Soutenance mémoire
La création de la diversité moléculaire
Les chimistes ont donc mis au point de nouvelles stratégies pour développer des librairies moléculaires originales et ainsi accroître la diversité moléculaire. Cela est devenu d’autant plus nécessaire, que le nombre de cibles biologiques ne cesse d’augmenter et qu’il faut sans cesse innover dans la composition et la structure de molécules capables d’intéragir avec elles. En combinant les éléments les plus communs (C, H, O, N, S), il serait donc possible de synthétiser pas moins de 10⁶³ composés. Avec les méthodes actuelles, 10²⁴ sont d’ores et déjà accessibles mais il reste encore énormément de lacunes à combler. Afin de créer cette diversité, quatre critères principaux sont retenus pour couvrir entièrement l’espace chimique :
– La diversité des squelettes : il est important de synthétiser des structures clairement distinctes.
– La diversité des appendices : ils doivent différer en termes de structures.
– La diversité stéréochimique : la variation de l’orientation des substituants doit être contrôlée.
– La diversité des groupes fonctionnels : leur nature chimique doit diverger.
Différentes stratégies de synthèse ont ainsi été mises au point pour respecter les différents critères de diversité. Trois approches se distinguent par la chronologie, la philosophie et la couverture de l’espace chimique des produits synthétisés .
La première stratégie développée est la synthèse ciblée (ou TOS, Target-Oriented Synthesis), suivie par la chimie combinatoire. La dernière stratégie est connue sous le nom de synthèse orientée vers la diversité (ou DOS pour Diversity Oriented Synthesis).
La synthèse ciblée, ou TOS (Target-Oriented Synthesis)
La synthèse ciblée consiste en la synthèse d’un composé complexe d’intérêt identifié . L’approche est rétrosynthétique : à partir d’une molécule complexe, les réactions sont imaginées dans le sens synthétique inverse vers des matériaux de départ plus simples.
Utilisée pour la première fois en 1828 par F. Wohler, cette technique s’est depuis développée à la fois en milieu académique, où elle est principalement employée pour la synthèse de produits naturels, mais également en milieu industriel. De nos jours, elle fait toujours partie intégrante de la découverte de médicaments lorsque la cible moléculaire est bien connue. Néanmoins, en raison du temps requis pour les études de validation des cibles, la technique est plutôt inadaptée aux développements modernes de nouveaux médicaments. De plus, la nécessité de multiplier les inhibiteurs pour en mener un vers de potentiels essais précliniques a rendu cette stratégie peu pertinente.
La chimie combinatoire
La seconde approche est la chimie combinatoire qui permet de créer un premier échelon de diversité. Elle consiste donc en la synthèse simultanée d’une librairie de molécules par la combinaison d’ensembles de composés de départ appelés « synthons » . Cela implique des modifications faibles, telles que la modification de groupements fonctionnels ou la variation de la stéréochimie. Les composés obtenus sont complexes mais très similaires.
Cette stratégie a connu un essor considérable avec la réalisation de criblages à haut-débit (high throughput screening, HTS). La détermination des candidats actifs a donc été facilitée. En utilisant la chimie combinatoire, de nombreux produits sont accessibles en peu de temps, cependant ils ne sont pas purifiés et obtenus en petites quantités. Cela entraîne des problèmes d’interprétation des résultats car l’activité peut éventuellement être fournie par un sous-produit. De plus, cette stratégie couvre partiellement l’espace chimique car elle est centrée sur le composé initial.
Par conséquent, cette approche semble particulièrement intéressante lorsqu’il s’agit d’améliorer les propriétés d’un squelette possédant des résultats biologiques prometteurs.
La synthèse vers la diversité, ou DOS (Diversity-Oriented Synthesis)
La dernière approche, la plus récente, est la synthèse orientée vers la diversité (ou DOS). Elle a été mise en avant pour la première en 2000 par l’équipe de Schreiber. Cette approche consiste en la synthèse d’une librairie de molécules à squelettes similaires qui seront ensuite utilisées comme substrats. L’objectif de cette approche est donc d’accéder à une structure chimique complexe à partir de molécules simples en utilisant des voies de synthèse efficaces (jusqu’à cinq étapes). L’espace chimique est ainsi couvert de manière exponentielle grâce à la synthèse vers la diversité .
Au sein de notre laboratoire, nous nous intéressons fortement à cette dernière approche et plus particulièrement à la synthèse et à la fonctionnalisation de scaffolds hétérocycliques originaux à visée thérapeutique.
Quitter le « Flatland »
Dans l’optique de créer des structures originales pour des applications dans le design de moléculesthérapeutiques, l’importance de certaines propriétés clés des molécules, telles que la masse moléculaire et la lipophilie, a été mise en avant avec la publication des règles de Lipinski, communément appelées « la règle des 5» sur les limites de ces propriétés en 1997. En 2009, Lovering et ses collaborateurs ont mis en avant le concept de quitter le « Flatland » qui consiste à remplacer des cycles insaturés par des bioisostères saturés pour créer plus de diversité, et donc plus d’isomères, sans modifier énormément la masse moléculaire. Ils ont ainsi montré que l’augmentation du caractère sp³ et du nombre de carbone asymétrique d’une molécule permet l’amélioration d’attributs moléculaires qui contribuent au succès clinique tels que :
– La réduction de l’aromaticité, qui permet l’augmentation de la solubilité.
– L’amélioration de la complémentarité entre le récepteur et le ligand en accédant à des interactions supplémentaires non accessible avec des cycles aromatiques plans.
– L’augmentation de la sélectivité pour une cible choisie par un meilleur accès à l’espace chimique.
|
Table des matières
INTRODUCTION GÉNÉRALE
1. La création de la diversité moléculaire
1.1 La synthèse ciblée, ou TOS (Target-Oriented Synthesis)
1.2 La chimie combinatoire
1.3 La synthèse vers la diversité, ou DOS (Diversity-Oriented Synthesis)
1.4 Quitter le « Flatland »
2. Intérêt du motif quinuclidine
2.1 Le motif quinuclidine dans les molécules naturelles
2.2 Le motif quinuclidine dans des molécules synthétiques
3. Objectifs de la thèse
Chapitre 1 : Synthèse et réactivité de nouveaux dérivés de la 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidine
1. Rappels bibliographiques sur les cycles 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidine
2. Objectifs de synthèse
3. Synthèse des produits de départ
PARTIE A : Synthèse d’hétérocycles originaux de type 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidine et étude de la fonctionnalisation par alkylation
1. Synthèse des dérivés du 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidine-2-thiol
2. Etude de la réactivité des dérivés du 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidine-2-thiol visà-vis de la S-alkylation
3. Synthèse de dérivés de la 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one
4. Réactivité des dérivés de la 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one vis-à-vis des Oet N-alkylations
PARTIE B : Fonctionnalisation de la position C-2 des dérivés de la 5,8-éthanopyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one via une activation au PyBroP
1. Rappels bibliographiques sur l’activation au PyBroP
2. Réactivité vis-à-vis de la réaction de substitution nucléophile aromatique
3. Réactivité vis-à-vis du couplage de Buchwald-Hartwig
4. Réactivité vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura
5. Elucidation de la structure du composé 95
6. Comparaison avec le dérivé chloré
7. Conclusion
Chapitre 2 : Synthèse et réactivité de nouveaux dérivés de la 1,4-éthano-1,5-naphthyridine
1. Rappels bibliographiques sur les cycles 1,4-éthano-1,5-naphthyridine
2. Objectifs
3. Etude de la cyclisation et modulation en position C-4
4. Réactivité vis-à-vis du couplage de Chan-Lam
5. Réactivité vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura
6. Réactivité vis-à-vis de la SNAr
7. Conclusion
Chapitre 3 : Application de la chimie en flux continu à la conception de 1,4-éthano-1,5-naphthyridines
1. Rappels sur la chimie en flux continu
2. Qualification du système commercial de chimie en flux continu
3. Objectifs de synthèse
4. Transposition du couplage de Suzuki-Miyaura des dérivés de la 1,4-éthano-1,5-naphthyridine en flux continu
5. Transposition de la réaction d’aldolisation-crotonisation en flux continu
6. Conclusion
Chapitre 4 : Synthèse et fonctionnalisation de 4,7-éthanopyrazolo[4,3-b]pyridines
1. Rappels bibliographiques sur les cycles 4,7-éthanopyrazolo[4,3-b]pyridine
2. Objectifs
3. Synthèse des dérivés de la 4,7-éthanopyrazolo[4,3-b]pyridine
4. Arylation de la position C-3
5. Conclusion
CONCLUSION GÉNÉRALE
