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La méningite à méningocoque en Afrique subsaharienne
La ceinture de la méningite
La méningite à méningocoque est une inflammation des méninges causée par la bactérie Neisseria meningitidis. Cette maladie infectieuse, à la fois dans ses formes endémiques comme épidémiques, est une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde. Environ 500 000 cas sont rapportés par an, dont la moitié en Afrique subsaharienne. Alors que dans les pays industrialisés, les taux d’incidence annuels de la maladie endémique sont d’environ 1 à 2 cas pour 100000 individus, des épidémies explosives ont lieu en Afrique, avec des taux d’incidence annuels pouvant aller jusqu’à 800 pour 100 000 à l’échelle d’un pays (Maiden and Caugant, 2006; OMS, 1998).
Les premiers rapports d’épidémie de méningite à méningocoque en Afrique remontent à la fin du XIXème siècle, d’abord en Afrique du Nord (Algérie et Égypte) puis en Afrique du Sud et au Soudan, probablement suite à l’introduction de la bactérie par les Européens (Greenwood, 1999). L’Afrique de l’Ouest connait sa première épidémie majeure au Nigéria en 1905 (McGahey, 1905), sans doute causée par une souche venant du Soudan, avant que la maladie ne se diffuse dans toute l’Afrique de l’Ouest (Greenwood, 2006). En Afrique, la méningite à méningocoque sévit sous un mode « endémoépidémique » caractéristique, au sein d’une zone géographique baptisée « ceinture de la méningite » (Lapeyssonnie, 1963). Décrite initialement comme allant du Mali à l’ouest au Soudan à l’est, la ceinture est aujourd’hui définie par une région plus large, s’étendant du Sénégal à l’Éthiopie (Greenwood, 1999) (Figure 1). Située au sud du Sahara, la ceinture présente un profil climatique particulier puisqu’elle coïncide relativement bien avec une zone de pluviométrie limitée au nord par l’isohyète 300 mm et au sud par l’isohyète 1 100 mm de pluies cumulées annuelles (Lapeyssonnie, 1963). Depuis quelques années, les épidémies semblent toucher occasionnellement des pays situés plus au sud tels que le Mozambique ou l’Angola. Cette extension au-delà des limites traditionnelles de la ceinture pourrait être liée au changement climatique, à la déforestation et à la désertification de ces régions (Molesworth et al., 2002) .
La ceinture de la méningite se caractérise par une dynamique épidémiologique bien spécifique, formalisée notamment par le modèle de Mueller et Gessner (2010), avec une incidence endémo-sporadique en saison humide à laquelle s’ajoute une recrudescence systématique des cas en saison sèche et des vagues épidémiques de plus grande ampleur apparaissant sous forme de cycles pluri annuels plus ou moins réguliers. La saisonnalité est une des caractéristiques fortes des épidémies de méningite à méningocoque dans la ceinture. En saison humide, le niveau endémique d’incidence se situe autour de 0-0,5 pour 100 000 par semaine dans la plupart des districts sanitaires (Mueller and Gessner, 2010). À chaque début de saison sèche, on observe une augmentation progressive du nombre de cas, jusqu’au début des pluies où l’incidence revient brutalement à son niveau endémique (Greenwood, 1999). L’incidence pendant cette période d’hyper endémicité est de l’ordre de 10-100 fois l’incidence endémique (Mueller and Gessner, 2010). Au sein d’un pays, toutes les régions ne sont pas touchées avec la même ampleur lors de la saison sèche : une grande hétérogénéité spatiale existe, avec la survenue d’épidémies très localisées géographiquement (Paireau et al., 2012 [Article I]; Tall et al., 2012). La saison de la méningite observée à l’échelle d’un pays est en fait constituée d’une hyper-endémicité générale sur laquelle s’ajoutent localement ces foyers épidémiques. Certaines années, le nombre, l’expansion géographique et/ou l’intensité de ces foyers épidémiques localisés augmentent avec une ampleur telle qu’il se forme une épidémie à l’échelle du pays, dont l’incidence peut dépasser de 3 à 10 fois l’incidence observée lors des années dites « non-épidémiques » (Mueller and Gessner, 2010). Ces grandes épidémies à l’échelle d’un pays reviennent de façon cyclique tous les 8 à 14 ans, sous forme de vagues d’une durée de 1 à 3 ans (Moore, 1992) . La périodicité de ces vagues épidémiques varie selon les pays et les époques. Un certain synchronisme a été observé entre pays voisins, sans être systématique ou commun à l’ensemble des pays de la ceinture (Broutin et al., 2007).
La bactérie Neisseria meningitidis
La première description clinique d’une épidémie de méningite à méningocoque est généralement attribuée au Docteur Vieussieux, suite à une épidémie survenue en 1805 à Genève (Vieusseux, 1805). Mais ce n’est qu’à la fin du siècle qu’Anton Weichselbaum identifie pour la première fois l’agent causal, le méningocoque, à partir du liquide céphalorachidien (LCR) de patients (Weichselbaum, 1887). Le méningocoque, Neisseria meningitidis, est une bactérie diplocoque à Gram négatif encapsulée appartenant au genre Neisseria de la famille des Neisseriaceae. Cette bactérie strictement humaine est commensale du nasopharynx de l’Homme, son unique réservoir naturel connu (Tzeng and Stephens, 2000). Elle colonise la muqueuse nasopharyngée sans affecter l’hôte, phénomène connu sous le nom de portage asymptomatique (Yazdankhah and Caugant, 2004), l’infection invasive étant un événement occasionnel.
Les méningocoques sont traditionnellement classés par typage phénotypique basé sur les structures antigéniques exprimées à la surface de la bactérie (Frasch et al., 1985) :
• les polyosides capsulaires déterminent le sérogroupe
• les protéines PorB de la membrane externe déterminent le sérotype
• les protéines PorA de la membrane externe déterminent le sous-type.
Une souche méningococcique peut ainsi être désignée par sa formule antigénique (sérogroupe : sérotype : sous-type), par exemple B:15:P1.7,16 (P1 pour protéine de classe P1 ou PorA) (Taha, 2001). À ce jour, 13 sérogroupes de méningocoque ont été décrits (A, B, C, D, 29E, H, I, K, L, W, X, Y et Z). Six d’entre eux, les sérogroupes A, B, C, W, X et Y, sont les plus répandus chez les cas d’infections invasives à méningocoque dans le monde (Stephens et al., 2007). En Afrique subsaharienne, les principales épidémies de méningite à méningocoque ont été causées par le sérogroupe A (Leimkugel et al., 2009). Le sérogroupe C (Broome et al., 1983), et plus récemment les sérogroupes X (Boisier et al., 2007) et W (Decosas and Koama, 2002), ont également été impliqués dans des épidémies. Chez les porteurs asymptomatiques, les isolats identifiés sont plus diversifiés et incluent, outre les sérogroupes pathogènes, les sérogroupes B, Y, 29E, Z et des souches non groupables (non encapsulées) (Trotter and Greenwood, 2007).
En complément du typage phénotypique, l’utilisation des approches génétiques, telles que le typage par séquençage multiple de gènes (MLST : multilocus sequence typing), permet d’analyser directement le génome bactérien (Maiden et al., 1998). Ces méthodes sont utilisées pour grouper les souches de méningocoque en complexes clonaux (lignées génétiques), à des fins de surveillance et de recherche. Dans le cas d’un génotypage par MLST, les complexes clonaux sont désignés par leurs « séquence-types » (STs), définis par le profil allélique de sept gènes (Taha et al., 2002; Caugant, 2002). Certaines souches particulièrement virulentes ont ainsi pu être suivies dans le monde entier. La progression du complexe clonal ST5/sous-groupe III-1 a pu être retracée de l’Asie du Sud en 1983 à l’Afrique subsaharienne en 1988, en passant par le Moyen-Orient à l’occasion du pèlerinage à La Mecque de 1987 (Moore et al., 1989).
L’infection à méningocoque : processus et spectre clinique
Le processus de l’infection à méningocoque peut être décomposé en une séquence de trois événements : tout d’abord la transmission du germe, suivie de l’acquisition plus ou moins longue du méningocoque dans le tractus respiratoire supérieur (portage), auquel succède occasionnellement le développement de la maladie invasive. La transmission du méningocoque se fait par contact étroit avec les sécrétions nasopharyngées émises par les individus porteurs, soit par contact direct (baiser) soit par les gouttelettes de Pflügge (éternuement, toux…). La bactérie ne survivant pas longtemps dans les gouttelettes, hors de l’environnement humide du rhinopharynx, la transmission de personne à personne requiert un contact fréquent ou proche (Mc Leod Griffiss, 1995).
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Table des matières
1 Introduction
1.1 Problématique
1.2 Objectifs
1.3 Plan de la thèse
2 État de l’art
2.1 La méningite à méningocoque en Afrique subsaharienne
2.1.1 La ceinture de la méningite
2.1.2 La bactérie Neisseria meningitidis
2.1.3 L’infection à méningocoque : processus et spectre clinique
2.1.4 Diagnostic et traitement
2.1.5 Stratégies vaccinales
2.1.6 Facteurs de risque et modèles hypothétiques
2.1.7 Cas du Niger : contexte général et épidémiologie de la méningite
2.2 Les méthodes statistiques en épidémiologie spatiale
2.2.1 Présentation générale
2.2.2 Types de données
2.2.3 Catégories d’études
2.2.4 Agrégation et détection d’agrégats
2.2.5 Études de corrélation écologique
3 Analyse des agrégats spatio-temporels
3.1 Résumé de l’Article I
3.2 Article I : Analysing Spatio-Temporal Clustering of Meningococcal Meningitis Outbreaks in Niger Reveals Opportunities for Improved Disease Control
3.2.1 Abstract
3.2.2 Introduction
3.2.3 Methods
3.2.4 Results
3.2.5 Discussion
3.2.6 Acknowledgments
3.2.7 Supporting information
4 Modèle spatio-temporel explicatif
4.1 Résumé de l’Article II
4.2 Article II : Spatio-Temporal Factors Associated with Meningococcal Meningitis Annual Incidence at the Health Centre Level in Niger, 2004-2010
4.2.1 Abstract
4.2.2 Introduction
4.2.3 Methods
4.2.4 Results
4.2.5 Discussion
4.2.6 Acknowkledgments
4.2.7 Supporting information
5 Modèle spatio-temporel prédictif
5.1 Introduction
5.2 Données
5.3 Méthodes
5.4 Résultats préliminaires
5.5 Discussion
6 Conclusions
6.1 Synthèse des travaux
6.2 Recommandations opérationnelles
6.3 Perspectives de recherche
6.4 Conclusion générale
7 Bibliographie
8 Annexes
