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« LES POINTS CHAUDS »
Dans certaines régions de l’Europe orientale et de l’Asie centrale, les tuberculeux ont une probabilité dix fois plus grande de présenter une tuberculose à bacilles multirésistants que dans le reste du monde, selon un rapport de l’OMS. L’Afrique du sud, l’Equateur, la Chine et la paléstine occupée sont également concernés.
Les nouvelles données publiées en 2004 confirment que la pharmacorésistance de la tuberculose se concentre dans certaines régions de la communauté des états indépendants. Avec jusqu’à 14 % des nouveaux patients présentant une pharmacorésistance, l’Estonie, certaines zones de la fédération de Russie, le Kazakhstan, la Lettonie, la Lituanie et l’Ouzbékistan sont six des dix régions préoccupantes dans le monde (50).
Dans les pays où les programmes de lutte antituberculeuse ont été peu développés ou peu à peu abandonnés. Les données de l’OMS (1994-1997) montrent que la situation est particulièrement préoccupante en Inde, en Europe de l’Est et dans plusieurs pays d’Amérique du sud puisque la prévalence de la multirésistance dans ces pays est comprise entre 8 et 22 % (51). Dans certaines régions de Russie, la prévalence de la multirésistance au sein des cas de tuberculose atteint 26 % chez les sujets ayant déjà été traités, et 9 % chez ceux ne l’ayant jamais été ; ces proportions sont respectivement de 23 % et 1 % en Sierra Leone et de 12 % et 3 % au Pérou (17).
AUTRES RÉGIONS
En France, la fréquence des souches multirésistantes est faible (0,6 %) et est stable depuis 1992
Ces taux sont très proches de ceux qui sont observés dans de nombreux pays d’Europe de l’Ouest, où la multirésistance était observée en médiane dans 0,7 % des cas de tuberculose en 1999 (34). La majorité des souches multirésistantes est isolée de malades ayant des antécédents de traitement antituberculeux ; il s’agit de cas de résistance secondaire acquise à la suite d’un traitement inadéquat. Les cas de résistance primaire (malades sans antécédents de traitement) sont rares et correspondent le plus souvent à des souches provenant de pays endémiques. Le typage génomique montre encore peu de souches épidémiques et la diffusion de ces souches résistantes reste actuellement en France exceptionnelle.
Aux Etats-Unis, le déclin moyen des cas de tuberculose était de 6 % par an depuis 30 ans, mais depuis 1985, on constate une augmentation annuelle de 16 % (56).
La prévalence des souches multirésistantes est passée de 0,2 % en 1985 à 3 % en 1990 ; elle est actuellement estimée à 2 %,(7 % à New York) (66).
III.3.3 – Au Canada, selon les autorités sanitaires, il est trop tôt pour voir l’effet au pays du problème croissant de la tuberculose pharmacorésistante dans le monde. Toutefois, l’immigration freine le déclin de la maladie au Canada. La grande majorité des immigrants et réfugiés accueillis au pays viennent de régions où les taux de tuberculose sont relativement beaucoup plus élevés (9). La proportion des cas de tuberculose parmi les Canadiens d’origine étrangère est passée de 35 % en 1980 à 63 % en 1996 (62), tendance qui a également été signalée dans d’autres pays industrialisés tels que les États Unis (8). En 1998, un système
national de surveillance en laboratoire a révélé que 11,8 % des isolats soumis étaient résistants, dont 1,2 % était multirésistants (63).
III.3.4 – Au Royaume uni, la multirésistance est un problème en particulier à cause d’épidémies hospitalières. Les données de surveillance du PHLS Communicable Disease Surveillance Center (CDSC) sont cependant relativement rassurantes.
Entre 1994 et 1998, la résistance à l’isoniazide est restée constante autour de 6 % et la résistance multiple autour de 1,3 %.
LES EPIDEMIES HOSPITALIERES DE TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
III.4.1 – En France, une épidémie de tuberculose a été observée à l’hôpital Bichard à Paris entre août 1989 et septembre 1991. Cinq malades atteints de sida, et ayant un compte de lymphocytes CD4 < 100 /mm3, ont été contaminés dans le service. Un médecin immunocompétent a développé une tuberculose active due à la même souche multirésistante 2 ans plus tard (57).
III.4.2. – Aux Etats-Unis, une quinzaine d’épidémies de tuberculose à bacilles multirésistants ont été décrites depuis 1988 en milieu hospitalier ou carcéral, affectant dans 90 % des cas des sidéens (40).
FACTEURS FAVORISANT L’EMERGENCE D’UNE TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
Une caverne tuberculeuse (109 bacilles à peu près) contient spontanément des mutants résistants à un antituberculeux. L’apparition spontanée de mutants résistants à INH et RMP chez un malade atteint d’une tuberculose à bacilles sensibles est peu probable (< 10-12), c’est pourquoi le traitement de référence d’une tuberculose à bacilles sensibles associant quatre antibiotiques permet d’obtenir une guérison dans plus de 95 % des cas (77).
La multirésistance est la conséquence d’une sélection successive de mutants conférant la résistance à chaque antibiotique, cette sélection est due à plusieurs facteurs qui sont :
LA MAUVAISE OBSERVANCE DU TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX
Qui est souvent liée à :
¾ Mauvaises conditions socio-économiques
¾ Difficultés d’accès libre et gratuit au traitement
¾ Irrégularité dans la prise des antibiotiques
¾ Méconnaissance par le patient des risques d’apparition d’une souche multirésistante.
LA MAUVAISE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE D’UNE TUBERCULOSE A BACILLES SENSIBLES suite à :
¾ Prescription d’un régime thérapeutique non standardisé pour traiter une tuberculose à bacilles sensibles
¾ Ajout des antibiotiques un à un en cas d’échec (monothérapies successives)
¾ Difficulté d’approvisionnement en médicaments pour les patients les plus pauvres.
¾ Difficultés dans la distribution des médicaments dans les pays non industrialisés
¾ Utilisation d’associations d’antibiotiques dont la biodisponibilité est incertaine
¾ Non-application de la technique du traitement supervisé chez des patients à fort risque de non-adhésion
LA COINFECTION TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE / VIH
La pandémie d’infection à VIH est venue amplifier le phénomène de sélection des souches mutantes. En effet, l’infection à VIH, comme la tuberculose, touche tout particulièrement des populations marginalisées, toxicomanes ou en situation de précarité, dont les individus sont à haut risque de mauvaise observance ou de non-observance de traitement. La tuberculose peut se propager horizontalement parmi les populations de sujets infectés par le VIH dont la concentration de lymphocytes CD4 est basse, avec des délais d’incubation parfois très rapides, de l’ordre de quelques semaines. Ainsi, une souche ne présentant qu’une seule mutation peut être rapidement transmise à un deuxième individu qui va sélectionner une mutation sur un deuxième antibiotique. Des souches résistantes à plus de cinq antibiotiques ont ainsi pu être sélectionnées. Ainsi, Les plus forts taux de prévalence de la TB-MR coïncident avec les taux de croissance les plus élevés du monde pour l’infection à VIH en Europe de l’Est et en Asie centrale. Le Programme des Nations Unies pour le développement a signalé récemment que plus de 1,5 million de personnes étaient séropositives dans cette zone, contre seulement 30 000 en 1995. La défaillance du système immunitaire provoquée par le VIH multiplie la probabilité de contracter toutes les formes de tuberculose. En soi, l’infection à VIH n’accroît pas le risque de résistance aux médicaments, mais elle accélère l’évolution d’une infection à la tuberculose en une maladie évolutive.
La tuberculose multirésistante peut entraîner le décès d’une personne atteinte de l’infection à VIH / du sida en quelques semaines (50).
De récentes enquêtes en Chine, où l’on observe aussi un développement de l’infection à VIH, ont établi la présence de zones préoccupantes pour la TB-MR. On a ainsi découvert que, dans deux provinces, environ un nouveau patient sur dix était positif pour la TB-MR. Les auteurs du rapport sur cette enquête craignent que l’on ne retrouve ailleurs des taux similaires de résistance, l’enquête n’ayant porté que sur 6 des 23 provinces du pays (50).
MECANISMES DE RESISTANCE DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AUX ANTIBIOTIQUES ANTITUBERCULEUX
MECANISMES D’ACQUISITION DE LA RESISTANCE
L’acquisition de la résistance aux antibiotiques antituberculeux de Mycobacterium tuberculosis a été observée dès le début de l’utilisation de la streptomycine en 1944 ; elle est due à la sélection progressive, sous l’effet d’un antibiotique, de mutants résistants, initialement présents parmi les bacilles sensibles de la lésion tuberculeuse.
L’administration d’un antibiotique en monothérapie va éliminer les bacilles sensibles, mais laisser persister les mutants résistants pouvant ainsi conduire, si ces mutants ne sont pas éliminés par les défenses naturelles, à un échec du traitement par la sélection d’une souche de Mycobacterium tuberculosis résistante à cet antituberculeux (27). C’est suite à ces observations qu’ont été développées les premières associations d’antibiotiques (polychimiothérapie) dans le but de prévenir la sélection de mutants résistants (57). La résistance acquise aux antibiotiques est toujours liée à des mutations des gènes chromosomiques (tableau II) qui codent soit pour des protéines cibles de certains antibiotiques (ARN polymérase et rifampicine, ribosome et streptomycine, ADN gyrase et fluoroquinolones), soit pour des enzymes impliquées dans l’activation de l’antibiotique en substance active (catalase-peroxydase et isoniazide, pyrazinamidase et pyrazinamide). La fréquence de survenue des mutations est de 10-6 pour la streptomycine, 10-5 pour l’isoniazide et 10-8 à 10-7 pour la rifampicine et les fluoroquinolones. Cela veut dire qu’au sein d’une caverne tuberculeuse qui contient environ 108 bacilles, il y a, avant traitement, 100 à 1000 bacilles résistants à l’isoniazide, 100 bacilles résistants à la streptomycine et 1 bacille résistant à la rifampicine. La survenue de chaque mutation étant indépendante, la proportion de doubles mutants est égale au produit des proportions de chaque mutant pris isolément, ainsi, la probabilité d’avoir spontanément un bacille résistant
simultanément à la rifampicine et à l’isoniazide est de 10-8 à 10-7 x 10-5, soit environ de 10-12, c’est-à-dire qu’il faut dix à cent mille cavernes tuberculeuses pour avoir un bacille résistant simultanément à ces deux antituberculeux dans le cas d’une tuberculose à bacilles sensibles, ce qui en fait un événement très peu probable. Toutefois, si la souche de Mycobacterium tuberculosis a déjà acquis (par mutation) un ou plusieurs mécanismes de résistance, il est possible que la polychimiothérapie mise en place dans l’attente du résultat de l’antibiogramme ne soit en fait qu’une monothérapie effective. C’est pourquoi il est conseillé de traiter la majorité des patients non pas par deux, mais trois, ou plutôt quatre antituberculeux (27). De plus, l’activité bactéricide du traitement est meilleure en multithérapie.
Chez les souches résistantes à plusieurs antibiotiques, chacune des résistances est acquise indépendamment des autres, le plus souvent de façon successive, en fonction des antibiotiques utilisés pour le traitement.
MECANISMES DE RESISTANCE AUX ANTITUBERCULEUX
¾ La rifampicine est l’un des antibiotiques clés de la polychimiothérapie. Sa cible est la sous-unité ß de l’ARN polymérase, codée par le gène rpoB. En se liant de façon covalente à cette sous-unité ß, elle inhibe l’ARN polymérase, entraînant ainsi la mort de la bactérie par blocage transcriptionnel. La résistance à la rifampicine est liée à des mutations dans une région restreinte du gène rpoB, qui s’étend du codon 511 au codon 533. Les mutations les plus fréquentes sont les substitutions Ser531Leu et His526Tyr. Des petites insertions et des délétions ont été aussi observées (38,70). Ces mutations entraînent une modification de l’enzyme, diminuant ainsi la fixation ou l’accessibilité de la rifampicine, et sont associées à un haut niveau de résistance.
¾ l’isoniazide, qui est également l’un des antituberculeux majeurs recommandé dans le traitement de la tuberculose, au moins trois gènes sont impliqués dans la résistance (60).
– le gène KatG : impliqué dans plus de 50 à 60 % des cas. Il code Pour l’enzyme catalase-peroxydase de Mycobacterium tuberculosis qui active l’isoniazide. Ses mutations ponctuelles touchent le plus souvent le codon 315 (28). Des délétions et des insertions ont été décrites chez certaines souches résistantes, mais les mutations faux-sens rendant l’enzyme non affine pour l’isoniazide sont les plus fréquentes (2).
– Le gène inhA : impliqué dans 10 à 20 % des résistances à l’isoniazide. Ce gène code pour l’enoyl acyl carrier protein reductase, protéine impliquée dans l’élongation des acides gras et dans la biosynthèse des acides mycoliques. Ces modifications correspondent le plus souvent à des mutations au niveau du promoteur conduisant à sa surexpression (3).
– L’implication d’un troisième gène, le gène ahpC, qui code pour l’alkyl Hydroperoxide reductase, est encore controversée. Des modifications du gène ahpC et de son promoteur oxyR-ahpC ont été observées, mais il semble qu’elles compenseraient la perte de l’activité catalase-peroxydase des souches mutantes KatG (80).
– Enfin, des mutations du gène KasA, qui code pour une enzyme impliquée
Dans la synthèse des acides mycoliques (ß-ketoacylacyl carrier protein synthetase), ont également été décrites, mais leur rôle n’est pas nettement défini (15).
¾ L’éthambutol est également un antibiotique de première ligne dans le traitement de la Tuberculose. Sa cible est une arabinosyl transférase, codée par trois gènes organisés en un opéron embCAB de 10 kb. Dans l’étude de Telenti et al. (71), des mutations du gène embB sont identifiées chez 70 % des souches résistantes. La plus fréquente est la mutation du codon Met306
qui confère un haut niveau de résistance (CMI > 40μg /ml). Chez 30 % des souches (souches de faible niveau de résistance), aucune mutation n’a encore pu être mise en évidence.
¾ L’introduction du pyrazinamide analogue de la nicotinamide, dans la polychimiothérapie de première intention a permis de réduire la durée du traitement de 9 à 6 mois. Sa cible est mal connue. Des mutations du gène pncA, codant pour la pyrazinamidase, ont été identifiées chez 80 à 100 % des souches résistantes au pyrazinamide. Les mutations (substitutions, délétions et insertions) sont très variées et dispersées sur toute la longueur du gène (29).
¾ la streptomycine est un antibiotique appartenant à la classe des aminosides. Sa cible est la sous-unité 30S du ribosome qui comporte l’ARNr 16S codé par le gène rrs et la protéine ribosomale S12 codée par le gène rpsL. Après interaction avec la protéine S12, la streptomycine se lie à l’ARN 16S et inhibe la synthèse protéique. La résistance à la streptomycine de Mycobacterium tuberculosis est liée à des mutations du gène rpsL (55 % des souches étudiées) et du gène rrs (15 % des souches étudiées) (31,45). Pour 30 % des souches, le mécanisme de résistance est inconnu.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE
I. – LA RESISTANCE AUX TRAITEMENTS ANTITUBERCULEUX
II. – DEFINITIONS DE LA RESISTANCE
III. – EPIDEMIOLOGIE DE LA TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE A TRAVER LE MONDE
III.1. – TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE DANS LE MONDE
III.2. – « LES POINTS CHAUDS »
III.3. – AUTRES REGIONS
III.3.1 – En France
III.3.2 – Aux Etats-Unis
III.3.3 – Au Canada
III.3.4 – Au Royaume uni
III.4. – LES EPIDEMIES HOSPITALIERES DE TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
III.4.1 – En France
III.4.2. – Aux Etats-Unis
IV- FACTEURS FAVORISANT L’EMERGENCE D’UNE TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
IV.1 – LA MAUVAISE OBSERVANCE DU TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX
IV. 2 – LA MAUVAISE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE D’UNE TUBERCULOSE À BACILLES SENSIBLES
IV. 3 – LA COINFECTION TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE / VIH
V. – MECANISMES DE RESISTANCE DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AUX ANTIBIOTIQUES ANTITUBERCULEUX
V.1. – MECANISMES D’ACQUISITION DE LA RESISTANCE
V.2. – MECANISMES DE RESISTANCE AUX ANTITUBERCULEU
VI. – CONSEQUENCES DE LA RESISTANCE
VI.1. – CLINIQUES
VI.2 – EPIDEMIOLOGIQUES
VI.3 – THERAPEUTIQUES ET ECONOMIQUES
VII. – COÛTS DE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
VIII. – METHODES DE DIAGNOSTIC DE LA MULTIRESISTANCE
VIII.1 – SUSPECTER LA MULTIRESISTANCE
VIII.2- METHODES D’ETUDE DE LA SENSIBILITE AUX ANTITUBERCULEUX
VIII.2.1. – Méthodes phénotypiques
VIII.2.1.1. – L’antibiogramme sur milieu solide de Löwensteinjensen, ou méthode dite des proportions de Canetti
VIII.2.1.2. – L’antibiogramme en milieu liquide
VIII.2.2. – Méthodes génotypiques
VIII.2.2.1. – La PCR-RFLP (restriction fragment lengh polymorphism)
VIII.2.2.2. – La PCR-SSCP (single straind conformation polymorphism)
VIII.2.2.3. – La PCR-ddF (dideoxy fingerprinting)
VIII.2.2.4. – La PCR-clavase ou CFLP (cleavase fragment lengh plymorphism)
IX. – TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
IX.1. – STRATEGIE DE TRAITEMENT
IX.1.1. – Conditions préalables
IX.1.2. – Schéma thérapeutique personnalisé
IX.1.3. – Schéma thérapeutique normalisé
IX.1.4. – Prise en charge des réactions indésirables
IX.2. – LES MOYENS
IX.2.1. – La chimiothérapie
IX.2.1.1. – Les recommandations de l’OMS
IX.2.1.2. – Mise en place d’un régime thérapeutique
IX.2.1.3. – Médicaments disponibles contre la tuberculose à bacilles Multirésistants
IX.2.1.3.1. – Médicaments antituberculeux essentiels
IX.2.1.3.1.1. – Streptomycine
IX.2.1.3.1.2. – Pyrazinamide
IX.2.1.3.1.3. – Ethambutol et Thioacétazone
IX.2.1.3.2. – Médicaments antituberculeux de seconde intention
IX.2.1.3.2.1. – Aminoglycosides
IX.2.1.3.2.2. – Thioamides
IX.2.1.3.2.3. – Fluroquinolones
IX.2.1.3.2.4. – Cyclosérine (ou térizidone)
IX.2.1.3.2.5. – Acide para-aminosalicylique (PAS)
IX.2.1.3.2.6. – Autres
IX.2.1.3.3. – Résistances croisées
IX.2.1.3.3.1. – Thioamides et thioacétazone
IX.2.1.3.3.2. – Aminoglycosides
IX.2.1.3.3.3. – Fluoroquinolones
IX.2.1.3.3.4. – Cyclosérine et térizidone
IX .2.1.3.4. – Classification des médicaments antituberculeux pour le traitement de la tuberculose à bacilles multirésistants
IX.2.1.3.4.1. – En fonction de leur action
IX.2.1.3.4.2. – En fonction d’autres critères cliniques
IX.2.1.4. – Les médicaments antituberculeux de seconde intention: Etude pharmacologique
IX.2.1.4.1. – Kanamycine et Amikacine
IX.2.1.4.2.- Capréomycine
IX.2.1.4.3. – Ethionamide (ou prothionamide)
IX.2.1.4.4. – Ofloxacine et ciprofloxacine
IX.2.1.4.5. – Cyclosérine (ou térizidone)
IX.2.1.4.6. – Acide para-Aminosalicylique (PAS)
IX.2.1.5. – Les règles de traitement de la tuberculose multirésistante
IX.2.2. – Place de la chirurgie
IX.2.2.1. – Les indications de la chirurgie
IX.2.2.2. – Quand intervenir
IX.2.2.3. – La chimiothérapie antituberculeuse après la chirurgie
IX.3. – SCHEMAS THERAPEUTIQUES
IX.3.1. – Principes de base
IX.3.2. – Exemples de schémas thérapeutiques acceptables dans les Conditions d’un programme
IX.3.2.1. – Situation A: les résultats des tests de sensibilité ne sont pas
Disponibles avant le début du Traitement
IX.3.2.2. – Situation B: les résultats des tests de sensibilité sont
Disponibles
IX.3.2.2.1. – Résistance à l’isoniazide mais la rifampicine est
Toujours active
IX.3.2.2.2. – Résistance au moins à l’isoniazide et à la rifampicine
X. – EVOLUTION APRES TRAITEMENT
XI. – PREVENTION DE LA TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
XI.1. – LA STRATEGIE «DOTS»
XI.2. – RECOMMANDATIONS POUR LA PREVENTION DE LA TRANSMISSION DE LA TUBERCULOSE DANS LES LIEUX DE SOINS
XI.3. – COMMENT PREVENIR L’APPARITION DE LA TUBERCULOSE
A BACILLE MULTIRESISTANTS
XI.3.1. – Chez les nouveaux cas
XI.3.2. – Chez les anciens cas
XI.4. – CHIMIOPROPHYLAXIE EN CAS DE CONTACT AVEC UNE SOUCHE MULTIRESISTANTE
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I.- CADRE D’ETUDE
II.- MATERIEL ET METHODE D’ETUDE
II.2. – MATERIEL
II.3. – METHODE D’ETUDE
III. – RESULTATS
III.1. – REPARTITION DES PATIENTS SELON L’AGE
III.2. – REPARTITION DES PATIENTS SELON LE SEXE
III.3. – LES ANTECEDENTS PERSONNELS
III.4. – LES ANTECEDENTS DE TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX
III.5. – LE TYPE DE RESISTANCE AUX ANTITUBERCULEUX
III.6. – LES SCHEMAS THERAPEUTIQUES PRESCRITS CONTRE
LA TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE
III.7. – LA SENSIBILITE AUX ANTITUBERCULEUX
III.8. – EVOLUTION DURANT LE TRAITEMENT
III.9. – EVOLUTION A LONG TERME
IV. – DISCUSSION
CONCLUSION
ANNEXE
REFERENCES
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