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Rappels physiologiques : hormono-dépendance de la croissance des cellules prostatiques
Biosynthèse des androgènes
La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol et elle a deux sources :
– une source testiculaire (95% de la testostérone de l’organisme) la LHRH est synthétisée dans l’hypothalamus et stimule la synthèse de LH par l’hypophyse ;
la LH stimule la synthèse de testostérone par les cellules de LEYDIG du testicule ;
– une source surrénalienne (5% de la testostérone de l’organisme) le cholestérol est transformé en dérivés progestatifs (progestérone), puis en dérivés glucocorticoïdes (21-alpha-hydroxylase) et androgéniques (17-alpha- hydroxylase) ;
Métabolisme des androgènes
La testostérone peut alors être convertie en :
– dihydrotestostérone grâce à la 5-alpha-reductase qui est 100 fois plus active sur les récepteurs aux androgènes au niveau prostatique ;
– en œstrogènes, par l’aromatase présente au niveau surrénalien et au niveau de la graisse périphérique (explique la baisse de la testostérone chez l’obèse).
Le récepteur aux androgènes est activé par la testostérone ou la dihydrotestostérone et stimule la croissance prostatique normale ou pathologique (ou son maintien).
Rappels physiopathologiques
Carcinogenèse
C’est l’acquisition d’anomalies dans la structure ou la fonction des gènes sous l’influence de nombreux facteurs et en présence d’androgènes par: – mutations ;
– délétions, amplifications, fusions ; – méthylations.
Les stades sont : lésions précancéreuses :
o Atrophie inflammatoire proliférative ;
o Néoplasie intraépithéliale prostatique de bas puis de haut grade (PIN) ; o Petite prolifération acinaire atypique puis lésions cancéreuses= adénocarcinome de grade croissant de Gleason :
Les mécanismes de carcinogenèse sont successivement l’altération de gènes suppresseurs de tumeurs :
o Inactivation des facteurs anti-croissance cellulaire ; o Inactivation des facteurs pro-apoptotiques ;
Activation /apparition d’oncogènes :
o Activation de facteur de croissance cellulaire ; o Acquisition d’un potentiel de réplication illimité ;
l’acquisition d’un potentiel invasif :
o Activation de facteurs proangiogéniques ; o Acquisition de capacités infiltrantes ;
o Acquisition de capacités à se développer dans d’autres tissus (os)
Développement tumoral
D’une façon générale, le cancer de la prostate nait à la périphérie de la glande, s’en extrait puis envahit ganglions et os. – diffusion locale
Graisse périprostatique en longeant les nerfs
Vésicules séminales (après être sorti de la prostate ou via la zone centrale).
Trigone vésicale et urètre distal (fréquent à un stade avancé de la maladie).
Rectum (rare)
– diffusion à distance Par voie lymphatique ascendante (de loin la plus répandue) :
ganglions pelviens (ilio-obturateurs, iliaques, pré sacrés) ; autres ganglions (le long de l’aorte, sus-diaphragmatiques, sus-claviculaire gauche).
Puis par voie veineuse, avec métastases sur les organes suivants (fréquence décroissante) : os (très fréquent) ; poumon (fréquent mais asymptomatique et difficile à détecter) ; foie ; surrénale.
Rappel clinique : Diagnostic du cancer localisé de la prostate
Circonstances de découverte
Découverte fortuite lors d’un examen systématique
Cette circonstance est fréquente en raison de la latence clinique du cancer au stade localisé.
Toucher rectal
Au stade de tumeur localisé et en l’absence d’adénome associé, il n’y a aucun trouble mictionnel, et le diagnostic doit être évoqué devant un nodule, un lobe prostatique induré au toucher rectal ou parfois une simple asymétrie de consistance de la prostate. Actuellement, environ 5% des cancers prostatiques diagnostiqués sont suspectés par une anomalie du toucher rectal, en l’absence d’élévation du PSA. La valeur prédictive positive d’une anomalie suspecte au toucher rectal lorsque le PSA est inférieur à 4 ng /ml est d’environ 9%. Lorsqu’il existe une induration suspecte au toucher rectal, des biopsies prostatiques sont recommandées, quelle que soit la valeur du taux de PSA.
Élévation du taux de PSA total
La valeur seuil du PSA pour le diagnostic du cancer la plus souvent utilisée est 4 ng/ml mais de plus en plus, cette valeur est abaissée par certains auteurs à 2,5 ng/ml
Découverte histologique
Sur une pièce d’adénomectomie prostatique ou des copeaux de résection endoscopique.
La découverte d’un nodule hypoéchogène à l’échographie prostatique endorectale
Cancer révélé par des signes de prostatisme
Toute la symptomatologie du bas appareil peut se rencontrer : pollakiurie, dysurie, hématurie (initiale, terminale ou totale), brulure ou impériosités mictionnelles, rétention complète, incontinence (miction par regorgement), complication infectieuses favorisées par la stase vésicale (cystite, épididymite), hémospermie, douleur coïtale.
Examen clinique
Il repose essentiellement sur le toucher rectal (TR). Il est pratiqué chez un patient en décubitus dorsal, après miction et est combiné au palper hypogastrique.
Il permet souvent d’évoquer le diagnostic et de préciser l’extension locorégionale :
– Résultats :
Dureté ligneuse et irrégularité de la prostate
Nodule dur isolé ou prostate multi-nodulaire Hypertrophie prostatique d’allure bénigne
– Le reste de l’examen clinique, qui se révèle souvent normal si la maladie est peu évoluée comprendra :
o l’appréciation de l’état général (ECOG Performans Statut) [9 ,54] ; o l’étude de la miction (appréciation de la continence) ;
o l’étude de la sexualité (en vue du choix thérapeutique) ;
o la palpation des fosses lombaires à la recherche d’un gros rien, des bourses et des cordons spermatiques ;
Evaluation du terrain et de l’état général du patient
Ce bilan a pour objectif de : rechercher des tares : diabète, obésité d’évaluer l’état cardiovasculaire, respiratoire d’apprécier l’état neuropsychique de rechercher l’existence d’une anémie d’évaluer la fonction rénale (créatininémie, azotémie) déterminer ECOG Performance Status : cet indice sert habituellement pour la description de l’état général du malade
Examens paracliniques
Examen biologique
Antigène spécifique prostatique (PSA)
Le PSA est une glycoprotéine de 28,4 KDa produite par la glande prostatique.
Il joue vraisemblablement un rôle dans le transport du sperme. Le PSA circulant est composé du PSA complexé avec l’alpha-anti-chymotrypsine et l’inhibiteur de la C-protéase, et du PSA libre.
En raison du taux de PSA total dans le sang plus important en cas d’adénocarcinome prostatique, cette substance est utilisée dans le diagnostic du cancer de la prostate. Le taux de PSA sérique est proportionnel au poids de la prostate et au caractère bénin ou malin de la tumeur. Il est constaté qu’un gramme de tissu prostatique cancéreux entrainait une élévation du taux sanguin de 3,5ng/ml, alors qu’un gramme de tissu adénomateux entraine une élévation du taux sanguin de 0,3ng /ml.
Il semble qu’il faut que le cancer ait un volume supérieur à 1ml pour qu’il soit responsable d’une élévation significative du PSA sanguin. Le dosage du PSA est réalisé à partir d’un échantillon sanguin et la valeur seuil de 4ng/ml est plus utilisée.
Le PSA est un marqueur spécifique de la prostate mais non du cancer de la prostate. En effet, l’augmentation du taux de PSA est observée au cours de l’hypertrophie bénigne de la prostate (corrélé au volume), des prostatites aigues (élévation réversible parfois jusqu’à 80- 100ng/ml) [83], du cancer et de manière transitoire et modérée au décours d’une rétention vésicale ou de biopsies prostatiques. Au cours de l’HBP, une élévation du taux de PSA au-delà de 10ng/ml est suspecte. Entre 4 et 10ng/ml, le taux est interprété en fonction du contexte clinique, du TR et du volume de la prostate :
Si le taux sérique total est situé entre 4 et 10ng/ml avec un TR considéré comme normal : on sensibilise le PSA en dosant le PSA libre (fraction libre circulante du PSA) : on calcule alors le rapport PSA libre /PSA total ; si ce rapport est supérieur à 15%, il évoque plutôt une affection bénigne de la prostate et incite à la surveillance et à ne pas proposer de biopsies prostatiques mais plutôt à recontroler le PSA dans les trois mois. Au contraire, si le rapport est inférieur à 15%, il évoque plutôt une affection maligne et doit faire proposer des biopsies prostatiques de façon systématique.
Certaines études montrent que le PSA complexé, le BPSA (benign PSA) et le pro PSA (précurseur du PSA) sont également corrélés au risque de cancer de la prostate. La combinaison d’un ou de plusieurs de ce marqueurs au PSA total et au rapport PSA libre/PSA total permettait d’optimiser la détection du cancer de la prostate et donc de réduire le taux de biopsies [78].
Vélocité du PSA [71]
Il existe 2 méthodes de mesure de la cinétique du PSA : la vélocité du PSA (PSAV) est exprimée en ng/ml/an et correspond à l’augmentation linéaire du PSA dans le temps ; le temps de doublement du PSA (PSADT) décrit l’augmentation exponentielle du PSA (inverse de la demi-vie du PSA) et s’exprime en mois. La cinétique du PSA est un facteur pronostique de survie après PT et après radiothérapie [7,8]. Pour le diagnostic, les valeurs seuil de PSAV > 0,75 ou 0,5 ng/ml/an ont été proposées, mais sans consensus d’utilisation en routine, du fait d’une définition (nombre et délai entre les dosages) aléatoire de la PSAV. L’utilisation de la cinétique du PSA dans le cadre du diagnostic n’est pas supérieure au PSA total seul [9, 10].
Prostate Cancer gène 3 (PCA3)
Le gène PCA3 (Prostate Cancer gène 3) est un gène 100 fois plus exprimé par les cellules prostatiques tumorales qu’épithéliales saines [14, 15]. De cette découverte (1999) est né un test diagnostique dont il existe deux particularités méthodologiques :
– La détection directe des cellules cancéreuses porteuses du gène PCA3 se fait dans le premier jet urinaire après massage prostatique [16] ;
– Le signal urinaire tumoral prostatique (ARNm urinaire du PCA3) est rapporté au signal urinaire épithélial prostatique (ARNm urinaire du PSA), ce qui détermine un ratio, ou score PCA3 [17].
Les performances de ce score ont été démontrées sur des études biopsiques illustrant la relative spécificité du marqueur pour le tissu cancéreux avec un score seuil de 35 [18]. Dans ces conditions moins de 10% des patients ayant une histologie normale, d’HBP, d’ASAP, ou de PIN ont un test positif alors que plus de 50% des patients ayant un cancer de la prostate ont un test positif. S’il semble que le test PCA3 puisse trouver une position parmi les marqueurs de cancers prostatiques, celle-ci reste à définir, évoluant actuellement de celle-du suivi après biopsies négatives à celle de suivi pour élévation du PSA [19].
Gènes de fusion
Tomlins et al. ont découvert en 2005 qu’une majorité des cancers de la prostate exprimaient des gènes de fusion TMPRSS2 et ETS [20]. Le gène TMPRSS2 code pour une sérine protéase des cellules prostatiques et son expression est régulée par les androgènes. Les gènes ETS codent pour des facteurs de transcription de la différenciation cellulaire et de la cancérogénèse. Ainsi l’aberration génique associe des facteurs oncogéniques à un promoteur androgénorégulé. La découverte des gènes de fusion dans le cancer de la prostate est susceptible d’en modifier la prise en charge diagnostique et thérapeutique. Ils sont devenus les aberrations géniques les plus fréquentes des tumeurs humaines décrites à ce jour car ils cumulent leur forte fréquence dans cette maladie à la forte incidence de la maladie [21]. La détection des gènes de fusion prostatique peut se faire par FISH ou RT-PCR sur échantillon urinaire, avec des performances de prédiction de la maladie jamais constatées auparavant. Ces résultats sont particulièrement remarquables dans l’étude de Rice et al. car il s’agit d’une population de diagnostic difficile avec un PSA inférieur à 4ng /ml
[22]. Sur le plan thérapeutique, la découverte des gènes de fusion pourrait marquer le début de l’utilisation des thérapies ciblées dans le cancer de la prostate, de la même manière qu’avec la découverte d’un gène de fusion (BCR-ABL) dans la leucémie lymphoïde chronique.
Échographie endorectale
Cet examen permet d’apprécier le volume, la symétrie, les contours de la glande et son échogénicité. Habituellement, le cancer est évoqué devant un nodule hypoéchogène périphérique, mais 40% des nodules tumoraux peuvent être iso- ou hyperéchogènes.
L’échographie participe au bilan d’extension en précisant :
– L’état du lobe controlatéral (dans 30% des cas, il existe un nodule tumoral non palpable dans le lobe opposé).
– L’atteinte des vésicules séminales.
Mais cet examen trouve surtout son intérêt dans la mesure du volume prostatique et surtout pour guider les biopsies prostatiques.
Ponction biopsie et examen anatomo- pathologique
Seul l’examen anatomopathologique permet de confirmer le diagnostic de cancer de la prostate.
Ponction-biopsie prostatique (PBP)
Les PBP se pratiquent par voie périnéale, ou mieux, par voie transrectale sous contrôle d’une échographie endorectale permettant des prélèvements étagés dans les deux lobes et/ou dirigés vers un nodule. Elles sont réalisées sous antibioprophylaxie (prise unique de fluoroquinolone de deuxième génération par voie orale) et après lavement évacuateur (Normacol), et certains vérifient également la crase sanguine. Elles se réalisent le plus souvent en ambulatoire sous anesthésie locale (gel de xylocaine). Classiquement, six biopsies se réalisaient (trois dans chaque lobe) ; désormais, il est recommandé la réalisation de douze biopsies (six par lobe plus une carotte supplémentaire au niveau de chaque zone suspecte. L’étude histologique permet de déterminer :
– le type histologique qui est le plus souvent un adénocarcinome
– Le score histo-pathologique de Gleason :
Le score de Gleason est le facteur pronostique du cancer de la prostate. Le tissu prostatique comporte plusieurs composants : un tissu glandulaire, un tissu musculaire lisse et un tissu stromal (environnement extra-cellulaire).
Le score de Gleason (ou Gleason score) définit le cancer de la prostate non plus au niveau cellulaire mais au niveau architectural. Ce score est fondé sur 3 règles : au sein d’une même prostate, plusieurs populations tumorales possibles ces populations tumorales peuvent être de grade différent plus l’architecture de la glande est détruite, plus le pronostic est mauvais.
Par l’analyse des biopsies, lorsque plusieurs populations tumorales différentes sont présentes au sein de la glande, le score de Gleason est alors la somme des grades des deux populations tumorales les plus fréquentes. Il peut aller de 2 (soit 1+1) noté 1-1 à 10 (soit 5+5) noté 5-5 ; Redéfini en 2005, le score de Gleason n’est plus constitué que de 3 grades allant de 3 à 5 et s’étend donc, en cas de populations tumorales différentes de 3-3 (soit 6) à 5-5 (soit 10).
Le score de Gleason (ou Gleason score) définit ainsi l’agressivité des tumeurs :
Score de Gleason 6 (3–3) : tumeurs peu différenciées et peu agressives Score de Gleason 7 (3–4 ou 4–3) : tumeurs moyennement différenciées dans cette catégorie, les tumeurs de score de Gleason 4–3 sont plus agressives que les tumeurs de score 3–4
A partir du score de Gleason 7, on parle d’adénocarcinome de la prostate, les tumeurs étudiées se révélant malignes.
Score de Gleason 8–9–10 : tumeurs très indifférenciées et très agressives
Etudes Immunohistochimiques
Le diagnostic de cancer de la prostate repose sur l’analyse des biopsies prostatiques et sur des critères histologiques reconnaissables sur les colorations standards. Dans un certain nombre de cas des lésions pouvant mimer un diagnostic de cancer obligent le pathologiste à effectuer une analyse immunohistochimique à la recherche d’une disparition des cellules basales avec un anticorps dirigé contre les cytokératines de haut poids moléculaire CK 903 (34bE12) ou CK5/6, avec parfois des résultats non concluants faisant porter le diagnostic de foyer suspect. La découverte de l’hyper expression de l’α-méthyl-acyl-CoA-Racemase dans les cancers de la prostate grâce à la technique des µ array permet le développement et la commercialisation d’un anticorps (P504S/ AMACR) qui couplé à un nouveau marqueur des cellules basales (p63) apporte une aide très précieuse au pathologiste dans la prise en charge des foyers suspects et des foyers de cancer de moins de 1 mm retrouvés sur les biopsies prostatiques.
Bilan d’extension
Il est réalisé dès que le diagnostic est confirmé histologiquement. Le bilan d’extension s’attache à préciser :
– Le franchissement capsulaire.
– L’atteinte des vésicules séminales.
– L’atteinte ganglionnaire
– L’atteinte métastatique osseuse.
– L’atteinte viscérale.
– Le retentissement urologique (troubles mictionnels, atteinte du haut appareil)
L’importance de ce bilan sera modulée en fonction du terrain et du traitement envisagé :
Bilan de l’extension locale
Le toucher rectal
Il donne des renseignements utiles en permettant souvent d’emblée de préciser si le cancer a déjà débordé la prostate ou s’il reste limité (localisé) à la glande avec alors des espoirs de traitement curatif.
L’échographie endorectale
Elle permet de préciser :
– L’atteinte des vésicules séminales (possibilité de biopsie dirigée des vésicules).
– L’extension au trigone
La tomodensitométrie pelvienne
Elle n’apporte rien par rapport à l’échographie endorectale pour le bilan d’extension locale.
IRM pelvienne avec antenne endorectale [78]
Elle est le seul examen morphologique qui peut détecter un envahissement extra-prostatique. La meilleure fiabilité est obtenue par l’utilisation d’une antenne endorectale qui permet la détection d’une extension extra-capsulaire de plus de 1mm avec une sensibilité de 70% et une spécificité de 95%. Les signes d’envahissement des vésicules séminales ont une spécificité de pratiquement 100%.
Recherche de métastases ganglionnaires
L’atteinte ganglionnaire peut être précoce, mais il manque pour le moment un examen fiable et non invasif pour explorer les ganglions lymphatiques et ilio-obturateurs, principale localisation secondaire du cancer de la prostate. La probabilité d’avoir une atteinte ganglionnaire est exceptionnelle si le PSA est inférieur à 10ng/ml et le score de Gleason à 7.
– La tomodensitométrie pelvienne et IRM pelvienne
Ils ne mettent en évidence que les ganglions pathologiques d’une taille supérieure à 1,5 à 2 cm. En effet, un tiers des ganglions jugés sains en per opératoire deviennent des stades N+ à la suite de l’examen extemporané.
Recherche de métastase osseuse
Elles peuvent être précoces, malgré une tumeur de petite taille. Si le taux de PSA est inférieur à 10ng/ml, la probabilité d’avoir une atteinte osseuse est exceptionnelle, justifiant l’absence d’examen chez un patient.
Radiographies standards
– bassin, fémur, vertèbres lombaires sont vues sur l’ASP.
– côtes, vertèbres dorsales, têtes humérales sont vues sur le thorax de face.
– crâne parfois.
Il s’agit le plus souvent d’images ostéo-condensantes, disséminées ou confluentes (vertèbre ivoire). Mais parfois aussi d’ostéolyse.
Scintigraphie osseuse
Dans le cadre d’un bilan complet ou de la recherche d’un foyer douloureux, mais invisible sur les clichés standards. Elle montre plus précocement les métastases que les radiographies sous forme d’hyperfixation.
Elle est inutile en cas de PSA inférieur à 10ng/ml chez un homme asymptomatique.
IRM
La supériorité de l’IRM sur la scintigraphie pour détecter les métastases osseuses est connue depuis plus de 20 ans, mais la difficulté à explorer des volumes étendus a limité la diffusion de l’examen. L’IRM est plus sensible que la scintigraphie, car elle détecte les métastases osseuses avant que l’ostéoblastose ne soit perceptible sur la scintigraphie. Les images en pondération T1 font en règle le diagnostic. Limitée à l’étude du squelette axial (colonne vertébrale, bassin et fémur proximaux), elle représente même le moyen le plus fiable pour la détection des métastases. L’IRM permet en outre une mesure précise de la taille des métastases et de la réponse à la thérapie. Le bilan du squelette axial peut être réalisé avec un module corps entier, qui en se limitant à trois des cinq utilisables (rachis entier, bassin, fémurs proximaux), peut détecter virtuellement la totalité des métastases osseuses avec un temps d’examen inférieur à 30min.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. Rappels Anatomiques
1.1. Anatomie descriptive
1.1.1. Situation
1.1.2. Configuration externe
1.1.2.1. Morphologie
1.1.2.2. Anatomie zonale
1.2. Rapports
1.2.1. La loge prostatique
1.2.2. Rapports dans la loge prostatique
1.2.3. Rapports par l’intermédiaire de la loge
1.3. Vascularisation
1.3.1. Vascularisation artérielle
1.3.2. Drainage veineux
1.3.3. Drainage lymphatique
1.4. Innervation
2. Rappels physiologiques : hormono-dépendance de la croissance des cellules prostatiques
2.1. Biosynthèse des androgènes
2.2. Métabolisme des androgènes
3. Rappels physiopathologiques
3.1. Carcinogenèse
3.2. Développement tumoral
4. Rappel clinique : Diagnostic du cancer localisé de la prostate
4.1. Circonstances de découverte
4.1.1.1. Toucher rectal
4.1.1.2. Élévation du taux de PSA total
4.1.1.3. Découverte histologique
4.1.1.4. La découverte d’un nodule hypoéchogène à l’échographie prostatique endorectale
4.1.2. Cancer révélé par des signes de prostatisme
4.1.3. Examen clinique
4.1.4. Evaluation du terrain et de l’état général du patient
4.2. Examens paracliniques
4.2.1. Examen biologique
4.2.2. Échographie endorectale
4.2.3.Ponction biopsie et examen anatomo- pathologique
4.2.3.1. Ponction-biopsie prostatique (PBP)
4.2.3.2. Etudes Immunohistochimiques
4.3. Bilan d’extension
4.3.1. Bilan de l’extension locale
4.3.1.1. Le toucher rectal
4.3.1.2. L’échographie endorectale
4.3.1.3. La tomodensitométrie pelvienne
4.3.1.4. IRM pelvienne avec antenne endorectale [78]
4.3.2. Recherche de métastases ganglionnaires
4.3.3. Recherche de métastase osseuse
4.3.3.1. Radiographies standards
4.3.3.2. Scintigraphie osseuse
4.3.3.3. IRM
4.3.4. Reste du bilan d’extension
4.3.4.2. Evaluation de l’atteinte pulmonaire
4.3.4.3. Evaluation de l’atteinte hépatique
4.4. Classifications des cancers de la prostate
4.5. Classification de D’Amico
5. Rappels thérapeutiques : indications de la prostatectomie radicale
5.1. Buts
5.2. Les méthodes thérapeutiques
5.2.1.La prostatectomie radicale rétro-pubienne
5.2.2. Prostatectomie radicale par voie périnéale
5.2.3. Traitement adjuvant à la prostatectomie radicale
5.2.3.1. Radiothérapie
5.2.3.2. L’hormonothérapie
5.2.3.2.1. La suppression des androgènes testiculaires, ou castration
5.3. Indications
5.3.1. Cancer localisé (stades T1, T2, N0, M0)
5.3.1.1. Patient âgé de moins de 70ans
5.3.1.2. Patient âgé de 70 à 75 ans
5.3.2. Cancer localement avancé (T3, T4, N0-1, M0)
DEUXIEME PARTIE : OBJECTIFS, PATIENTS ET METHODE,
RESULTATS
1. Objectifs
2. Patients
2.1. Critères d’inclusion et non inlusion
2.2. Caractéristique clinique des patients
8. Méthode
8.1. Technique opératoire : prostatectomie radicale rétro pubienne
8.1.3. Position du patient
8.1.4. Abord
8.1.5. Curage ganglionnaire ilio- obturateur [61, 11, 71]
8.2. Technique de prostatectomie radicale
8.3. Suites opératoires
8.4. Critères d’appréciation des résultats
9. Résultats
9.1. Répartition du nombre de prostatectomie radicale par an
9.2. Données peropératoires
9.3. Résultats fonctionnels
9.4. Résultats anatomo-pathologiques
9.5. Les résultats oncologiques
9.6. Traitement des complications de la prostatectomie radicale
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
1. Discussion
1.1. Nombre de cas de prostatectomie radicale par an
1.2. Paramètres peropératoires
1.3. Durée d’hospitalisation
1.4. Durée de port de la sonde
1.5. Résultats fonctionnels
1.5. Résultats anatomopathologiques
1.6. Le suivi oncologique
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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