LA GLANDE CORTICO-SURRÉNALE 

LA GLANDE CORTICO-SURRÉNALE 

Protocole de traitement, par le mitotane, de la Maladie de Cushing en médecine vétérinaire:
Traitement de la maladie de Cushing

Le mitotane est, encore actuellement, le traitement de référence de la maladie de Cushing d’origine hypophysaire et son utilisation est restée jusqu’à maintenant largement majoritaire par rapport aux autres traitements disponibles (8,21,39,57,58).

Protocoles de traitement à la dose de 50 mg

Parmi tous les protocoles suggérés, ceux pour lesquels la dose quotidienne d’induction est de 50 mg/kg/j sont les plus largement décrits et employés. Validés par l’expérience, ou plus rarement par publications, ils sont tous basés sur l’emploi de mitotane sous la forme Lysodren ND.
Cependant, selon les auteurs, quelques différences ont été notées.Une démarche a consisté à accorder beaucoup d’importance à la consommation d’eau sur 24 heures et à la présenter comme un caractère primordial de suivi de traitement. La dose initiale a été de 50 mg/kg/j en 2 prises quotidiennes. Le traitement a été arrêté dès que la consommation d’eau devenait inférieure à 60 mL/kg/j, dès que le chien montrait des signes de baisse d’appétit ou dès l’apparition d’effets secondaires (diarrhée, vomissement, prostration…).En moyenne, la durée nécessaire avant que la consommation d’eau chute en dessous de 60 mL/kg/24h a été comprise entre 5 et 14 jours. Dans tous les cas, un test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH a été réalisé au bout de 8 à 9 jours. Selon la réponse clinique, le traitement au mitotane a été poursuivi ou arrêté en attendant les résultats du test. La dose employée après cette phase a été choisie en fonction de la rapidité du traitement d’induction : 25 mg/kg/semaine lorsque l’induction a duré moins de 10 jours et 50 mg/kg/semaine lorsqu’elle a duré plus de 10 jours (20).Une autre démarche a consisté à prescrire le mitotane à une dose de 50 mg/kg/j pendant 10 jours et une supplémentation orale en prednisone ou cortisone. Cette supplémentation est controversée car elle masque les effets d’un surdosage en o,p’DDD ou la réponse clinique. Il est tout de même conseillé de prescrire des glucocorticoïdes au cas où des effets secondaires apparaissent. A l’issue de ce traitement, un test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH a été pratiqué, toute supplémentation en glucocorticoïdes a du être arrêtée 24 heures auparavant.Le suivi des autres paramètres cliniques a été jugé comme étant non spécifique et même source d’erreurs. Le traitement d’entretien a ensuite été entrepris à la posologie de 50 mg/kg/semaine sans aucune supplémentation en glucocorticoïde. En cas de rechute, une réinduction a été entreprise jusqu’à l’obtention de résultats biochimiques (dosage de cortisol) conformes à l’objectif thérapeutique et la dose de maintenance a été doublée (10,58).
L’étude de référence concerne l’usage du mitotane dans le traitement de l’hypercorticisme spontané d’origine hypophysaire chez 200 chiens (39). Son but a été d’obtenir des données sur le traitement à long terme par l’o,p’-DDD. Le mitotane a été, là encore, utilisé sous forme de Lysodren ND.Les 200 chiens ont reçu une dose d’induction de 21 à 69 mg/kg/j (en moyenne 45 mg/kg/j pendant 5 à 14 jours et une supplémentation en cortisone ou en prednisone.50 chiens ont manifesté des effets secondaires : faiblesse (14%), vomissement (12,5%), anorexie (7,5%), diarrhée (6,5%) et ataxie (1%).Après le traitement d’induction, les valeurs de cortisol avant et après stimulation à l’ACTH ont chuté de manière significative. Cependant, 25 chiens (12,5%) ont présenté des valeurs de cortisol après stimulation supérieures à 125 nmol/L et le traitement a été poursuivi pendant 5 à 55 jours supplémentaires ; 70 chiens (35%) ont eu des valeurs de cortisol après stimulation inférieures à 25 nmol/L et le traitement a alors été arrêté.La période d’induction a nécessité 5 à 65 jours (moyenne=11,6 ± 0,41 et médiane=10 jours) et seulement 13 chiens ont nécessité un traitement d’induction pendant plus de 20 jours. Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre la durée d’induction et les valeurs de cortisol avant le traitement.184 chiens ont reçu un traitement de maintenance à la dose de 49,1 mg/kg/j. Parmi ces chiens, 107 ont eu une ou plusieurs rechutes et 97 d’entre eux ont rechuté la première année. Chez tous ces chiens, la dose hebdomadaire de mitotane a été augmentée. La dose finale de mitotane nécessaire pendant la phase de maintenance a alors été comprise entre 26,8 mg/kg/semaine et 330,2 mg/kg/semaine. Pendant cette phase, des effets secondaires se sont développés chez 57 chiens (31%). Une insuffisance surrénalienne iatrogène a été diagnostiquée chez 11 chiens (5,5%), en moyenne 4,6 mois après le début du traitement de maintenance, et aucun de ces chiens n’a reçu de mitotane par la suite.La durée de survie des 200 chiens a été comprise entre 10 jours et 8,2 ans (moyenne=2,2±1,9 ans et médiane=1,7 ans).

Protocole à 75 mg

Le protocole à 75 mg est différent de ceux présentés auparavant. Il vise à détruire complètement les glandes surrénaliennes et à provoquer, en conséquence, un hypocorticisme total. Il repose sur la constatation que les rechutes sont fréquentes après le début de la phase de maintenance et qu’une insuffisance surrénale se produit dans 5% des cas.Le mitotane a donc été administré pendant 25 jours à la dose de 75 mg/kg/j et dès le troisième jour, une supplémentation en glucocorticoïdes (cortisone 2 mg/kg/j) et fludrocortisone (0,0125 mg/kg/j) a également été administrée. Ce protocole a été utilisé initialement chez 129 chiens atteints de maladie de Cushing (15) : 19 d’entre eux ont reçu un traitement pendant moins de 25 jours (15 sont morts et 4 ont manifesté des effets secondaires). Pour 111 chiens une rémission a eu lieu et 43 d’entre eux (39%) ont rechuté 84 à 1148 jours après le début du traitement (médiane = 402 jours) (15).Les avantages d’un tel protocole sont, d’après les auteurs, la disparition totale du syndrome de Cushing, la prévention d’une crise d’hypocorticisme iatrogène, une prise en charge d’un diabète sucré concomitant plus facile et un coût de traitement plus faible. Cependant, le risque de crise d’hypocorticisme mortelle est plus élevé et malgré l’existence d’une rémission systématique à la fin du traitement les rechutes restent fréquentes.

Traitement au mitotane du syndrome de Cushing d’origine surrénale

La surrénalectomie est le traitement de choix de l’hypercorticisme d’origine surrénale.
Cependant, quand la tumeur est inopérable ou métastasée, quand le patient ne peut pas supporter la chirurgie ou quand le propriétaire s’y oppose, le mitotane est un traitement alternatif satisfaisant (22). Les doses de mitotane et la durée nécessaire avant d’obtenir une rémission sont plus élevées et les tumeurs surrénaliennes sont plus résistantes aux effets corticolytiques du mitotane que les surrénales des chiens atteints de maladie de Cushing (40).Les doses initialement recommandées s’élèvent à 50-75 mg/kg/j pendant 10 à 14 jours. Un test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH est alors pratiqué, si l’objectif n’est pas atteint les doses sont augmentées de 50 mg/kg/j pendant 10 à 14 jours et ce jusqu’à l’obtention de valeurs de cortisol satisfaisantes (38).

Effets de l’o,p’-DDD l ors du traitement de la maladie de Cushing
Effets biochimiques

La mesure des taux de cortisol lors du test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH est le paramètre de suivi le plus fiable du traitement au mitotane (58). Quand elle a lieu, la supplémentation en glucocorticoïdes doit être suspendue le jour du test afin d’éviter des interférences avec le dosage du cortisol.Le but de la thérapie est d’atteindre des valeurs de cortisol compatibles avec un hypocorticisme subclinique (51). Lorsque l’induction est réussie, le cortisol après stimulation est compris entre 25 et 125 nmol/L (seuils variables d’un laboratoire à l’autre). Toute valeur inférieure à 25 nmol/L (un tiers des patients traités (51)) entraîne la suspicion d’une insuffisance surrénalienne partielle ou totale et doit être complétée d’un bilan électrolytique (dosage de la natrémie et de la kaliémie). Dans ce cas, le mitotane est arrêté et des glucocorticoïdes sont prescrits, généralement le retour à des valeurs normales a lieu en 2 à 6 semaines mais peut aussi se prolonger jusqu’à 6 à 18 mois (56). En l’absence d’hypocorticisme total, d’autres auteurs préconisent le passage à la phase de maintenance malgré une cortisolémie après stimulation inférieure à 30nmol/L et le contrôle des valeurs de cortisol au bout de 2 semaines (6). Une valeur après stimulation supérieure à 125 nmol/L (15% des patients traités pendant 10 jours (51)) doit conduire au prolongement du traitement d’induction et à la recherche d’éventuelles causes de résistance au produit (58). La nécessité de prolonger un traitement d’induction au delà de 14 jours est exceptionnelle (20) mais dans quelques cas la durée d’induction est de 2 mois (57).

Table des matières

TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
3 ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE 
4 LA GLANDE CORTICO-SURRÉNALE 
4 .1 Structure générale et fonctions de la cortico-surrénale
4 .2 Synthèse par la cortico-surrénale des hormones stéroïdes
4 .2.1 Le système du cytochrome P450
4 .2.2 Biosynthèse des hormones stéroïdes
4 .2.3 Spécificité enzymatique des zones cortico-surrénales
4 .3 Régulation de la synthèse des hormones stéroïdes 
4 .3.1 L’hypothalamus et la sécrétion de corticolibérine (CRH)
4 .3.2 L’hypophyse et la sécrétion de corticotropine (ACTH)
4 .3.3 La corticosurrénale et la sécrétion d’hormones stéroïdes
4 .4 Effets physiologiques des glucocorticoïdes 
5 SYNDROME ET MALADIE DE CUSHING 
5 .1 Etiologie de la Maladie de Cushing
5 .1.1 Lésions adénohypophysaires associées à la maladie de Cushing chez le Chien
5 .1.1.1 Incidences et types des lésions adénohypophysaires
5 .1.1.2 Proposition d’un modèle de tumorigenèse des cellules corticotropes
5 .1.2 Atteinte primitivement hypothalamique ?
5 .2 Physiopathologie de la maladie de Cushing 
5 .2.1 Excès d’ACTH et de cortisol
5 .2.2 Conséquences de l’excès en glucocorticoïdes sur les fonctions hypophysaires
5 .3 Epidémiologie de la maladie de Cushing 
5 .3.1 Age
5 .3.2 Sexe
5 .3.3 Race
5 .4 Etude clinique de la maladie de Cushing 
5 .4.1 Polyuro-polydipsie
5 .4.2 Polyphagie
5 .4.3 Distension abdominale
5 .4.4 Léthargie, faiblesse musculaire et fatigabilité
5 .4.5 Symptômes cutanés
5 .4.5.1 Alopécie
5 .4.5.2 Peau fine et télangiectasie
5 .4.5.3 Pyodermite
5 .4.5.4 Comédons
5 .4.5.5 Calcinose
5 .4.6 Symptômes respiratoires
5 .4.7 Atrophie testiculaire et anoestrus
5 .4.8 Calcifications ectopiques
5 .4.9 Pseudomyotonie
5 .4.10 Complications
5 .4.10.1 Hypertension artérielle
5 .4.10.2 Insuffisance cardiaque
5 .4.10.3 Pyélonéphrite et calculs urinaires
5 .4.10.4 Glomérulopathie
5 .4.10.5 Pancréatite
5 .4.10.6 Diabète sucré et insulinorésistance
5 .4.10.7 Thromboembolie pulmonaire
5 .4.10.8 Atteinte neurologique lors de macroadénome hypophysaire
5 .5 Diagnostic de la maladie de Cushing
5 .5.1 Examens d’orientation
5 .5.1.1 Modifications biochimiques sanguines non spécifiques
5 .5.1.2 Hémogramme
5 .5.1.3 Examen radiographique
5 .5.2 Examens diagnostiques de l’hypercorticisme spontané
5 .5.2.1 Exclusion du syndrome de Cushing
5 .5.2.2 Confirmation du syndrome de Cushing
5 .5.2.2.1 Le test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH
5 .5.2.2.2 Le test de freination de la cortisolémie par la dexaméthasone à dose faible
5 .5.3 Diagnostic étiologique de l’hypercorticisme d’origine hypophysaire
5 .5.3.1 Explorations biologiques
5 .5.3.1.1 Le test de freination de la cortisolémie par la dexaméthasone à dose forte
5 .5.3.1.2 Le dosage de l’ACTH endogène
5 .5.3.2 Examens d’imagerie
5 .5.3.2.1 L’échographie
5 .5.3.2.2 L’examen tomodensitométrique
5 .5.3.3 Autres moyens diagnostiques de l’origine du syndrome de Cushing
5 .6 Autres traitements que le mitotane du syndrome de Cushing 
5 .6.1 Kétoconazole
5 .6.2 Trilostane
5 .6.3 L-déprényl (ou sélégiline)
5 .6.4 Hypophysectomie
5 .6.5 Radiothérapie
6 L’O,P’-DDD (MITOTANE) DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE CUSHING 
6 .1 Mode d’action du mitotane
6 .1.1 Présentation d’études pharmacodynamiques
6 .1.2 Proposition de modes d’action du mitotane au sein de la cellule surrénalienne
6 .2 Pharmacocinétique 
6 .2.1 Pénétration, biodisponibilité
6 .2.2 Distribution
6 .2.3 Métabolisme
6 .2.4 Elimination
6 .3 Protocole de traitement, par le mitotane, de la Maladie de Cushing en médecine vétérinaire
6 .3.1 Traitement de la maladie de Cushing
6 .3.1.1 Protocoles de traitement à la dose de 50 mg
6 .3.1.2 Protocole à 75 mg
6 .3.2 Traitement au mitotane du syndrome de Cushing d’origine surrénale
6 .4 Effets de l’o,p’-DDD l ors du traitement de la maladie de Cushing 
6 .4.1 Effets biochimiques
6 .4.2 Effets sur les manifestations cliniques du syndrome de Cushing
6 .4.3 Effets indésirables
6 .4.3.1 Surdosage et effets secondaires
6 .4.3.2 Insuffisance surrénale iatrogène
6 .5 Absence ou insuffisance de réponse au traitement de la maladie de Cushing par le mitotane 
6 .5.1 Echec de l’induction
6 .5.2 Persistance de la polyuro-polydipsie malgré une cortisolémie satisfaisante
6 .5.3 Rechute
8 ETUDE EXPÉRIMENTALE 
1 OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
3 MATÉRIEL ET MÉTHODES 
3 .1 Critères d’inclusion
3 .2 Explorations fonctionnelles
3 .2.1 Test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH
3 .2.2 Test de freination de la cortisolémie par la dexaméthasone à dose faible
3 .2.3 Test de freination de la cortisolémie par la dexaméthasone à dose forte
3 .2.4 Dosage de l’ACTH
3 .3 Examens d’imagerie
3 .3.1 Echographie
3 .3.2 Scanner
3 .4 Protocole thérapeutique 
3 .5 Allotement des chiens de l’étude 
3 .6 Analyse statistique
4 RÉSULTATS
4 .1 Description de la population
4 .1.1 Age
4 .1.2 Sexe
4 .1.3 Race
4 .1.4 Tableau clinique
4 .2 Etude de la phase d’induction
4 .2.1 Analyse des valeurs de cortisol obtenues lors des tests de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH
4 .2.2 Durée de l’induction
4 .2.3 Résultats au premier contrôle post-induction
4 .2.4 Réponse précoce au traitement
4 .2.5 Surdosage et hypocorticisme
4 .2.6 Réponse insatisfaisante au bout de dix jours
4 .2.7 Passage à une dose de 75 mg/kg/j en cours d’induction
4 .3 Etude de trois groupes répartis en fonction de la durée d’induction
4.4 Etude de trois groupes répartis en fonction de la conformation des surrénales 
4 .5 Etude de la réponse clinique à la fin de l’induction 
4 .6 Etude de la phase de maintenance
5 DISCUSSION 
5 .1 Efficacité et innocuité du protocole employé en induction 
5 .2 Variabilité des doses d’induction enregistrées
5 .3 Remise en question du protocole de maintenance 
5 .4 Principaux points non élucidés au cours de l’étude
5 .5 Perspectives 
7 CONCLUSION 
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
REMERCIEMENTS

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