La famille des Peroxisome Proliferator Activated Receptors gamma (PPARg)

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Traitements des personnes immuno-déficientes

Il existe plusieurs molécules antivirales permettant de lutter contre l’infection par le HCMV. Le Ganciclovir est un analogue de la guanosine qui peut s’incorporer dans l’ADN et inhiber la réplication du virus. Ce médicament est majoritairement administré aux transplantés, en prophylaxie et en traitement. Le Cidofovir (analogue de la cytosine) est donné quand les souches virales sont résistantes au Ganciclovir. Il existe d’autres traitements sur le marché comme le Foscarnet, ou en phase d’essai clinique comme l’AIC246. L’ensemble de ces traitements cherche à inhiber la réplication virale. L’infection ou la réactivation du virus chez les patients atteints par le HIV est surtout symptomatique lorsque le taux de LT CD4+ est diminué. Il a été montré que 21 % des patients développent une maladie à CMV dans les deux ans quand leur taux de LT CD4+ est inférieur à 100/µl, contre 10 % chez ceux qui ont un taux supérieur (Gallant et al., 1992).

Traitement de l’infection congénitale

Il n’existe pas de traitement standard de l’infection à HCMV durant la grossesse. Il a cependant été montré que l’immunisation passive de femmes enceintes (par injection de globulines « hyperimmunes » anti-HCMV par voie intraveineuse) semble protéger le fœtus de l’infection congénitale (Nigro et al., 2005). Une étude récente a été faite in utero sur des fœtus symptomatiques de l’infection par le HCMV. Ces fœtus présentaient des anomalies du développement neurologique et neurosensoriel. Le traitement à haute dose au valacyclovir de la mère semble restreindre le développement des symptômes et 82 % des enfants traités étaient asymptomatiques à la naissance, contre 43 % des non traités (Leruez-Ville et al., 2016). Plusieurs traitements postnataux ont aussi été essayés.
Les traitements antiviraux postnataux semblent capables d’améliorer le phénotype de surdité chez les enfants symptomatiques à la naissance. Les effets n’ont pas été étudiés chez les enfants asymptomatiques (de Vries et al., 2011). Le Ganciclovir a été utilisé en traitement précoce chez les nouveau-nés infectés congénitalement et semble capable de prévenir la détérioration auditive de 6 mois à un an après la naissance (Kimberlin et al., 2003). Ce traitement semble également limiter le développement des atteintes neurologiques (Prendergast et al., 2012). Malgré des résultats prometteurs, le traitement au Ganciclovir présente de sérieuses limitations. Les tests chez l’animal ont montré une toxicité hématologique avec neutropénie persistante et une atteinte de la moelle osseuse ainsi qu’une induction de la stérilité. Le traitement du nouveau-né est associé à des neutropénies sévères (63 % des cas). Les conséquences du traitement à long terme ne sont pas connues actuellement (Gunkel et al.) (Oliver et al., 2009).

Structure du virion et stratégies vaccinales

L’enveloppe

L’enveloppe est une bicouche lipidique qui provient du réticulum endoplasmique (RE) ou du compartiment intermédiaire RE/ Golgi. Elle contient huit glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface du virion, notamment: gL, gO, gB, gH, gM et gN. Les quatre dernières sont essentielles pour la production de particules virales infectieuses.
gB : La protéine gB est très conservée entre les CMV des différentes espèces. C’est une glycoprotéine membranaire de 110-116 kDa. Elle est capable de lier l’héparine et est nécessaire à l’adhésion sur les héparanes-sulfates lors de la phase d’adhésion du virus (Compton et al., 1993). gM/gN : La protéine gM est la glycoprotéine la plus abondante à la surface virale (10 % de la masse du virion). Cette protéine est très conservée chez tous les herpèsvirus (a , b et g ). Sa séquence en acides aminés présente peu de variabilité, ce qui suggère une faible pression de sélection sur cette glycoprotéine ou des contraintes structurelles faisant qu’elle ne tolère que de faibles variations de séquence. Elle forme un complexe avec la protéine gN dans le RE. La structure et la variabilité de séquence de gN sont spécifiques du HCMV. La variabilité de sa séquence en acides aminés résulte d’une sélection positive permettant l’échappement à la réponse anticorps. gN permet aussi une interaction avec les heparan-sulfates.
Le complexe gH/gL/gO : gH et gL forment le complexe gCIII. gH assure la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire.
Elle est une cible pour les anticorps neutralisants, qui bloquent la fusion des membranes et la pénétration du virus (Simpson et al., 1993). Comme les protéines gH des autres herpèsvirus, la protéine gH du HCMV nécessite la co-expression avec gL pour le transport intracellulaire. La protéine gL sert de chaperonne pour la bonne localisation de gH. L’association avec la protéine gO semble augmenter la capacité de fusion du complexe. gO n’est pas nécessaire pour la production de virus infectieux in vitro. Elle permet également l’incorporation du complexe gH/gL dans l’enveloppe. En effet, l’incorporation de gH dans l’enveloppe doit être limitée pour que le virus soit infectieux.
Le complexe gH : La protéine gH peut également s’associer avec les protéines gL, UL128, UL130 et UL131 pour former le complexe pentamérique dit « complexe gH ». Les protéines UL128-131 doivent se lier simultanément à l’association gH/gL (Ryckman et al., 2008). Ce complexe permet l’entrée du virus notamment dans les cellules endothéliales et épithéliales (Wang and Shenk, 2005). Il est une cible majeure des anticorps neutralisants (Wussow et al., 2012).
L’ensemble de ces données suggèrent que la stœchiométrie des glycoprotéines d’enveloppe requises pour la production de particules virales infectieuses est variable, et donc, que l’assemblage de l’enveloppe est structurellement moins restreinte par rapport à la capside qui est très hautement organisée (Britt and Boppana, 2004).

Le tégument

Le tégument se définit comme l’espace entre l’enveloppe lipidique et les protéines de capside. Il est amorphe et non structuré, bien que des associations entre les protéines du tégument et la capside aient été observées. Le tégument comprend un grand nombre de protéines (71 sur les 192 observées dans les virions infectieux). Bien que les protéines du tégument soient majoritairement virales, ce compartiment contient aussi des protéines cellulaires embarquées. En général, les protéines virales contenues dans le tégument sont phosphorylées. (Kalejta, 2008). Ces protéines seront libérées dans le cytoplasme de la cellule infectée. Elles ont 2 rôles majeurs : un rôle structural dans l’assemblage et le désassemblage du virion et un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire et la réplication virale (Crough and Khanna, 2009).

La capside

La capside icosaédrique se compose de 12 pentons, 150 hexons et 320 triplexes (Trus et al., 1999).
Cinq protéines forment la capside codées par cinq séquences : UL86 code pour la protéine MCP (Major Capsid Protein), UL85 code pour Minor Capsid Protein, UL46 pour Minor Protein Binding Protein, UL48-49 codent pour SCP (Smallest Capsid Protein), UL80 pour des protéines d’assemblage. MCP est la protéine la plus abondante de la capside (960 copie), elle forme les pentons et hexons de la capside. Minor Capsid Protein (2 copies) et Minor Protein Binding Protein (une copie) sont des protéines mineures qui forment des trimères et viennent se positionner entre les pentons et les hexons. SCP est nécessaire à l’assemblage des particules virales infectieuses (Britt and Boppana, 2004).

Le génome

Le génome du HCMV comporte 235kb. C’est le plus grand génome des herpèsvirus humain. Le génome se divise en 2 séquences uniques : une séquence courte unique (US) et une séquence longue unique (UL). La région UL est encadrée par des séquences répétées TRL (Terminal Repeat Long) et IRL (Internal Repeat Long), alors que les séquences TRS (Terminal Repeat Short) et IRS (Internal Repeat Short) entourent la région US. Les séquences répétées terminales sont toujours présentes (Sijmons et al., 2014).
Les régions présentes aux extrémités du génome permettent l’encapsidation de celui-ci grâce à des éléments conservés : pac-1 et pac-2. Le premier séquençage complet du virus a été publié en 1990 et portait sur la souche de laboratoire AD169. Sa séquence est délétée de 19 ORF (Open Reading Frame) par rapport aux souches cliniques. Cependant, cette réduction de taille du génome a également été retrouvée chez certaines souches cliniques. Suite à des recombinaisons, il existe quatre formes isomériques du génome selon le sens de lecture des séquences UL et US. Le génome code pour environ 200 ORF) (Dunn et al., 2003). La majorité des transcrits du HCMV font entre 1 et 4 kb mais des ARNm supérieurs à 10 kb peuvent aussi être produits. (Ma et al., 2012).

Stratégies vaccinales

Il n’existe aucun vaccin disponible à ce jour. Plusieurs stratégies vaccinales ont pourtant été essayées. Des essais de vaccin vivant atténué sont en cours depuis les années 1970. Dans ce cadre, un vaccin basé sur la souche de laboratoire Towne a été conçu. Cette souche a été atténuée par 125 passages sur des fibroblastes. Cependant, ce vaccin a été testé sur des transplantés rénaux et s’est avéré incapable de les protéger contre l’infection par le HCMV. Des vaccins utilisant des protéines virales immunogènes ont également été testés. Plusieurs tests ont été réalisés notamment avec la glycoprotéine B, la protéine pp65 ou la protéine IE1 (Fig. 6).
Malheureusement, il n’a pas été démontré d’efficacité satisfaisante dans ces tests, même si certains sont toujours en phase d’essais cliniques. Plusieurs techniques sont encore à l’essai, en utilisant les corps denses ou des peptides immunogènes (Fig. 7) (Schleiss, 2008). La protéine gB reste cependant un candidat prometteur, de par sa capacité à induire l’immunité adaptative. Elle est aussi une cible des anticorps neutralisants. Un vaccin basé sur la protéine gB recombinante additionnée à l’adjuvant MF59 est en phase II d’essai clinique et semble capable de prévenir l’infection par le HCMV (Schleiss, 2009). Le complexe gH est également une cible majeure des anticorps neutralisants (Freed et al., 2013). Plusieurs études se sont intéressées à son potentiel pour la vaccination. En effet, la présence d’anticorps neutralisants contre le complexe semble être un marqueur de protection contre l’infection in vivo. Lors d’une primo-infection par le HCMV durant la grossesse, une association a été décrite entre la présence de ces anticorps et une diminution de la transmission au fœtus (Lilleri et al., 2012) (Lilleri et al., 2013). Une étude récente suggère que le cobaye pourrait être un bon modèle pour tester les vaccins anti-CMV basés sur le complexe gH dans le cadre de l’infection congénitale (Coleman et al., 2016). Un vaccin basé sur le complexe gH a été testé récemment. Il inhibe l’entrée du virus dans les cellules épithéliales, endothéliales ainsi que les fibroblastes et permet de limiter la réplication virale chez les macaques vaccinés (Wussow et al., 2013). Une autre étude utilise le cochon d’inde comme modèle d’infection congénitale par le CMV infecté par un virus modifié non réplicatif (DISC). Dans ce virus mutant, la protéine de capside essentielle GP85 n’est pas exprimée.

Le cycle productif

La nucléocapside est relarguée dans le cytoplasme. Elle est transportée jusqu’au noyau, grâce aux microtubules et au cytosquelette d’actine, où l’ADN viral est ensuite libéré (Dohner and Sodeik, 2005). Les gènes viraux sont alors exprimés de façon séquentielle : IE puis E puis L, jusqu’à la réalisation complète du cycle viral. Le génome est ensuite encapsidé et les virions néoformés relargués dans le milieu extracellulaire. Le virus peut également être disséminé par échange cellule à cellule via des connections cellulaires. Ce mode d’infection est d’ailleurs le plus répandu in vivo. Il permet au virus d’échapper aux anticorps neutralisants de l’organisme (Digel et al., 2006).

La phase très précoce (IE – Immediate Early)

Les transcrits IE sont produit 1 à 4 h après infection et s’accumulent majoritairement 8 h post-infection. Les produits des gènes IE sont nécessaires à la réplication virale.
Les protéines très précoces ont deux rôles : 1.elles sont impliquées dans la synthèse de l’ADN viral, le clivage et l’organisation du génome viral et l’assemblage des particules néoformées. 2. En outre, elles créent un environnement cellulaire et extracellulaire optimal pour l’expression des gènes viraux et la réplication. Les gènes IE codent majoritairement pour des activateurs transcriptionnels. Ils comprennent quatre clusters de gènes exprimés immédiatement après infection : UL36-UL37, UL122-123, TRS1-IRS1, US3). Chaque cluster est contrôlé par un promoteur distinct. UL122-123 code pour les protéines IE1 et IE2, son promoteur le Major Immediate Early Promoter (MIEP) a été le plus étudié. IE1 et IE2 jouent un rôle capital dans l’initiation et la maintenance de l’expression des gènes du HCMV lors du cycle lytique ou latent. Elles sont impliquées dans le blocage du cycle cellulaire de manière dépendante de p53. Les gènes UL36 et UL37 codent pour des protéines qui ont pour effet pour d’inhiber l’apoptose (vMIA – viral Mitochondrial Inhibitor of Apoptosis et vICA – viral Inhibitor of Caspase 8 – qui rentrent dans la mitochondrie) (Goldmacher et al., 1999). Les transcrits IE sont également responsables de l’échappement à la réponse immunitaire de l’hôte (Mocarski, 2002a). IRS1 et TRS1 codent pour des protéines capables de bloquer la protéine kinase R (PKR), un des mécanismes de défense cellulaire induit en réponse aux interférons (IFN) de type 1. US3 empêche l’expression du MHCI à la surface des cellules et bloque ainsi la présentation d’antigènes viraux (Wyrwicz and Rychlewski, 2008). Les protéines IE1/2 étant essentielles au cycle viral, plusieurs études se sont alors intéressées à la régulation de leur expression. Plusieurs facteurs de transcription sont impliqués dans cette régulation. Le virus utilise également l’activité enzymatique de la cyclooxygénase 2 (COX2) (Fig. 9).
En effet, l’inhibition de COX2 entraîne une diminution importante de l’expression d’IE2 et de la production de nouveaux virions (Zhu et al., 2002).
Les métabolites de COX2 active PPARg , un facteur de transcription qui, en se fixant sur le MIEP, permet l’expression d’IE1/2 (Rauwel et al., 2010).

La phase précoce (E – Early)

L’expression des gènes E commence à 6 h et dure jusqu’à 18 à 24 h post-infection, précédant la synthèse de l’ADN viral. Il a été mis en évidence au moins 23 gènes nécessaires à la réplication, ainsi que d’autres ayant un rôle dans le contrôle de la cellule hôte. UL112-113 code pour quatre protéines impliquées dans l’initiation de la réplication de l’ADN viral. UL54 code pour l’ADN polymérase virale. Les gènes E codent également pour de nombreuses protéines du tégument comme pp65, pp71, pp150, ppUL48. Ces protéines ont un rôle important lors de l’entrée du virus ou lors de la maturation de la capside. Pour permettre la réplication de l’ADN, le virus est capable d’induire l’entrée de la cellule en phase S en ciblant les CDK (Cyclin Dependent Kinase), les cyclines ainsi que p53. Les protéines du tégument pp71 et ppUL69 peuvent altérer la progression du cycle cellulaire, afin de créer l’environnement cellulaire adapté pour la réplication. Les gènes E codent également pour des enzymes de réparation et d’autres protéines non-structurales.

La phase tardive (L – Late)

Les gènes L commencent à être exprimés 24 h post-infection. Ils sont exprimés après la réplication de l’ADN viral et contribuent à l’assemblage et la morphogénèse du virion.
Une partie de l’expression des gènes L dépend de la transcription de l’ADN viral. Leurs rôles essentiels sont la formation et la maturation de la capside, l’encapsidation de l’ADN, la maturation du virion et la sortie du virus de la cellule. Les cinq composants de la capside sont très conservés chez les herpèsvirus. MCP, TR11, TR12, SCP et PORT forment la procapside. Les séquences pac présentes sur le génome viral sont reconnues et permettent l’encapsidation du génome. Certaines protéines du tégument contrôlent les deux stades d’enveloppement et de sortie du virion. Ce processus commence dans le noyau et se poursuit jusqu’à l’exocytose de la particule virale à la membrane plasmique (Fig. 10). L’enveloppement initial se déroule au niveau de la membrane interne du noyau. Le modèle admis classiquement est celui d’un dé-enveloppement par fusion avec la membrane nucléaire externe, la nucléocapside étant alors libérée dans le cytoplasme. Elle subit un enveloppement terminal au niveau de l’ERGIC (ER-Golgi intermediate compartment) et les virions matures seront exportés par la voie exocytique. La moitié de ces particules sont libérées dans le milieu extracellulaire, tandis que l’autre moitié reste attachée à la membrane plasmique. Les nouveaux virions ont une demi-vie de 24 à 48 h. Il reste dans la cellule de nombreuses structures virales incomplètes non infectieuses, comme les corps denses (structures enveloppées défectives pour la réplication). La présence de ces corps denses dans le noyau le déforme et donne cette apparence caractéristique des cellules infectées, dite en « œil de chouette (Howley, 2007).

Migration des cellules souches neurales (NSC)

Les neurones, comme les autres cellules, migrent schématiquement selon trois étapes :
1. Une extension de la « leading edge ». Cette étape est précédée par la formation de lamellipodes et de filopodes qui explorent le microenvironnement.
2. La migration cellulaire nécessite une migration du noyau le long de l’axe de migration. Cette étape est connue sous le nom de nucléokinèse. Ce déplacement du noyau est permis par un réarrangement du cytosquelette de MT. Plusieurs protéines sont nécessaires à ce mécanisme. La reelin favorise la dynamique des MT à l’origine de la nucléokinèse. LIS1 régule la position des centrosomes et permet la translocation nucléaire. DCX permet de stabiliser les MT en maintenant l’arrangement correct des 13 protofilaments de MT. Ces protéines seront détaillées dans le chapitre suivant.
3. La rétractation d’une partie de la cellule de manière à finir le déplacement. Contrairement aux autres cellules, les neurones forment des motifs architecturaux très précis à la fin de la migration, qui pourraient être considérés comme une 4ème étape.
La migration neurale commence de la 8e à la 20e semaine de gestation et continue après la naissance. Elle comporte de nombreux stades coordonnés entre eux. Avant et pendant les premières étapes de la migration, il se produit une importante prolifération des progéniteurs dans la zone sous-épendymaire. Au même moment, la glie de la zone sous-épendymaire envoie de longs processus cellulaires perpendiculairement à la surface : ce sont les cellules gliales radiales. Après la neurogénèse, les cellules neuro-épithéliales vont se transformer en un type cellulaire distinct, les cellules de la glie radiaire. Ce sont des progéniteurs plus restreints dans le lignage que les cellules neuro-épithéliales. En conséquence, une partie des neurones du cerveau dérivent de façon directe ou indirecte des cellules de la glie radiaire (Fig. 21). Ces cellules conservent leurs propriétés neuro-épithéliales. Elles expriment les marqueurs neuro-épithéliaux (nestine) et conservent une polarité apico-basale avec une localisation apicale des centrosomes. Cependant, à la différence des cellules neuro-épithéliales, elles expriment également des propriétés astrocytaires comme les marqueurs spécifiques : GLAST, S100b, GFAP. Ces caractéristiques apparaissent chez les cellules de la zone ventriculaires durant la neurogénèse (Gotz and Huttner, 2005).
Les neurones immatures vont alors migrer le long de la glie radiaire. Le néocortex est constitué de six couches de neurones avec des fonctions et des morphologies distinctes. La formation de ces couches neuronales implique une migration radiale et tangentielle des neurones jusqu’à leurs positions finales (Fig. 22). La migration radiale signifie un mouvement des neurones de l’intérieur vers l’extérieur de la surface cérébrale. La surface interne du cerveau est la ligne des ventricules, la surface externe est la ligne de la pie-mère (membrane qui couvre le cerveau sous le crâne) ou surface piale. La migration tangentielle signifie un mouvement neuronal parallèle aux surfaces interne et externe du cerveau.
La migration radiale commence à 8 semaines de gestation. Les NSC sont alors organisées en une couche cellulaire proliférative, la VZ. Entre 10 et 14 semaines de gestation, trois vagues successives de neurones immatures vont migrer afin de fournir la majorité des neurones du cortex mature. La première vague quitte la VZ et se déplace selon un mouvement radial jusqu’à la surface piale (PS) du cerveau. La couche neuronale ainsi formée se nomme la pré-plaque (PP).
Une seconde vague de neurones migre ensuite radialement depuis la zone intermédiaire (IZ) et sépare la pré-plaque en zone marginale (MG) et plaque profonde (subplate- SP). Pour cela, cette seconde vague de migration forme une couche neuronale entre la MZ et la SP : la plaque corticale (CP). Plusieurs vagues de neurones immatures quittent la VZ en plusieurs phases, migrent radialement, traversent la SP et viennent ajouter séquentiellement des couches neuronales à la CP. Une fois la CP correctement établie, la SP dégénère et laisse place aux six couches neuronales qui persistent à l’âge adulte (Gupta et al., 2002) (Fig. 23).
Fig. 23. Formation des couches du néocortex. La formation des couches cérébrales est médiée par la migration des neurones le long de la glie radiaire (traits verticaux). La première vague de migration forme la pré-plaque (PP). La seconde vague de neurone migre depuis la zone intermédiaire (IZ) et sépare la PP en zone marginale (MZ) et plaque profonde (subplate-SP) afin de créer la plaque corticale (CP). La CP s’étend, chaque couche neuronale traverse ses prédécesseurs pour aller se placer sous la MZ. A l’âge adulte, la SP dégénère. Restent les six couches finales sous la surface piale (PS) qui constituent le néocortex. (Gupta et al., 2002)
Arrivé au sommet des réseaux de glie radiaire, les neurones tardifs continuent de migrer le long des neurones précoces afin de coloniser des couches de plus en plus superficielles. La première vague de neurones en migration va donc former les couches profondes du cortex, alors que les vagues de migrations tardives permettront l’apparition des couches proches de la surface (Dobyns et al., 1993). Des changements morphologiques ont lieu tout au long de cette étape de migration, dû à des changements du cytosquelette notamment grâce à l’actine et aux microtubules (MT) (Liu, 2011).
Des perturbations de la migration des NSC et des neurones peuvent induire de nombreuses malformations cérébrales.
Beaucoup de facteurs interviennent à cette étape et le moindre changement de leur expression dans la quantité, le temps ou le lieu peut avoir des répercussions dramatiques sur le développement cérébral. Les maladies causées par des altérations de la migration neurale résultent d’une perturbation du mouvement normal des neurones immatures entre le site d’origine et leur destination finale durant le développement précoce. Beaucoup d’associations ont été décrites entre des défauts de migration neurale et des maladies telles que la lissencéphalie, la microcéphalie, la schizophrénie, l’autisme ou encore la dyslexie (Cannon, 2009) (Bi et al., 2009) (Kamiya et al., 2005) (Schumacher et al., 2006).

Différenciation en neurones

Durant la neuronogénèse, les NSC sortent du cycle de division, sous-régulent les marqueurs de multipotence et migrent dans la zone marginale (MZ) pour commencer à exprimer leurs capacités neuronales. A partir de la 22ème semaine de gestation, les circuits de connexion corticaux se développent, la synaptogénèse se met en place (Kostovic et al., 2015). Dès que les cellules s’engagent dans le lignage neuronal, leur cycle cellulaire devient plus long. Cette augmentation de la longueur du cycle est due à une augmentation de la longueur de la phase G1, les autres phases restent constantes. Une longueur augmentée de la phase G1 dans les cellules neuro-épithéliales peut induire leur différenciation en neurones in vivo (Calegari and Huttner, 2003). Une hypothèse est que la différenciation en neurones est permise par l’association de la division asymétrique et de l’augmentation de longueur de la phase G1. La cellule fille qui a reçu le plus de matériel cellulaire peut devenir un neurone même si la phase G1 n’est pas très longue. En revanche, la cellule qui a reçu le moins de matériel cellulaire reste indifférenciée si la phase G1 est courte mais peut devenir un neurone si la phase G1 dure plus longtemps (Fig. 24).

Table des matières

ABSTRACT
ABREVIATIONS
INTRODUCTION
LE CYTOMEGALOVIRUS HUMAIN
I. Généralités
A- Historique
B- Classification
II. Epidémiologie
A- Transmission horizontale
B- Transmission nosocomiale
III. Clinique
A- Personnes immunocompétentes
B- Personnes immuno-déficientes
C- Infection congénitale
1. Infection du placenta
2. Infection cérébrale
IV. Traitements
A- Traitements des personnes immuno-déficientes
B- Traitement de l’infection congénitale
V. Structure du virion et stratégies vaccinales
A- L’enveloppe
B- Le tégument
C- La capside
D- Le génome
E- Stratégies vaccinales
VI. Le cycle viral
A- Entrée du virus
B- Le cycle productif
1. La phase très précoce (IE – Immediate Early)
2. La phase précoce (E – Early)
3. La phase tardive (L – Late)
C- Le cycle latent et la réactivation
VII. La famille des Peroxisome Proliferator Activated Receptors gamma (PPARg)
A- Généralités sur les PPAR
B- Activation de PPARg
C- Structure et rôles transcriptionnels de PPARg
1. Structure
2. Rôle trans-activateur
3. Rôle trans-répresseur
D- Rôles physiologiques
E- Rôles dans la grossesse
1. Dans le placenta
2. Dans le cerveau
LES CELLULES SOUCHES NEURALES
I. Le développement cérébral
A- Généralités
B- Prolifération des cellules souches et progéniteurs neuraux
C- Migration des cellules souches neurales (NSC)
D- Différenciation en neurones
II. La lissencéphalie
A- Généralités
B- Lissencephaly 1 (LIS1)
1. Fonctions
2. Association avec la lissencéphalie
C- La doublecortine (DCX)
1. Fonctions
2. Association avec la lissencéphalie
RESULTATS
I. L’activation de PPARg lors de l’infection par le HCMV inhibe la neuronogénèse dans les cellules souches neurales humaines
II. L’infection par le HCMV induit une surexpression de LIS1 et DCX
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE

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