La famille indolizidine et la monomorine

La société postmoderne, le pessimisme et les psychopathologies

Les alcaloïdes

L’industrie pharmaceutique est un domaine en constante évolution qui demande énormément de temps et de ressources afin · de fabriquer de nouveaux médicaments. Parmi tous ces produits portant un espoir de guérison, seule une minorité a un réel potentiel pharmaceutique. Par ailleurs, les produits naturels sont en constante étude afin de déterminer si l’on peut y trouver des propriétés pharmacologiques utiles. Une grande famille comprenant des composés biologiquement actifs est celle des alcaloïdes qui compte plus de cinq cents molécules naturelles que l’on retrouve chez les animaux et les plantes [1]. Initialement, les alcaloïdes étaient nommés en fonction de l’organisme dans lequel ils avaient été isolés en ajoutant le suffixe « -ine » afin d’indiquer qu’il s’agissait d’une amine [2, 3]. Aujourd’hui, toutes ces molécules sont regroupées en près de vingt classes structurelles. Parmi les particularités que l’on retrouve chez ces molécules, toutes sont biosynthétisées à partir d’acides aminés [2]. La coniine (1), la morphine (~), la nicotine (~) et la strychnine (~) sont les premiers alcaloïdes à avoir été découverts (figure 1.1) [4]. La coniine (1), aussi connue sous le nom de poison de Hemlock, est le poison contenu dans la cigüe qui a été utilisé dans l’exécution du philosophe Socrate. C’est aussi le premier alcaloïde synthétisé en 1866 par Ladenberg [5]. La morphine (~), dont le nom provient du dieu grec des rêves nommé Morpheus, a été isolée en 1803, mais c’est seulement en 1952 que Marshall Gates en fait la synthèse [6]. Une grande majorité d’alcaloïdes sont toxiques, par contre, certains sont utilisés dans la médecine d’aujourd’hui. À titre d’exemple, la codéine (§) est utilisée en tant qu’antidouleur efficace [3]. Que l’on pense à la cocaïne (2), la morphine (~), la caféine (1) ou encore à la nicotine (~) qui sont toutes dans des classes structurelles différentes, chacune présente au moins une autre similitude intéressante: un hétérocycle azoté. Seuls quelques alcaloïdes ne possèdent
pas d’azote.

La famille indolizidine et la monomorine

Les indolozidines sont très présentes dans la nature, autant dans les bactéries, les champignons et les plantes que dans les vertébrés et invertébrés, aquatiques et terrestres . Plusieurs de ces molécules ont un effet au niveau des nerfs et des muscles des tissus buccaux des prédateurs en agissant comme système de défense de l’animal attaqué . La structure chimique du squelette indolizidine est formée d’un cycle à 6 membres fusionné à un cycle à 5 membres ayant un atome d’azote commun à la jonction de cycle (figure 1.2). Plus précisément, il s’agit de molécules 1-aza-bicyclo[4,3,O]nonanes. Parmi cette famille, nous nous intéressons aux molécules 3,5-disubstituées comme la monomorine (§). Les groupements substituant la monomorine (§) sont un groupement butyle en position 3 et un méthyle en position 5. L’isomère (+ )-monomorine (§) est une phéromone que l’on retrouve chez la fourmi Pharaon et qui lui sert de repère spatial dans son environnement . Cet isomère a été découvert en 1993 en même temps que trois autres stéréoisomères que l’on retrouve plutôt dans la peau de grenouille Melanophryniscus stelzneri [14]. Ces informations ont mené à plusieurs études afin de déterminer l’organisme d’origine dans lequel les molécules seretrouvent. En effet, malgré leur découverte originale dans la peau des grenouilles, de nombreux alcaloïdes sont présents dans d’autres organismes comme les fourmis [15]. Plusieurs études avancent que la présence de certains alcaloïdes dans la peau de grenouille provient de leur capacité à conserver ces molécules après l’ingestion des fourmis. Les observations démontrent d’ailleurs une corrélation entre le régime et l’environnement de certaines grenouilles et la présence ou non d’alcaloïdes dans leur organisme. Si une certaine espèce de grenouille se nourrit d’une certaine espèce de fourmis ayant un alcaloïde précis, il y aura présence de cet alcaloïde chez la grenouille alors que la même espèce de grenouille qui ne mangera pas de la même espèce de fourmis n’aura pas l’alcaloïde en elle.

 Synthèse de la monomorine Œ) dans la littérature

On retrouve plusieurs synthèses menant à la monomorine Œ) dans la littérature. En analysant certaines d’entre elles, on remarque que les moyens pour parvenir à la structure finale de la monomorine Œ) sont très vastes. Par contre, la plupart des synthèses se terminent par une réaction clé commune qui est l’amination réductrice. De cette manière, il est possible d’effectuer des fermetures de cycles menant au squelette indolizidine. C’est donc au niveau de la construction de la molécule précurseur de cette réaction clé que les synthèses diffèrent. Voici quelques exemples de synthèses qui utilisent l’amination réductrice afin de former le squelette indolizidine.
Lesma [17] utilise la métathèse croisée afin de construire la molécule précurseur qui, une fois mise en condition d’amination réductrice, donnera le squelette indolizidine (schéma 1.1). À partir de l’amine protégée ~, préparée à partir de l’acide L-pyroglutamique commercial, on effectue une allylation pour obtenir l’amine allylique 10. La stéréochimie impliquée n’est pas clairement expliquée par les auteurs. Voici notre proposition: l’état de transition menant à l’ajout du groupement allyle passe par un état de transition ouvert [18]. Suite à la formation de l’iminium induite par l’acide de Lewis, le groupement tert butyle du groupement protecteur se retrouve orienté sous le cycle à 5, bloquant donc l’attaque du groupement allyle de ce côté, ce qui mènerait à la formation du produit tfans. Ainsi, en conditions cinétiques, l’attaque la plus rapide est celle où le groupement allyle s’ajoute en orientation cis par rapport à l’ester en position C1 de l’iminium. Cela justifie donc l’utilisation d’un groupement tert-butoxycarbonyle (BOC), induisant la stéréosélection menant à la molécule 10. Le BOC est ensuite remplacé par un groupement protecteur carboxybenzyle (Cbz). Ce dernier pourra plus tard être retiré à l’aide d’une hydrogénation catalytique alors que le BOC aurait résisté à ces mêmes conditions. Une fois que le groupement protecteur Cbz est ajouté à l’azote de la molécule 10, une réaction de métathèse croisée est effectuée afin d’ajouter un groupement cétone sur la partie allylique. De cette manière, l’amine protégée est obtenue avec une ramification carbonyle a,[3-insaturée 11. Par la suite, il suffit de mettre le précurseur 11 en condition d’amination réductrice où il se produit d’abord une hydrogénation de l’alcène et une déprotection de l’amine. Il y a ensuite formation de l’imine de façon intramoléculaire et réduction de cette dernière pour obtenir l’amine tertiaire et ainsi former le squelette de la monomorine 12. Quelques réactions subséquentes sur ce dernier permettent d’arriver à la structure finale, la monomorine Œ).

Table des matières

LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES SCHÉMAS.
LISTE DES SPECTRES
LISTE DES ABRÉVIATIONS, SIGLES ET ACRONyMES
LISTE DES SYMBOLES ET DES UNITÉS DE MESURE
RÉSUMÉ
CHAPITRE 1 INTRODUCTION
1.1 Les alcaloïdes
1.2 La famille indolizidine et la monomorine Œ)
1.3 Synthèse de la monomorine Œ) dans la littérature
CHAPITRE Il LA CHIMIE DES COUPLAGES CATALYSÉS AU CUiVRE
CHAPITRE III TRAVAUX ANTÉRIEURS SUR LES RÉACTIONS DE COUPLAGES AU CUIVRE
CHAPITRE IV SYNTHÈSE DE LA MONOMORINE Œ)
CHAPITRE V RÉSUL TATS
5.1 Synthèse de la lactame modèle
5.1.1 Synthèse de la lactame 75 à partir de la 2-carboéthoxycyclopentanone (82)
5.1.2 Synthèse de la lactame 75 à partir de la 2-carbométhoxycyclopentanone (83)
5.1.3 Synthèse de la lactame 75 à partir du glutarimide ~)
5.2 Première étape de la séquence clé: vinylation d’amide via couplage au cuivre intramoléculaire
5.2.1 Étude de l’impact du catalyseur dans la réaction
5.2.2 Étude de régiosélectivité en fonction du ligand utilisé
5.2.3 Étude du couplage en fonction de la base utilisée
5.2.4 Étude du couplage en fonction de l’halogène
5.3 Alternatives envisagées pour augmenter la formation de 5-endoiode
5.4 Deuxième étape de la séquence clé: allyloxylation d’énamide via couplage au cuivre intermoléculaire
5.4.1 Allyloxylation d’énamide via couplage au cuivre intermoléculaire à partir de la molécule 5-endo-brome (104)
5.4.2 Allyloxylation d’énamide via couplage au cuivre intermoléculaire à partir de la molécule 5-endo-iode (73)
5.5 Voie alternative: inversion des réactions de couplages au cuivre
5.5.1 Protection de la lactame 75
5.5.2 Dihalogénation de la lactame protégée 114
5.6 Couplage au cuivre intermoléculaire sur la molécule 4-exo-iode 93 suivi du réarrangement de Claisen
CHAPITRE VI CONCLUSiON
CHAPITRE VII PARTIE EXPÉRIMENTALE
7.1 Remarques générales
7.2 Protocole expérimentaux
APPENDICE SPECTRES RMN-1H, RMN-13C ET RMN 13C DEPT
RÉFÉRENCES

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