La famille de l’interleukine 1

La famille de l’interleukine 1

Récepteur de type II de Finterleukine 1:

La famille de Pinterleukine 1:

nterleukines et cytokines
L’interleukine est un type de molécule appartenant à la famille des cytokines. Les cytokines sont des molécules solubles pléiotropes qui sont sécrétées principalement par les macrophages, les monocytes et les lymphocytes, mais également par les cellules endothéliales et épithéliales. Elles sont rapidement dégradées et ont donc une courte demivie. [5] Elles jouent un rôle dans plusieurs aspects du système immunitaire, notamment dans la division, la différenciation et 1’activation des différents types cellulaires ainsi que dans l’inflammation. [11] Une cytokine peut agir sur la cellule qui l’a sécrétée, sur une autre cellule ou encore en synergie avec d’autres cytokines. Les cellules cibles possèdent des récepteurs spécifiques à leur cytokine sur la surface membranaire et cette dernière s’y lie avec une haute affinité. [28] Lorsque les cytokines sont capables de chimiotactisme, i.e de stimuler le déplacement de certains types cellulaires (attraction ou répulsion) en fonction d’un gradient chimique, elles sont appelées chimiokines alors que lorsqu’elles transmettent les signaux entre les diverses cellules du système immunitaire, elles portent le nom d’interleukines. Les interleukines forment un groupe de plus de 25 membres, dont l’interleukine 1 (IL1), qui facilitent la voie Thl, Th2 ou Thl7 et guident ainsi la réponse immunitaire.

Les partenaires de l’interleukine 1
On compte trois membres dans la famille des gènes de VIL1, soit les agonistes interleukine 1 alpha (ILIA) et beta (IL1B) ainsi que le récepteur antagoniste (IL1RA). L’homologie entre la structure des trois gènes suppose qu’ils proviennent d’un gène commun présent il y a 350 millions d’années. [81] L’ILl est une cytokine sécrétée par les macrophages, monocytes, lymphocytes et les cellules endothéliales. [82] Plusieurs facteurs peuvent provoquer sa sécrétion, entre autres les endotoxines bactériennes, les virus, les antigènes et d’autres cytokines. [83] L’ILl joue un rôle dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes T et B, des macrophages, des fibroblastes, des ostéoblastes et des cellules épithéliales (voir figure 3). Cette interleukine est présente sous deux formes, ILla et ILlp (codés par les gènes ILIA et IL1B respectivement). ILla se trouve à la membrane cellulaire alors que l’ILip est extracellulaire. La région promotrice du gène IL1B contient un motif TATA, retrouvé habituellement sur les gènes inductibles, contrairement à ILIA qui est induit grâce à une région de 4,2 kDa au début de sa séquence ainsi qu’une région promotrice centrale. [84] Ces deux formes de IL1 sont d’abord produites sous forme de précurseurs de 31 kDa appelés pro-ILla et pro-ILlp. La pro-ILla est produite en association avec le cytosquelette d’actine et est biologiquement active. [85] Elle produit la forme mature de la protéine en étant clivée par la protéinase de type calpain. [81] Ce clivage peut être accéléré par les ions calcium. [86] Après la traduction, la pro-ILla reste dans le cytosol, peut subir une myristoylation (5 %) (une modification posttranscriptionnelle), et être acheminée à la membrane, mais n’est pas emmagasinée dans une organelle quelconque. [81, 87] La pro-ILip quant à elle, est inactive biologiquement et doit être clivée par la caspase-1, aussi appelée IL1 converting enzyme (ICE), afin d’être active. [83] La pro-ILip est retrouvée dans le cytosol et est transportée à la membrane lorsqu’elle est clivée puis myristoylée.

Les rôles de l’interleukine 1
L’ILl a également une influence sur la production de lymphokines, la résorption osseuse, la synthèse de protéines de phase aiguë et la fièvre. [88] Cette cytokine a aussi un rôle à jouer dans la migration des neutrophiles hors de la moelle osseuse ainsi que sur leur chimiotactisme. [5] II a aussi été démontré que l’ILl avait un impact sur le système cardiovasculaire en influençant la coagulation et sur la régulation de la pression sanguine [89, 90] Elle favorise la dissolution des caillots en augmentant la production de l’inhibiteur de l’activateur de plasminogène, et ensuite, en diminuant la production de l’activateur de plasminogène. Cette interleukine réduit aussi l’expression de thrombomoduline et du récepteur de la protéine C provenant des cellules endothéliales, ce qui favorise une bonne coagulation.

Implication dans des pathologies
Comme mentionné précédemment, les interleukines sont sécrétées par les différentes cellules impliquées dans la réponse immunitaire acquise, que ce soit Thl, Th2 ou Thl7. [88] Elles jouent un rôle primordial dans la réponse immunitaire. D’ailleurs, certaines maladies ont été reliées à la régulation des gènes faisant partie de la famille d’ILl ou  encore à la présence de polymorphismes dans ces mêmes gènes. En effet, la concentration d’ILl augmente chez les sujets atteints notamment d’infections (virales, bactériennes, parasitaires), de leucémie, d’Alzheimer, de maladies auto-immunes et d’asthme. [81] Un polymorphisme dans le cinquième exon du gène IL1B a été associé avec le diabète tandis que le SNP rsl 143634 situé dans l’exon 4 a été associé à l’obésité, une maladie à composante inflammatoire. [92, 93] Plusieurs autres SNPs ont été identifiés dans le gène ILIA et certains ont été associés à des maladies inflammatoires telles que la rhinosinusite et le cancer du sein. [94, 95].

Les récepteurs de l’interleukine 1:

L’action des cytokines nécessite la présence de leur récepteur spécifique ainsi que leur liaison avec celui-ci, ce qui mène à la transmission du signal. Les récepteurs d’ILl forment une famille de neuf membres. [83] L’ILl possède deux principaux récepteurs dont il sera question ici, le récepteur de type 1 (IL1R1) ainsi que le récepteur de type 2 (IL1R2). Il est important de mentionner la protéine accessoire d’ILlR (ILIRAcP) qui forme un complexe avec le récepteur ainsi que l’antagoniste du récepteur d’ILl (IL1RA). Les deux récepteurs sont codés par deux gènes différents soit IL1R1 et IL1R2 situés sur le chromosome 2q14 .

Hypothèses et objectifs:

Avec une augmentation de la prévalence et de la fréquence, l’asthme est une maladie provoque une hausse des décès, de la morbidité ainsi que des coûts reliés au système de santé. Il est important de mener des recherches afin d’améliorer la prévention et le traitement de l’asthme allergique. Plus spécifiquement, l’implication des SNPs dans le développement de maladies allergiques et la présence d’un domaine « toll-like » permettent de croire que le gène IL1R2 pourrait avoir un rôle dans l’asthme allergique. De plus, le rôle joué par les interleukines dans les maladies allergiques est considérable et un changement dans le nombre ou la forme du récepteur de ILl pourrait donc avoir un impact majeur sur la réponse immunitaire provoquée par l’asthme allergique. Également, en rassemblant les résultats d’études d’expression et d’étude d’association sur le gène IL1R2, nous pensons que les gènes impliqués dans les activités du gène IL1R2 pourraient être impliqués dans l’asthme et les phénotypes qui y sont reliés.

Polymorphisms within genes involved interleukin-1 receptor type II (IL1R2) activities are associated with allergic asthma:

Asthma is a common disease and genetic factors contribute to its pathogenesis. [1] Atopy, which also shows a genetic predisposition, is characterized by the excessive production of IgE in response to environmental allergens and is an important risk factor of asthma. Both atopy and allergic asthma are common. Airway inflammation, obstruction and hyperresponsiveness which are typical of asthma are initiated by the activation of TH2 cell types and cytokines. [2] Genes can have independent effects on the pathophysiology of asthma and/or can interact with other genetic or environmental factors. Using different approaches including the integration of genetics (association studies) and transcriptomics (microarrays, qPCR), more than 300 genes have been related to asthma, including 30 genes which have been replicated in at least five studies. [3, 4] One of these genes is interleukin-1 receptor type II (IL1R2). Indeed, we demonstrated that IL1R2 is differentially expressed in bronchial biopsies of allergic asthmatics compared with controls using microarrays [5] and found an association between rs740044 polymorphism (p=0.0007) and allergy in a study which involved four samples from Canada and Australia (n>5500) [6] Moreover, interleukin-1 (IL1) and its family members are frequently associated with inflammatory and auto-immune diseases [7, 8] and two genome wide association studies showed that the chromosome 2ql2 locus, where some genes of the IL1R2 pathway are located (IL1R2, IL1RL2 and IL18RAP), is associated with asthma.

To the best of our knowledge, studies based on the implication of the genes involved in IL1R2 gene activities had never been performed. However, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes that code for proteins that possess a toll-like receptor domain, as IL1R1 (IL1R2 homologue receptor) [14], are known to be implicated in atopic diseases, such as asthma. [17] This new information combined with the results from our previous expression and association studies led us to investigate the relevance of polymorphisms in the genes related to the IL1R2 activities in the pathophysiology of asthma, especially in an atopic context. Considering that strict replications of genetic association are rare and most of replications are only partial (same SNP and a different allele, same gene and a different SNP), as Ober and Hoffjan cited in their review, [18] and considering that there is a heterogeneity between populations owing to possible interactions of genes with gender and/or and environmental factors, [19] we performed our analyses in several populations using a biological approach instead of a candidate gene approach. Moreover, as no correlation was shown between expression and the associated SNP in IL1R2, we thought that this difference in the expression may be due to a mutation in genes that modulates IL1R2. It was reasoned that this would provide an overall view of the importance of the activity of IL1R2 in asthma related phenotypes. We performed an association study of genes involved in the IL1R2 activities and asthma-related phenotypes in five asthma collections from Canada, France, and Australia. The genetic analyses showed that 14 SNPs located in seven of the thirteen studied genes were associated with at least one of asthma-related phenotype in at least one asthma independent study.

The authors thank all the families for their valuable participation to this study and the funding organisms. The Canadian studies (Saguenay-Lac-Saint-Jean, SAGE and CAPPS studies) were supported by AllerGen NCE Inc. (the Allergy, Genes and Environment Network), a national multidisciplinary research network. AllerGen is a member of the Networks of Centers of Excellence (NCE). The EGEA study was supported by the European Commission as part of GABRIEL (A multidisciplinary study to identify the genetic and environmental causes of asthma in the European Community) contract number 018996 under the Integrated Program LSH-2004-1.2.5-1 Post genomic approaches to understand the molecular basis of asthma aiming at a preventive or therapeutic control.

Discussion générale:

Absence de replication stricte
La principale limite de cette étude est que les gènes associés aux phénotypes reliés à l’asthme n’ont pas été associés dans tous les échantillons. Toutefois, plusieurs rapportent la difficulté d’obtenir une replication stricte (même allèle du même gène pour un même phénotype). [78] Plusieurs paramètres peuvent expliquer la difficulté d’obtenir une replication dans l’étude des traits complexes .

Origine de l’échantillon
Tout d’abord, les échantillons utilisés dans la présente étude étaient composés de familles provenant de différentes régions (Saguenay-Lac-St-Jean, Manitoba, Alberta, France, et Australie). La variabilité génétique (interaction G X G), la structure des populations ainsi que l’environnement (interactions G X E) sont différents d’une région à l’autre, et pourraient expliquer, du moins en partie, l’absence de replication stricte des associations entre les différentes populations étudiées. [73, 133] II est important de mentionner que la population du SLSJ a une structure bien particulière, dite à effet fondateur. Ainsi, elle est caractérisée par une faible variabilité génétique et une conservation de larges haplotypes. [134] Ce type de population est favorable lors d’étude de traits complexes puisque celui-ci améliore les chances d’identifier un polymorphisme d’intérêt. [135] De plus, cette homogénéité apporte également une économie au niveau de coûts de génotypage. En effet, puisque les haplotypes contiennent plus d’allèles et s’étendent sur de plus grandes régions chromosomiques, le nombre de polymorphismes devant être choisis pour bien représenter les différentes régions du génome (TagSNP) est minimal.

Table des matières

CHAPITRE 1:  INTRODUCTION GÉNÉRALE 
1 COMPOSANTE PHENOTYPIQUE 
1.1 Prévalence et définition
1.2 Les phénotypes de l’asthme
1.3 Facteurs environnementaux
1.4 Physiopathologie
2 COMPOSANTE GÉNÉTIQUE 
2.1 Approches méthodologiques
2.2 Choix de la population
2.3 Génétique de l’asthme
3 RECEPTEUR DE TYPE II DE L’INTERLEUKINE 1 
3.1 La famille de l’interleukine 1
3.1.1 Interleukines et cytokines
3.1.2 Les partenaires de l’interleukine 1
3.1.3 Les rôles de l’interleukine 1
3.1.4 Implication dans des pathologies
3.2 Les récepteurs de l’interleukine 1
4 HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS 
CHAPITRE 2:  POLYMORPHISMS WITHIN GENES INVOLVED INTERLEUKIN-1 RECEPTOR TYPE II (IL1R2) ACTIVITIES ARE ASSOCIATED WITH ALLERGIC ASTHMA 
RÉSUMÉ
GENES INVOLVED IN INTERLEUKIN-1 RECEPTOR TYPE II
(IL1R2) ACTIVITIES ARE GENETIC DETERMINANTS OF
ALLERGIC ASTHMA
ABSTRACT
INTRODUCTION
METHODS
Phenotypes
Samples
Genes and SNPs selection
Statistical analysis
RESULTS
DISCUSSION
ACKNOWLEDGMENTS
REFERENCES
ENDOPLASMIC RETICULUM AMINOPEPTIDASE 1 (ERAP1)
CHAPITRE 3:  DISCUSSION GENERALE

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