La jonction dermo-épidermique

La jonction dermo-épidermique

Bullous Pemphigoid Antigen 2 (BPAG2) :

La BPAG2 est une protéine, identifiée initialement comme un antigène reconnu par les anticorps des malades atteints de PB, puis incriminée plus tard dans les épidermolyses bulleuses jonctionnelles [44]. Le gène qui code pour la BPAG2 (COL17A), est localisé sur le chromosome 10q2 4.3[45, 46]. L’expression de la BPAG2 est limitée aux épithéliums stratifiés et pseudostartifiés [47]. C’est une protéine transmembranaire de 180 KD avec un domaine intra-cellulaire globulaire N terminal, un domaine transmembranaire court et une partie extracellulaire C terminal (Fig.5). Cette dernière est composée de 15 régions collagéniques, séparées par 16 régions non collagéniques. La région juxta membranaire du domaine extracellulaire est appelée domaine NC16A qui confère une flexibilité à la molécule [48]. Le domaine intra-cellulaire de la BPAG2 est en contact avec la plaque externe de l’hemidesmosome, le domaine extra-cellulaire traverse la lamina lucida et se met en contact avec la partie supérieure de la lamina densa [44]. La partie extra-cellulaire est constamment détachée de la surface cellulaire, par le biais des protéines ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase), donnant un fragment de 120 KD appelé aussi LAD.1 ou éctodomaine [49]. La BPAG2 contient plusieurs sites de liaison avec les protéines hemidesmosomales, le domaine cytoplasmique est liée à la plectine et l’integrine β4, le domaine extracellulaire est liée à l’integrine α6 et la laminine 332 [41]. Le rôle exacte de la BPAG2 n’est pas connu, mais on suggère son implication dans la phase de détachement des keratinocytes de la membrane basale [50].

Incidence et prévalence :

La PB est la plus fréquente des DBAI dans l’occident [8, 51-53]. En 1995, l’incidence des DBAI en France était estimée à 10,4 (nouveaux cas par million d’habitants et par an), chaque année 406 à 436 nouveaux cas de PB sont diagnostiqués [51]. En fait, l’incidence de la PB varie selon les études et les pays, une augmentation de l’incidence était constatée dans plusieurs études [7, 52]. En Europe, l’incidence la plus élevée est rapportée en Grande-Bretagne avec 43 (nouveaux cas/1 million d’habitants/an) [8, 52, 54]. En France, l’incidence est passée de 7 (nouveaux cas/1 million d’habitants/an), en 1995 [51] à 21,7 (nouveaux cas/1 million d’habitants/an), en 2012 [7]. En Grande-Bretagne, l’incidence a presque quadruplé sur une période de 3 ans, elle est passée de 14 (nouveaux cas/1 million d’habitants/ an), en 2005 [55] à 43 (nouveaux cas/1 million d’habitants/an), en 2008 [52]. L’augmentation de l’incidence de la PB en France et en Grande-Bretagne est due à plusieurs facteurs : le vieillissement de la population, l’augmentation de la fréquence des pathologies neurologiques, l’utilisation fréquente des médicaments tels que les diurétiques et les psychotropes ainsi que la description de plus en plus de formes cliniques atypiques [7].

L’incidence de la PB augmente significativement après l’âge de 75 ans, elle est estimée à 200 (nouveaux cas/1 million d’habitants/an) [55]. Au Moyen-Orient et en Tunisie, la PB est moins fréquente que le pemphigus [56-58]. En Tunisie, les DBAI représentaient 0,22 % de l’ensemble des affections dermatologiques, le pemphigus représentait 52,9 % et la PB 23,6 %, ce qui classe la PB en deuxième position après le pemphigus [58]. Des études iraniennes sur les DBAI avaient rapporté une fréquence de la PB située entre 8,61 % et 12,5 %, largement inferieure à celle du pemphigus, qui est évaluée entre 78 % et 82,9 % [59, 60]. La PB est deux fois moins fréquente que le pemphigus dans la population koweitienne [57]. En Algérie, de rares études sur les DBAI, comme celle réalisée à Alger par Raissi-Kerboua et à Tlemcen par Boudghene-Stambouli, ont noté une légère prédominance de la PB par rapport au pemphigus et aux autres DBAI sous-épidermique [61, 62].

Physiopathologie : La PB est une maladie spécifique d’organe. La majorité des patients atteints de PB possèdent des auto-anticorps de type IgG anti-BP180 dirigés contre le domaine extracellulaire non collagéniques juxta-membranaire de 16 AA (NC16A) et anti BP230. Des études récentes ont identifié la présence de lymphocyte B (LB) mémoire spécifique du domaine NC16A [95, 96]. Les sujets atteints de PB présentent des lymphocytes T (LT) auto-réactive reconnaissant le domaine NC16A et ils présentent un profil cytokinique mixte Th1/Th2. Le profil Th1 par l’intermédiaire de INFγ induit la production des IgG1 et des IgG2, le profil Th2 par l’intermédiaire des cytokines IL4, IL5 et IL13 induit la production des IgG4 et des IgE. La détection des anticorps anti BP180 et BP230 type IgG1, IgG4 et IgE chez les patients atteints de PB suggère une réponse mixteTh1 et Th2 [97]. Chez les patients atteints de PB, les auto-antigènes de la membrane basale (BP180 et BP230) sont capturés et présentés aux LT par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) en liaison avec le complexe CMH, ces LT reconnaissent les épitopes spécifiques et déclenche la sécrétion des cytokines, induisant la stimulation des LB et la sécrétion des auto-anticorps [98].

Dans le pemphigus et les autres maladies auto-immunes, l’activation de l’auto-immunité est déclenchée par la perte de la tolérance en soi des LT et LB. On a suggéré un déséquilibre entre les LT helper (LTh) auto-réactives et les LT régulateurs (LTreg) à l’origine du déclenchement de la réaction auto-immune. Un déficit en LTreg était noté chez les sujets atteints de PB [99, 100]. Cette interaction entre les LT auto-réactives et les LTreg était abordée dans de nombreux travaux. Certains auteurs ont démontré un rôle important des LTreg surtout le sous-type Treg1s, mais d’autres n’ont pas observé de réduction des LTreg [101, 102]. En plus des mécanismes d’auto-immunité impliqués dans la pathogénie de la PB, l’inflammation occupe une place primordiale dans la formation des bulles, celle-ci est plus intense dans la PB par rapport à autres DBAI telle que le pemphigus [98]. La cascade inflammatoire, aboutissant à la formation des bulles, est déclenchée par les autoanticorps via la voie LTh/LTreg et la voie des TLR ou bien par la voie des Th17 sans l’intervention des auto-anticorps (Fig.5).

Pathogénie de la PB induite par les médicaments :

Le terme de Drug-Induced Bullous Pemphigoid (DIBP) désigne les cas de BP induite par la prise ou l’application de certains médicaments. La présentation clinique, histologique et immunopathologique est identique ou se rapproche de la PB idiopathique. Une prédisposition génétique a été évoquée. En fait, peu d’individus développent la PB après une prise de médicaments incriminés [112, 113]. Les médicaments peuvent induire la production des auto-anticorps après la liaison de leurs haptènes aux protéines de la lamina lucida, modifiant ainsi ces propriétés antigéniques. La modification des structures moléculaires et l’exposition des épitopes cachés stimulent la réponse immunitaire [114]. La BP peut être induite par l’administration des médicaments par voie locale ou systémique. La majorité des médicaments incriminés contiennent des groupes sulfhydriles (thiols : penicillamine, captopril, pénicilline et ses dérivés, furosémide, et certaines céphalosporines), d’autres médicaments agissent par le biais de leurs précurseurs ou leurs métabolites [115- 118]. Certains médicaments sulfuriques comme la penicillamine peuvent avoir une action sur les cellule Treg , en diminuant l’activité immunosuppressive de ces cellules et stimulant la production des anticorps [115, 119]. Les médicaments contenant un cycle phénol (céphalosporine et aspirine) et les médicaments ne possédant ni de groupe thiol ni de cycle phénol (la majorité des anti-inflammatoires non stéroïdiens, nifedipine) peuvent induire aussi la PB [119-122]. On suppose que l’aspirine agit comme un haptène en modifiant les propriétés antigéniques de la lamina lucida ou en se liant aux cellules, provoquant la formation des auto-anticorps [119].

Table des matières

I. Introduction et généralités
II. Historique
III. Rappel histologique
1. La jonction dermo-épidermique
1.1. Histogenèse
1.2. Microscopie optique
1.3. Microscopie électronique
1.4. Immunohistochimie
1.5. Structure moléculaire de l’hemidesmosome
1.5.1. Integrine α6β4
1.5.2. Laminine
1.5.3. Bullous Pemphigoid Antigène 1 (BPAG1) isoforme-e
1.5.4. Bullous Pemphigoid Antigène 2 (BPAG2)
IV. Epidémiologie
1. Incidence et prévalence
2. L’âge
2.1. Pemphigoïde bulleuse du sujet âgé
2.2. Pemphigoïde bulleuse du sujet jeune
2.3. Pemphigoïde bulleuse de l’enfant
3. Le sexe
4. Facteurs de risque de la pemphigoïde bulluese
4.1. Affections neurologiques et psychiatriques associées à la pemphigoïde bulleuse
4.2. Pemphigoïde bulleuse et psoriasis
4.3. Pemphigoïde bulleuse et diabète
4.4. Pemphigoïde bulleuse et risque thrombotique
4.5. Pemphigoïde bulleuse et néoplasie
4.6. Pemphigoïde bulleuse et médicaments
5. Génétique et pemphigoïde bulleuse
V. Physiopathologie
1. Rôle pathogénique des anticorps anti BP180 et BP230
2. La voie des Toll Like Récepteur
3. La voie Th17
4. Formation des bulles
4.1. Activation du complément
4.2. Dégranulation des cellules mastocytaires
4.3. Accumulation des polynucléaires éosinophiles, des polynucléaires neutrophiles et des enzymes protéolytiques
4.4. Phénomènes protéolytiques et formation des bulles
5. Mécanisme alternatif direct
6. Facteurs inducteurs
6.1. Pathogénie de la pemphigoïde bulleuse induite par les médicaments :
6.1.1. Anti TNF-α et pemphigoïde bulleuse
6.1.2. Pemphigoïde bulleuse de contact
6.1.3. Pemphigoïde bulleuse et vaccinations
6.2. Pemphigoïde bulleuse et les agents physiques
6.2.1. Radiothérapie et pemphigoïde bulleuse
6.2.2. Ultra-violet et pemphigoïde bulleuse
6.2.3. Brûlures thermiques ou électriques
6.2.4. Geste chirurgical
6.3. Pemphigoïde bulleuse et transplantation
6.4. Pemphigoïde bulleuse et infection
VI. Clinique
1. Forme classique ou idiopathique
2. Formes cliniques
2.1. Pemphigoïde bulleuse sans bulles
2.2. Pemphigoïde bulleuse à type d’érythème figuré
2.3. Pemphigoïde bulleuse à type d’érythème polymorphe
2.4. Pemphigoïde bulleuse nodulaire
2.5. Lichen plan pemphigoïde
2.6. La pemphigoide vésiculeuse
2.7. Pemphigoïde bulleuse érythrodermique
2.8. Pemphigoïde bulleuse de l’enfant
2.9. Pemphigoïde bulleuse localisée
3. Pemphigoïde bulleuse et médicaments
VII. Examens complémentaires
1. Bilan biologique
2. Etude histopathologique
2.1. Histopathologie de la forme classique
2.2. Histopathologie des variantes de la pemphigoïde bulleuse
3. Techniques immunologiques
3.1. Immunofluorescence directe
3.1.1. L’IFD sur une peau non clivée
3.1.2. L’IFD sur une peau clivée
3.2. Immunofluorescence indirecte
3.2.1. L’IFI sur substrat épithélial (non clivé)
3.2.2. L’IFI sur une peau humaine clivée
3.3. Techniques d’immunotransfert
3.4. Technique Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
3.4.1. Test ELISA utilisant le système recombinant BP180
3.4.2. Test ELISA utilisant le système recombinant ELISA BP230
3.5. Immunoélectron microscopie
3.6. Autres techniques
3.6.1. Microscopie confocale par reflectance
3.6.2. Technique de Biochip (biopuce)
3.6.3. Technique de Fluorescence Overlap Antigen Maping (FOAM)
3.6.4. Technique de Laser Scanning Confocal Microscopy (LSCM)
VIII. Diagnostic positif
IX. Diagnostic différentiel
1. Diagnostic différentiel au stade de début
2. Diagnostic différentiel au stade de bulles
3. Eruptions non spécifiques prurigineuses du sujet âgé
X. Scores et critères d’évaluations de la réponse thérapeutique
1. Scores pour évaluer la qualité de vie
2. Le score ABSIS
3. Le score BPDAI
4. Critères d’évaluation de la réponse thérapeutique et définition des différents stades de la pemphigoïde bulleuse
5. Définition de la sévérité de la maladie
XI. Traitement
1. Buts du traitement
2. Principes du traitement de la pemphigoïde bulleuse
3. Armes thérapeutiques
3.1. Dermocorticoïdes
3.2. Corticothérapie systémique :
3.3. Traitement adjuvant
3.3.1. Immunosuppresseurs
3.3.2. Autres immunosuppresseurs
3.3.3. Antibiotiques et apparentés
3.3.4. Echanges plasmatiques (plasmaphérèse) et immunophérèse
3.3.5. Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
3.3.6. Biothérapie
4. Soins locaux
5. Autres mesures
6. Bilan préthérapeutique
7. Indication
7.1. Pemphigoïde bulleuse extensive (sévère)
7.2. Pemphigoïde bulleuse limitée (modérée)
7.3. Pemphigoïde bulleuse localisée
7.4. Pemphigoïde bulleuse corticodépendante ou traitement local impossible
7.5. Pemphigoïde bulleuse corticorésistante
7.6. Cas particuliers des sujets en très mauvais état général
7.7. Traitement de la Pemphigoïde bulleuse de l’enfant
XII. Le suivi
1. L’objectif
2. Fréquence des consultations
3. Examens complémentaires
4. Arrêt du traitement
XIII. Pronostic et mortalité
XIV. Travail expérimental
1. Problématique
2. Objectifs et buts de l’étude
3. Matériel et méthodes
3.1. Méthodes
3.1.1. La première étape (descriptive
3.1.2. La deuxième étape (analytique
3.2. Population d’étude et recrutement des cas
3.3. Sujets éligibles
3.4. Critères d’inclusion et de non inclusion
3.5. Recueil des données
3.5.1. Les informations recueillies à l’inclusion des cas de pemphigoïde bulleuse et des témoins
3.5.2. Le Recueil des résultats histopathologiques et immunologiques
3.6. Analyse statistique des données
3.6.1. Analyse descriptive
3.6.2. Analyse des données de l’étude cas-témoins
4. Résultats
4.1. Etude descriptive de la population de patients atteints de pemphigoïde bulleuse
4.1.2. Antécédents, comorbidités et prise de médicaments
4.1.3. Caractéristiques cliniques des patients atteints de pemphigoïde bulleuse
4.1.4. Résultats des examens complémentaires
4.1.5. Répartition selon les armes thérapeutiques
4.1.6. Comparaison entre la pemphigoïde bulleuse du sujet jeune et la pemphigoïde bulleuse du sujet âgé
4.1.7. Comparaison en fonction de la présence d’une affection neurologique associée
à la pemphigoïde bulleuse
4.2. Résultats de l’étude cas témoins
4.2.1. Caractéristiques démographiques de la population des témoins
4.2.2. Répartition selon les pathologies rencontrées chez les témoins
4.2.3. Caractéristiques des cas et des témoins
4.2.4. Résultats de l’analyse multivariée
5. Biais de l’étude
5.1. Biais de sélection
5.2. Biais de classement
5.3. Biais de confusion
6. Discussion
6.1. Aspects démographiques
6.2. Facteurs associés
6.3. Aspects cliniques
6.4. Examens complémentaires
6.5.Traitement
7. Conclusion
8. Recommandations et perspectives
Résumé
Références bibliographiques
Annexes

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