La cohorte VErA (Very Early Arthritis)

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent avec une prévalence en France estimée à 0,3 %. Elle pose un problème de santé publique du fait de l’atteinte structurale qu’elle entraîne et de ses conséquences en termes de handicap fonctionnel et de réduction de l’espérance de vie (1).

Il existe au cours de la PR une « fenêtre de tir » durant laquelle l’introduction d’un traitement peut induire une rémission clinique et prévenir la survenue de cette atteinte structurale (2). Elle se situe pendant les tout premiers mois d’évolution de la PR. L’émergence de cette notion, ainsi que la mise au point de thérapeutiques efficaces, a conduit les rhumatologues à prendre en charge de façon précoce les rhumatismes inflammatoires débutants. Or, parmi ces rhumatismes inflammatoires débutants, on trouve certes des PR, mais également des rhumatismes différenciés d’autres étiologies ainsi que des rhumatismes indifférenciés ou inclassés (RI). Les cohortes qui ont étudié les rhumatismes inflammatoires débutants mentionnent une répartition inégale de ces trois entités.

S’agissant des rhumatismes indifférenciés, leur fréquence varie autour de 30 % avec des extrêmes allant de 23 à 81 % (3). Parmi les RI, 13 à 54 % évolueront vers une authentique PR, 20 à 60 % seront en rémission et 21 à 87 % resteront indifférenciés (3). Ces disparités peuvent être expliquées par l’absence de consensus quant à la définition d’un rhumatisme indifférencié, que ce soit en terme de délai d’apparition ou de critères d’inclusion (nombre d’articulation douloureuses ou gonflées…). Elles peuvent aussi relever des modalités de recrutement et de la durée de suivi.

La cohorte VErA (Very Early Arthritis) 

La cohorte VErA est une cohorte prospective de 312 patients ayant présenté une arthrite débutante, recrutés entre octobre 1998 et janvier 2002 dans deux régions françaises, la Région Haute-Normandie (1.800.000 habitants) et l’agglomération d’Amiens (300.000 habitants), en Picardie. Tous les rhumatologues libéraux ainsi que les rhumatologues hospitaliers des cinq hôpitaux régionaux (Amiens, Elbeuf, Évreux, Le Havre et Rouen) ont participé au projet, et la plupart des médecins généralistes ont été invités à participer (8). Les critères d’inclusion étaient les suivants :

● Âge supérieur à 18 ans.
● Au moins deux articulations gonflées, confirmées par un rhumatologue.
● Gonflement persistant depuis au moins 6 semaines mais moins de 6 mois.
● Pas de traitement glucocorticoïde préalable (une seule injection intra-articulaire plus d’un mois avant ou de la prednisone orale à une posologie inférieure à 10mg pendant au maximum une semaine et au moins deux semaines avant l’inclusion étaient autorisées) ni traitement de fond.
● Pas de rachialgie inflammatoire.
● Pas de déménagement prévu dans les 10 ans.
● Français couramment parlé.

Tous les patients éligibles ont été convoqués en consultation dans un délai de quelques jours, notamment pour éviter la prescription de glucocorticoïdes dans les arthrites très actives. Cette étude a été approuvée par le Comité d’Éthique de Haute-Normandie (Loi française 88- 1138 ; 20 décembre 1988 ; dossier no. 95/138/HP). Tous les patients ont donné leur consentement écrit au moment de l’inclusion. Elle a bénéficié du soutien financier de la Fondation pour la Recherche Médicale, de trois programmes hospitaliers de recherche clinique (PHRC) et de la Société Française de Rhumatologie (SFR).

Paramètres évalués 

Les paramètres cliniques évalués à l’inclusion comprenaient : les données démographiques (âge, sexe, profession, lieu de résidence), les antécédents familiaux de PR et de maladies auto-immunes, les données de l’examen physique (dérouillage matinal, nombre d’articulations gonflées/44 et douloureuses/53, la distribution des arthrites, la présence de nodules rhumatoïdes), les manifestations extra-articulaires et l’évaluation de l’état fonctionnel grâce à la version française de l’Health Assessment Questionnaire (HAQ).

Les paramètres biologiques étaient : numération formule sanguine (NFS), plaquettes, vitesse de sédimentation à la 1e heure (VS), la C-reactive protein (CRP) ; facteur rhumatoïde par une technique d’agglutination (test de fixation au latex et réaction de Waaler-Rose) ainsi que les sous-classes du facteur rhumatoïde par méthode ELISA et les anticorps anti-CCP-2 (anticyclic citrullinated peptide 2) par une technique ELISA de 2e génération (Euroimmun©, Groβ Grönau, Allemagne). Le seuil de positivité retenu pour le test au latex était de 20 UI, pour la réaction de Waaler-Rose de 12 UI et pour les anti-CCP-2 de 5 UI. Les marqueurs du remodelage osseux : pyridinoline, désoxypyridinoline, CTX-I (cross linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen) et cartilagineux : YKL40 (chitinase-3-like protein 1 ou human cartilage glycoprotein 39).

Des radiographies standard des mains de face, des poignets de face et des pieds de face ont été réalisées selon une procédure standardisée avec un contrôle qualité strict. La lecture des radiographies a été effectuée selon la méthode de Sharp modifiée par van der Heijde (9), par deux rhumatologues expérimentés de manière indépendante (Patrice Fardellone et Othmane Mejjad).

Pour évaluer l’activité de la maladie, le Disease Activity Score (DAS) à 3 variables a été calculé (Annexe 1) ; il inclut l’indice de Ritchie (sur 53 articulations), le nombre de synovites sur 44 et la VS. Sa formule est la suivante :
DAS = 0,53938√(Ritchie) + 0,06465√(articulations gonflées sur 44) + 0,33ln(VS) + 0,224

Trois niveaux d’activité sont définis : PR de faible niveau d’activité si DAS ≤ 2,4 ; PR modérément active si 2,4 < DAS ≤ 3,7 compris ; PR active si DAS > 3,7 ; rémission si DAS < 1,6.

Diagnostic et suivi

Le diagnostic a été porté à chaque visite par le rhumatologue investigateur. Ce diagnostic a été confirmé annuellement a posteriori par un comité d’experts composé de rhumatologues hospitaliers expérimentés : Patrice Fardellone (CHU d’Amiens) Alain Daragon et Xavier Le Loët (CHU de Rouen). Chaque patient a été présenté de façon anonyme aux membres du comité par le représentant des rhumatologues investigateurs : Sophie Pouplin à Rouen et Patrick Boumier à Amiens. Cette présentation incluait une brève anamnèse, la présentation des signes cliniques, des données biologiques et l’affichage des radiographies. Un des objectifs de la cohorte étant d’évaluer l’apport des anti-CCP-2 dans le diagnostic de PR, cette donnée n’était pas présentée aux experts. Les patients présentant un rhumatisme défini autre que PR sortaient de l’étude dès le diagnostic posé. Tous les autres étaient réévalués 3 mois après l’inclusion puis tous les 6 mois pendant 7 ans et, enfin, chaque année jusqu’au 10e anniversaire du début des symptômes. Dans le protocole, il était recommandé que les patients soient traités de façon homogène, par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ; à 2 mois, en cas d’échec, un traitement de fond pouvait être introduit. Il était recommandé de débuter par de l’hydroxychloroquine (6 mg/kg/j), puis de passer au méthotrexate (MTX) par voie orale en débutant par 7,5 mg/semaine. L’utilisation des glucocorticoïdes était réservée aux cas de maladie très active et ceci à la posologie la plus faible possible. Nous avons tenté de retrouver les patients ayant quitté prématurément la cohorte (perdus de vue ou choix du patient), c’est-à-dire ceux qui ont cessé d’être suivis alors qu’il n’y avait pas encore de diagnostic posé ou que le diagnostic était celui de PR. Pour ce faire, nous avons procédé en plusieurs étapes :
– Dans un premier temps, nous avons essayé de contacter directement les patients. En juin 2009, nous leur avons envoyé un courrier les prévenant qu’ils allaient être contactés par téléphone. Puis, entre septembre 2009 et novembre 2010, nous avons essayé de les contacter à partir des coordonnées dont nous disposions à l’inclusion. Lorsque nous parvenions à les contacter et qu’ils acceptaient, nous leur proposions une ultime visite durant laquelle nous procédions au recueil des données cliniques, biologiques et radiographiques.
– Dans un second temps, pour les patients que nous n’avions pu joindre ou qui refusaient cette ultime visite, nous avons envoyé, entre novembre 2010 et janvier 2011, un courrier au rhumatologue traitant. Ce dernier comportait une lettre d’introduction expliquant notre démarche et un court questionnaire demandant le diagnostic finalement retenu, le niveau d’activité évalué par le DAS et le traitement actuel. Une relance téléphonique a été effectuée en l’absence de réponse à ce courrier.
– Enfin, en février 2010, nous avons tenté de joindre par téléphone le médecin traitant indiqué lors de l’inclusion pour connaître le diagnostic retenu à la date des dernières nouvelles.

Table des matières

Introduction
I- Patients et méthodes
1- La cohorte VErA (Very Early Arthritis)
2- Paramètres évalués
3- Diagnostic et suivi
4- Terminologie utilisée
5- Analyse statistique
II- Résultats
1- Description de la cohorte VErA
Classement selon la méthode « académique »
Classement selon la méthode « pragmatique »
Patients perdus de vue
2- Comparaison des rhumatismes inclassés aux rhumatismes classés (PR+AR) à l’inclusion
Classement selon la méthode « académique »
Classement selon la méthode « pragmatique »
3- Analyse de la survie des rhumatismes inclassés à l’issue de la visite d’inclusion
Classement selon la méthode « académique »
Classement selon la méthode « pragmatique »
4- Comparaison des rhumatismes inclassés aux autres rhumatismes à 1 an du début des symptômes
Classement selon la méthode « académique »
Classement selon la méthode « pragmatique »
5- Analyse de la survie des rhumatismes inclassés à 1 an du début des symptômes
Classement selon la méthode « académique »
Classement selon la méthode « pragmatique »
6- Inventaire des diagnostics en fonction du temps
III- DISCUSSION
1- Analyse critique de la cohorte VErA
2- Analyse critique des résultats
Conclusion
Références bibliographiques
ANNEXES

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