La médecine nucléaire et la Tomographie par Emission de Positons

Depuis l’obtention du premier radionucléide artificiel en 1934 par Irène et Frédéric Joliot-Curie, l’utilisation de la radioactivité dans les sciences biologiques et médicinales n’a cessé de progresser. Elle est présente aujourd’hui dans de nombreuses techniques relevant de la biochimie et de biologie moléculaire, ainsi qu’en médecine nucléaire, pour lesquelles la notion de traceur, inventée par George de Hevesy en 1913, est le concept fondateur. En découvrant le moyen de produire des isotopes radioactifs artificiels, Irène et Frédéric Joliot-Curie offraient à la recherche en biologie des outils nucléaires d’une efficacité sans équivalent.

La médecine nucléaire versant diagnostic et l’imagerie au sens large sont aujourd’hui des techniques susceptibles d’apporter des informations extrêmement précises sur les organismes vivants, de manière non traumatique. Parmi ces techniques, citons la Tomographie par Emission de Positons (TEP) qui connait aujourd’hui un véritable essor et trouve des applications quotidiennes en oncologie, mais aussi neurologie et maladies métaboliques. En parallèle d’autres techniques, comme par exemple l’Imagerie par Résonance Magnétique nucléaire (IRM), la TEP est également un accélérateur dans le cadre du développement de médicaments innovants.

Rappel sur la radioactivité

Historique

La radioactivité fut découverte par Henri Becquerel en 1896 lors de ses travaux sur le rayonnement X découvert par Wilhelm Roentgen quelques années auparavant. Henri Becquerel découvrit par hasard que certaines substances, telles que les sels d’uranium, pouvaient noircir une plaque photographique en l’absence de lumière. Après diverses expériences, il supposa qu’il s’agissait d’une propriété atomique spécifique de l’uranium. Il admit que l’uranium émettait des rayonnements particuliers qu’il appela « rayons uraniques ». Suite à cette découverte, plusieurs scientifiques décidèrent d’étudier ce rayonnement. En 1898, Marie Curie entreprit des mesures quantitatives en se référant à l’ionisation que produisent ces rayonnements dans l’air et démontra que le thorium émet aussi ce type de rayonnements. Aidée de son mari Pierre Curie, ils isolèrent deux nouveaux éléments : le radium et le polonium et introduisirent pour la première fois le terme de radioactivité. En 1899, Ernest Rutherford met en évidence l’existence de plusieurs types de rayonnements α et β ; le premier s’arrête après avoir traversé quelques millimètres de papier aluminium et le second plus pénétrant. En 1900, Paul Villard découvre le rayonnement γ dans l’émission du radium. De 1901 à 1903, Ernest Rutherford et Frédéric Soddy montrent que la radioactivité est en fait une transmutation spontanée d’un élément à un autre et élaborent ainsi la théorie de la filiation radioactive. En 1913, Niels Bohr montre que le noyau atomique est le siège de la radioactivité alors que le cortège électronique est responsable des propriétés chimiques de l’élément. En 1924, Lacassagne et Lattes utilisent pour la première fois des traces de polonium pour des recherches en biologie. En 1929, le  premier cyclotron est construit par Livingston et Lawrence et cinq ans plus tard Irène et Frédéric Joliot-Curie découvrent la radioactivité artificielle .

Les différents modes de désintégrations

Chaque élément est représenté par le symbole ᴬᶻ? , avec

X : symbole de l’élément chimique
A : nombre de masse ou nombre de nucléons (protons + neutrons)
Z : nombre de charge ou numéro atomique (nombre de protons)

A un même élément peuvent correspondre des noyaux différents qui possèdent le même nombre de protons mais un nombre de neutrons différents : on parle alors d’isotopes. Ces isotopes peuvent être stables ou radioactifs. Par exemple, le carbone possède plusieurs isotopes, dont deux stables, carbone-12 et carbone-13 (12C et 13C). Parmi les isotopes radioactifs, citons le carbone-11 (11C, de période radioactive 20,4 min), élément artificiel et le carbone-14 (14C, de période radioactive 5730 ans), qui est naturel. Les noyaux radioactifs évoluent dans le temps vers un état plus stable ; ils se désintègrent en donnant un autre noyau et en émettant un rayonnement.

La médecine nucléaire

La médecine nucléaire est une spécialité médicale regroupant l’ensemble des techniques utilisant des radioéléments chez l’être humain, que ce soit à des fins de diagnostic ou de thérapie. Dans les deux cas, une substance contenant un isotope radioactif, appelée « radiopharmaceutique », est administrée au patient puis va se fixer sélectivement sur une cible qui peut être un organe ou un tissu biologique. Les rayonnements émis par le radioélément peuvent être soit absorbés à très courte distance, dans le cas de la thérapie pour aller détruire des cellules tumorales par exemple – on parle alors de thérapie vectorisée ou métabolique – soit captés à l’extérieur du corps humain par un dispositif de détection afin de localiser le radiopharmaceutique dans l’organisme et de visualiser sa biodistribution. Les principaux avantages de l’imagerie nucléaire sont de fournir une imagerie fonctionnelle, c’est-àdire relative au fonctionnement de l’organe étudié. De plus, il s’agit d’une méthode non invasive puisque le plus souvent le produit radioactif est administré par une simple injection intraveineuse et généralement à l’état de traces, la molécule n’induisant alors pas d’effet pharmacologique. Actuellement, l’utilisation de radio-isotopes et très répandue notamment dans les domaines de la neurologie et de l’oncologie, que ce soit à des fins de diagnostiques ou pour un traitement thérapeutique. A titre d’exemple, depuis plus de cinquante ans, le cancer de la thyroïde est traité dans 90 % des cas par de l’iode-131 ([131I]iodure de sodium) qui apporte une guérison totale et définitive .

La Tomographie par Emission de Positons

Intérêts et champs d’application

La Tomographie d’Emission Mono-Photonique (TEMP) comme la Tomographie d’Emission de Positons (TEP), sont des techniques d’imagerie non-invasives qui permettent de suivre in vivo le devenir d’une molécule injectée et préalablement marquée avec un radio-isotope émetteur de photons ou de positons. Utilisant des radionucléides émetteurs de positons à vie courte (comme le carbone-11 de période 20,4 minutes et le fluor-18 de période 109,8 minutes), la TEP fournit des informations non seulement qualitatives mais aussi quantitatives. Elle permet d’obtenir des images tomographiques d’un organe et de cartographier des concentrations locales de la molécule radioactive injectée. Des paramètres physiologiques tels que le débit sanguin, le volume sanguin, le pH intracellulaire ou la consommation tissulaire en oxygène ou en glucose peuvent ainsi être mesurés. La TEP permet également l’observation de la cinétique de distribution et la mesure de la concentration d’une molécule marquée en tout point d’un organe sain ou malade. Enfin, l’injection de doses traceuses de molécules marquées permet l’étude fonctionnelle de récepteurs ou d’enzymes. La précision des résultats dépend à la fois des performances du tomographe, de la technique de reconstruction d’images et des phénomènes physiques relatifs à l’émission de positons et à la détection des photons d’annihilation.

Principe physique

Le positon β+ est une particule de même masse et de même spin que l’électron mais de charge opposée. Il est émis par un atome radioactif dont le nombre de protons et supérieur à celui de ces neutrons. La réaction nucléaire de désintégration revient à la transformation du proton en neutron, en neutrino et en positon . Le positon ainsi créé parcourt alors dans la matière un chemin qui est fonction de son énergie cinétique initiale et qui est appelé parcours moyen. Lorsqu’il a perdu toute son énergie cinétique, et que sa quantité de mouvement est quasi nulle, l’ultime choc avec un électron produit une réaction d’annihilation où les deux particules en présence (positon et électron) disparaissent pour donner naissance à deux photons γ d’énergie égale à 511 keV. La conservation de la quantité de mouvement implique que les deux photons soient émis à 180 ° l’un de l’autre : on parle alors de photons émis en coïncidence .

Le principe physique de l’imagerie TEP repose sur la détection en coïncidence des deux photons émis par un système de collimateur électronique. En effet, sur les tomographes actuels, les éléments de détections sont disposés en vis-à-vis sur une couronne et chaque paire de détecteur est couplée électroniquement. Lorsque que les tubes d’une paire produisent simultanément une impulsion électrique, on dit que l’on a enregistré une coïncidence. Le traitement de l’ensemble des signaux permettra de distinguer parmi ces coïncidences, celles qui correspondent à de vrais événements de celles qui sont générées fortuitement par deux photons provenant de deux annihilations différentes. Sur la plupart des systèmes, une fenêtre de coïncidence de 10 à 20 nanosecondes permet aux calculateurs de distinguer les photons issus d’une annihilation ou d’une autre. Si les détecteurs opposés sont déclenchés dans cette fourchette temporelle, on estime que les deux photons proviennent du même positon. En revanche, les couples de photons détectés en dehors de cette fenêtre seront rejetés. Si une annihilation se produit au centre du champ d’examen, les deux photons atteindront les détecteurs exactement au même moment. Par contre, s’il existe un décalage par rapport au centre, les deux détecteurs seront déclenchés en coïncidence avec un léger retard pour l’un d’eux. La mesure de ce retard permet de déterminer la localisation de l’annihilation sur la ligne de coïncidence et donc la position de la substance marquée injectée (technique appelée « temps de vol »). L’acquisition et le traitement de ces données va permettre la reconstruction d’images tridimensionnelles.

Table des matières

INTRODUCTION
Chapitre I : La médecine nucléaire et la Tomographie par Emission de Positons
1. Rappel sur la radioactivité
1.1. Historique
1.2. Les différents modes de désintégrations
1.3. Grandeurs et unités
1.3.1. Activité et unités de mesure
1.3.2. Temps de demi-vie
1.3.3. Radioactivité spécifique
2. La médecine nucléaire
3. La Tomographie par Emission de Positons
3.1. Intérêts et champs d’application
3.2. Principe physique
3.3. Le cyclotron – outil indispensable pour la production des émetteurs de positons
Chapitre II : La chimie du fluor-18
1. Production du fluor-18
1.1. Production du [18F]2 moléculaire
1.2. Production de fluor-18 de type ions fluorures
2. La radiochimie du fluor-18
2.1. Réactions de fluoration à partir des ions fluorures [18F]F-
2.1.1. Réactions de substitution nucléophile en série aliphatique
2.1.1.a. Réactivité des halogénures d’alkyle
2.1.1.b. Réactivité des sulfonates
2.1.2. Réactions de substitution nucléophile en série aromatique
2.1.2.a. Réactivité des halogénures d’aryle
2.1.2.b. Réactivité des nitro aryles
2.1.2.c. Réactivité des sels d’ammonium quaternaires
2.1.2.d. Réactivité des iodoniums
2.1.2.e. Réactivité des phénols activés
2.1.2.f. Fluorations aromatiques par catalyse métallique
2.2. Réactions de fluoration par utilisation de fluor moléculaire [18F]F2
2.2.1. Réactions de fluorodémétallation
2.2.2. Formations de précurseurs secondaires à partir de [18F]F2
Chapitre III : La Chimie du carbone-11
1. Production du carbone-11 et réactifs marqués au carbone-11
1.1. Production des précurseurs primaires
1.2. Diversité des précurseurs secondaires
2. La radiochimie du carbone-11
2.1. Réactions de [11C]méthylation
2.1.1. Préparation de [11C]CH3I et de [11C]CH3OTf
2.1.1.a. Préparation de l’iodure de [11C]méthyle
2.1.1.b. Préparation du triflate de [11C]méthyle
2.1.2. Exemples de réactions de méthylation
2.1.2.a. Réactions de N-méthylation
2.1.2.b. Réactions de O-méthylation
2.1.2.c. Réactions de S-méthylation
2.1.2.d. Réactions de C-méthylation
2.2. Réactions de [11C]carbonylation
2.2.1. Fixation du [11C]CO2 : formation de [11C]carbamates et d’[11C]urées
2.2.2. Utilisation du monoxyde de [11C]carbone ([11C]CO)
2.2.2.a. Préparation du [11C]CO
2.2.2.b. Exemples d’utilisation
2.2.3. Utilisation du [11C]phosgène ([11C]COCl2)
2.2.3.a. Préparation du [11C]COCl2
2.2.3.b. Exemples d’utilisation
2.3. Réactions de [11C]cyanation – utilisation de H[11C]CN
2.3.1. Préparation de H[11C]CN
2.3.2. Exemples d’utilisation
2.4. Réactions de [11C]carboxylation
CONCLUSION

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