La médication du glaucome : le travoprost

Le glaucome

On estime que plus de 70 millions de personnes à travers le monde souffrent actuellement d’un glaucome.1 Le glaucome est un groupe de neuropathies optiques progressives, caractérisées par la dégénération des cellules ganglionnaires rétiniennes et les changements en résultant dans la tête du nerf optique.1 Bien qu’étant la deuxième cause de cécité dans le monde,2 les bases biologiques de l’apparition d’un glaucome demeurent encore mal comprises et les facteurs contribuant à sa progression ne sont pas tous caractérisés.1 Il est néanmoins reconnu que l’augmentation de la pression intraoculaire (PIO) constitue un important facteur de risque dans le développement et la progression d’un glaucome.3 Par exemple, une mauvaise évacuation de l’humeur aqueuse par le trabéculum, un petit canal qui peut se retrouver bouché, est susceptible de causer une accumulation pathologique de liquide dans l’oeil. Cet excès de liquide fait augmenter la pression intraoculaire, ce qui endommage alors le nerf optique. Il en résulte une perte progressive et irréversible de la vision. L’Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS) a déterminé que les patients présentant une pression intraoculaire inférieure à 18 mm Hg à chaque visite chez leur professionnel de la vue présentaient peu ou aucune perte de champ visuel durant les six années de l’étude.4 À l’inverse, on estime de manière générale que les patients qui ont régulièrement une PIO supérieure à 21 mm Hg devraient être évalués plus en détail pour le glaucome.5 Le glaucome évolue habituellement lentement et sans douleur, sauf dans le cas d’une crise aigüe, ce qui rend sa détection difficile pour la personne atteinte. Un dépistage précoce et un suivi efficace de la PIO par un professionnel de la santé sont donc essentiels pour personnaliser au mieux le traitement de chaque patient, car la réduction de la pression intraoculaire est la seule méthode prouvée qui permette traiter la maladie.1 En effet, en cas de pression intraoculaire élevée, chaque mm Hg de réduction permettrait de diminuer le risque de progression d’un glaucome de 10 %.3

La médication du glaucome :

le travoprost Historiquement, les médicaments anti glaucome devaient être appliqués plusieurs fois par jour, ce qui posait le problème majeur de la non-observance de la médication. Par exemple, selon une étude menée au début des années 1980, 25 % des patients omettaient plus de 40 % des doses qu’ils devaient s’administrer, alors que 19 % en omettaient plus de 60 %.7 L’arrivée sur le marché des analogues de la prostaglandine F2α, des médicaments ne nécessitant qu’une seule application par jour,8 constitue une avancée importante pour les patients d’autant plus que ces composés sont les plus efficaces pour réduire la pression intraoculaire.6, 9 Le premier analogue de la prostaglandine, le latanoprost, a été commercialisé en 1996. Le travoprost et le bimatoprost ont pour leur part fait leur apparition en 2001.10 Depuis plus d’une décennie, cette classe de médicaments est devenue la référence dans le domaine. Par ailleurs, les ophtalmologistes du Centre universitaire d’ophtalmologie (CUO) du CHU de Québec utilisent principalement le travoprost pour traiter leurs patients atteints de glaucome. Le travoprost (Figure 1) est en fait l’ester isopropylique de l’énantiomère (+) du fluprostenol, un agoniste du récepteur FP de la prostaglandine F2α utilisé en médecine vétérinaire depuis 40 ans. La forme acide libre du travoprost, c’est-à-dire l’énantiomère (+)-fluoprostenol (+ FP), est un agoniste puissant et sélectif du récepteur.11, 12 Le Travatan® et le Travatan Z® sont deux médicaments manufacturés par Alcon Laboratories Inc. qui contiennent du travoprost à une concentration de 0,004 % m/v. À l’origine, le Travatan® contenait du chlorure de benzalkonium (BAK) comme agent de conservation. Couramment utilisé pour préserver les médicaments ophtalmiques appliqués de manière topique, l’exposition chronique au BAK finit néanmoins par être associés à de nombreux effets secondaires indésirables. Par exemple, des inflammations légères de la 3 conjonctive, des perturbations du film lacrymal et de la sécheresse ou de l’irritation oculaire ont été rapportées.

Pour remédier à la situation, plusieurs compagnies pharmaceutiques ont développé des agents de conservation alternatifs. Par exemple, Alcon utilise maintenant le sofZia® dans le Travatan Z®. Il s’agit du premier analogue de la prostaglandine n’utilisant pas de BAK comme agent de conservation.13 Le sofZia® est un mélange d’acide borique, de propylène glycol, de sorbitol et de chlorure de zinc15 qui permet, de plus, de réduire significativement les dommages à l’épithélium cornéen et l’inflammation de la conjonctive lors de l’application.16 Notons par ailleurs que dans une étude récente, lorsque des patients souffrant de kératite ponctuée superficielle (SPK) chronique étaient traitées simultanément pour un glaucome avec du latanoprost contenant du BAK, leur condition de SPK se retrouvait améliorée lorsque leur médication était changée pour du travoprost contenant du sofZia®.17 Leur pression intraoculaire demeurait toutefois semblable, ce qui n’est pas surprenant puisque les analogues de la prostaglandine permettent d’obtenir une baisse de la pression intraoculaire équivalente.12, 18 Le travoprost est un promédicament (ou prodrogue) administré sous forme d’ester isopropylique (Figure 1) afin d’améliorer le passage au travers les différentes couches de la cornée et diminuer l’irritation oculaire par rapport à sa forme acide carboxylique libre. Une fois dans les tissus de l’oeil, la molécule est toutefois rapidement hydrolysée par des estérases. De cette façon, le médicament est plus efficace et peut donc être administré moins souvent, ce qui augmente par ailleurs l’observance du patient à son traitement.

Méthodes de synthèse

En 1994, l’équipe du Dr Brust publie un article28 dans lequel il décrit la synthèse de nanoparticules d’or (AuNP) en réduisant l’acide chloraurique, HAuCl4, par du borohydrure de sodium, NaBH4, en présence de ligands thiolés (un thiol, dénoté –SH, est un groupement fonctionnel possédant un atome de soufre). L’or, au départ oxydé sous forme Au3+, est au final réduit en Au0 (sous forme métallique), où il commence à se lier avec d’autres atomes d’Au0. La synthèse de nanoparticules d’or via la méthode de Brust suit un processus de nucléation-croissance-stabilisation caractéristique.29 En effet, un grand ratio molaire soufre:or produit des nanoparticules plus petites. Également, une addition rapide d’agent réducteur dans des solutions froides produit des nanoparticules plus petites et plus monodisperses. Enfin, stopper la réaction immédiatement après la réduction conduirait à des nanoparticules particulièrement petites (≤ 2 nm). La méthode originale de Brust utilise du bromure de tétraoctylammonium (TOAB), un agent de transfert de phase qui sert également d’agent de stabilisation. Étant donné que les AuNP sont dans ce cas stabilisées par des groupements alcanethiols, il est nécessaire de pouvoir amener le HAuCl4, un sel soluble dans l’eau, dans une phase organique (du toluène) afin que l’or puisse former un polymère avec le thiol avant la réduction par le NaBH4. Le TOAB permet donc d’une part de solubiliser l’acide chloraurique dans la phase organique, et, d’autre part, de stabiliser le coeur nanoparticulaire en croissance lors de la réduction par le NaBH4. Perala et Kumar30 ont publié une excellente revue de l’état actuel des connaissances sur la méthode de Brust. La Figure 2 en résume brièvement le mécanisme. Notons que le polymère or-thiol est en fait composé d’or qui a été réduit de Au3+ à Au1+ par les thiols du ligand.30 Cela explique le changement de coloration de la solution qui est observé dans ce cas.

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport gratuit propose le téléchargement des modèles gratuits de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

Résumé
Summary
Table des matières
Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des abréviations et sigles
Remerciements
Avant-propos
Chapitre 1 – Introduction générale
1.1 Le glaucome
La médication du glaucome : le travoprost
1.2 Les nanoparticules d’or
Méthodes de synthèse
La liaison or-soufre (Au-S)
La résonance plasmonique de surface
Utilisation des AuNP en nanomédecine
Toxicité
1.3 Le polyéthylène glycol
1.4 Le film pré-cornéen et les mucines
Les mucines
Chapitre 2 – Problématique, hypothèse et objectifs
2.1 Problématique
2.2 Hypothèse
2.3 Objectifs
3.1 Introduction
3.2 Matériel et méthodes
Matériel
Synthèse
Purification
Échange de ligand
Caractérisation
3.3 Résultats
3.4 Discussion
3.5 Conclusion partielle
3.6 Annexe
A – Synthèse des AuNP 2000
B – Extraction
C – Lavage des tubes de dialyse en cellulose (adapté de Sigma-Aldrich)
D – Dialyse des nanoparticules d’or
E – Lyophilisation
F – Échange de ligand
G – Calcul de la masse molaire
Chapitre 4 – Vectorisation d’un médicament par des nanoparticules d’or
4.1 Introduction
4.2 Matériel et méthodes
Matériel
Protocole d’encapsulation
Spectroscopie UV-visible
Diffusion dynamique de la lumière
4.3 Résultats
4.4 Discussion
4.5 Conclusion partielle
Chapitre 5 – Mucoadhésion (article en préparation)
Chapitre 6 – Conclusion générale et perspectives
6.1 Autres méthodes de synthèse des nanoparticules d’or
6.2 Autres maladies, autres médicaments, autres muqueuses
Bibliographie