La clinique médicale I du CHU Aristide Le Dantec

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Mortalité

Les patients avec NAFLD ont une mortalité globale et spécifique à 10 ans augmentée de 55% par rapport à la population générale après appariement selon l’âge et le genre. Les maladies cardiovasculaires et le cancer sont les premières causes de décès chez les patients avec NAFLD.

ANALYTIQUE : Facteurs de risque

Insulinorésistance

Les causes secondaires de NASH sont exceptionnelles.
La forme la plus fréquente est celle survenant chez des patients présentant une insulinorésistance associée au surpoids, à l’obésité, à l’adiposité viscérale, au diabète de type 2, à la dyslipidémie et à l’hypertension artérielle.

Hérédité

Un lien de parenté direct avec un patient porteur d’une stéatose constitue un facteur de risque, indépendant de l’âge et de l’index de masse corporelle (IMC).

Génétique

Plusieurs modifications génétiques ont été identifiées dans la NAFLD, mais une minorité d’entre elles ont été validées.
Le gène PNPLA3 (Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) est le mieux caractérisé pour être associé à la NAFLD, initialement identifié par des études d’association génétique pangénomiques puis validé dans plusieurs cohortes et ethnicités en tant que gène modificateur de la sévérité de la NAFLD dans l’ensemble du spectre histologique de cette pathologie.
De façon récente, le gène TM6SF2 (Transmembrane 6 superfamily member 2) a été rapporté comme un autre gène modificateur de la maladie et peut avoir une utilité clinique pour stratifier le risque de morbidité de cause hépatique vs morbidité de cause cardiovasculaire. Le variant rs738409 du gène PNPLA3 confère également une certaine susceptibilité et a un impact sur le pattern histologique de la NAFLD et de la fibrose chez les enfants obèses et les adolescents.

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA NAFLD

Dans le foie normal, il existe 5g de lipides pour 100g de poids sec avec 20% de triglycérides (TG), 53% de phospholipides (PL), 8% de cholestérol estérifié. Dans le foie stéatosique, il peut y avoir une augmentation de lipides allant jusqu’à 50% avec 55% de TG. La stéatose provient de la rupture de l’équilibre entre la synthèse et/ou l’arrivée des acides gras libres (AGL) au foie (apport excessif d’acides gras AG d’origine alimentaire par mobilisation des AG tissulaires périphériques, ou métabolique par lipogénèse) et leur destruction ou excrétion (blocage de la synthèse des lipoprotéines). La NASH résulte probablement aussi de l’interaction de mécanismes issus de la génétique et de l’environnement.
L’insulinorésistance joue un rôle central dans la pathogénicité du syndrome de NASH. Certaines agressions telles que le stress oxydatif, certaines cytokines et la toxicité des acides gras libres peuvent aussi altérer le bon fonctionnement hépatique et générer l’activité nécrotico-inflammatoire présente dans la NASH.

Rôle de l’insuline

L’insuline joue un rôle clef dans la régulation de l’homéostasie du glucose. Elle augmente le taux de glucose assimilé par les cellules en augmentant l’expression des transporteurs du glucose (GLUT) à la surface des cellules.
Elle accroît aussi l’activité de la Glycogène Synthétase (GS) afin de former du glycogène à partir du glucose en excès.
Elle contribue au stockage des lipides (lipogénèse) et inhibe la lipolyse (en inhibant la lipoprotéine lipase des tissus périphériques).

L’insulinorésistance (IR)

L’insulinorésistance se définie par une diminution de la capacité de réguler le taux de glucose plasmatique pour n’importe quelle concentration d’insuline plasmatique ; elle est ainsi caractérisée par une réponse plus faible qu’attendue à une dose donnée d’insuline. Il s’agit donc bien d’une résistance aux effets de l’insuline sur la captation, le métabolisme ou le stockage du glucose et des lipides.
La sensibilité à l’insuline peut être modifiée dans de multiples conditions physiologiques (puberté, grossess), pathologiques (obésité, sédentarité, diabète de type 2, hypertension artérielle, dyslipidémies, dysfonctions ovariennes, infections) et pharmacologiques (corticothérapie, stéroïdes sexuels, thiazolidinediones). Le plus souvent, elle est réduite et on parle de résistance à l’insuline ou d’insulinorésistance.
L’insulinorésistance est associée dans le cadre du syndrome dysmétabolique ou syndrome X à de nombreuses pathologies : obésité en particulier androïde, dyslipidémie, hypertension artérielle, hyperuricémie, anomalies de la fibrinolyse. L’insulinorésistance intervient dans certaines hépatopathies chroniques telles que la NASH, les cirrhoses cryptogénétiques, les hépatopathies alcooliques et l’hépatite chronique virale C.
Elle n’est pas strictement corrélée au poids et à l’hyperglycémie.
L’évaluation de la sensibilité à l’insuline est intéressante pour élucider le rôle de l’insulinorésistance dans de nombreuses pathologies auxquelles elle est associée et guider les choix thérapeutiques. La méthode de référence de son évaluation est le test d’euglycémie avec hyperinsulinémie ou « le Clamp Test » ou le « clamp hyperinsulinémique euglycémique » décrit par De Fronzo en 1979 [24]. Son principe repose sur une perfusion d’insuline exogène à débit continu associée à une perfusion variable de glucose, adapté de façon à maintenir la glycémie constante. Si la dose d’insuline est suffisante pour inhiber la production hépatique de glucose, la quantité de glucose perfusé est le reflet de la sensibilité à l’insuline, plus elle sera importante et plus la sensibilité sera élevée.
Une insulinorésistance mesurée par le clamp test est présente chez 100% des patients ayant une stéatose ou une stéato-hépatite non alcoolique, quel que soit l’IMC [103].
Plusieurs autres modèles plus simples de calcul de l’insulinorésistance ont été créés. En effet, une insulinorésistance entraîne une augmentation compensatoire de l’insulinosécrétion et donc de l’insuline plasmatique pour maintenir l’homéostasie du glucose. A partir de cette relation, plusieurs index ont été proposés et les plus utilisés sont les suivants [90].
– L’indice d’insulinorésistance : le modèle HOMA (Homeostasis Model Assessment). Il est le plus utilisé et le mieux validé. Il a été développé par l’équipe de R. Turner [70]. Cette méthode permet de caractériser les anomalies de la sensibilité et de la sécrétion insulinique à partir des concentrations à jeun de glucose et d’insuline. La corrélation de ce calcul avec le clamp est satisfaisante et la validité de cette méthode est augmentée si on dispose de plusieurs dosages chez le même patient.
Le calcul est le suivant : IR HOMA = [(insulinémie à jeun en micromol ou U/l) x (glycémie à jeun mmol)] / 22,5. On parle d’insulinorésistance lorsque l’index HOMA est supérieur à 2,85 ou 3 selon les séries.
– L’indice d’insulinosensibilité : le modèle QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index). [54].

Théorie des « 2 hits »

L’hypothèse des « multi Hit » est la théorie la plus commune pouvant expliquer la pathogénicité de NAFLD. Ce modèle suggère que l’évènement initial ou 1er Hit amène la stéatose et le deuxième HIT conduit à un état nécrotico-inflammatoire et à la fibrose [29].

1ère étape ou 1Hit

Rôle de l’insulinorésistance et des acides gras [68] :
La conséquence principale du syndrome métabolique et donc de l’insulinorésistance, est la diminution de la suppression de la lipolyse médiée par l’insuline entraine :
– augmentation des AGL plasmatiques et du pool hépatique : on observe une augmentation du flux d’acides gras libres venant des tissus adipeux et arrivant dans le foie,
– augmentation de la glycémie et de l’insuline : les AGL diminue le signal de l’insuline dans le muscle strié, augmente la production intrahépatique de glucose en inhibant l’utilisation de glucose et favorisant la néoglucogénèse. Ces phénomènes augmentent la glycémie qui est détectée par les cellules des îlots pancréatiques qui relarguent plus d’insuline pour la corriger. Le processus continu jusqu’à ce que le pancréas soit incapable de ressentir le besoin correct en insuline et que son taux commence à diminuer.
– diminution de la sécrétion des TG par le foie augmentant leur pool intrahépatique,
– diminution de la Béta-oxydation des AGL : l’hyperinsulinémie, provoquée par l’insulinorésistance fréquemment observée dans l’obésité et le diabète de type 2, diminuerait l’oxydation mitochondriale des acides gras et favoriserait leur accumulation intrahépatique : toxicité directe des acides gras, et indirecte en augmentant la péroxydation lipidique (production d’aldéhydes réactives telles que malondialdéhyde MDA, 4-hydroxynonenal HNE). Le métabolisme des AG est alors orienté vers la synthèse des TG.
Ainsi se forme la stéatose hépatique.

État de stéatose

La stéatose reste bénigne en elle-même mais non quiescente : il peut survenir une activation des cellules étoilées du foie et une stimulation des protéines apoptotiques avec formation possible de fibrose, de mort cellulaire et de déficit en ATP intracellulaire.
De plus, le stockage accru des triglycérides dans le foie sensibilise cet organe à des toxiques responsables d’une inflammation (hépatite), de nécrose et de fibrose. L’équilibre peut cependant rester préservé du stress cellulaire grâce à des procédés cytoprotecteurs.

2e Etape ou 2e Hit

De la stéatose à la stéato-hépatite
– Rôle du stress oxydatif :
On observe une production accrue de ROS (reactive oxygen species : espèces réactives de l’oxygène ERO) mitochondriales secondaires à différents facteurs : l’afflux d’acides gras libres, la forte insulinorésistance, une déplétion en glutathion et une induction du cytochrome P450 (enzyme CYP 2E1 et CYP4A). Les ROS provoquent une augmentation de la péroxydation lipidique (HNE : 4-hydroxynonenal, MDA : malondialdehyde) qui aboutit à des lésions hépatocytaires et de la fibrose.
– Rôle des cytokines pro inflammatoires (TNF a, TGF b, IL6 et IL8) :
Elles sont produites à partir d’un dysfonctionnement macrophagique au niveau du tissu adipeux.
– Rôle de l’hépatosidérose en l’absence d’hémochromatose :
Il peut avoir un rôle promoteur de fibrose largement discuté en raison de sa fréquence variable, de son origine incertaine (terrain HFE ou lié à l’insulinorésistance) et de son éventuel retentissement hépatique.

Acquisitions récentes

Implication des facteurs de transcription

– PPARs : Peroxysome Proliferator Activated Receptor sont des facteurs de transcription de la superfamille des récepteurs nucléaires d’hormones. Le PPAR est exprimé par l’hépatocyte, a comme fonction d’induire l’oxydation des AG et est régulé négativement par l’insuline. Les PPAR-g 1 et 2 sont exprimés par l’hépatocyte et l’adipocyte afin d’intervenir au niveau de l’adipogénèse et la lipogénèse et est régulé positivement par l’insuline.
– SREBP : Sterol Regulatory Element Binding Proteins; les SREBP-1a et 1c gèrent la synthèse des AG et des TG et le SREBP-2, la synthèse du cholestérol. Certains de ces facteurs sont modifiés chez les souris obèses, stéatosiques, en particulier PPAR-g1,PPAR-g 2.
Chez les patients ayant une NASH, l’expression intrahépatique de PPAR-g1 et PPAR-g 2 est effondrée par rapport à des témoins sans stéatose [66]; le degré de stéatose est corrélé à l’expression de PPAR-g1 et PPAR-g 2 ; l’expression de PPAR-a et SREBP-1 semble peu modulée. Le rôle de PPAR-a dans les lésions fibro-inflammatoires reste confus.

Implications des adipocytokines.

Les adipocytes ne sont pas seulement des cellules de stockage des TG, ils sécrètent également des hormones et des cytokines qui contrôlent le métabolisme glucido-lipidique au sein du tissu graisseux et stimule les récepteurs centraux et périphériques en lien avec l’insuline.
L’adiponectine est une hormone responsable de l’oxydation des graisses dans le muscle, majorant l’utilisation cellulaire du glucose et diminuant la néoglucogénèse hépatique. Elle diminue donc l’insulinorésistance tissulaire. Sa sécrétion est freinée par la prise de poids et stimulée par la perte de poids.
La leptine est l’hormone principale du tissu adipeux. Elle intervient sur le stockage énergétique en diminuant la prise alimentaire (fixation sur des récepteurs spécifiques de l’hypothalamus ventromédian) et en augmentant la dépense énergétique induite par la thermogenèse. Elle provoque la lipolyse, réduit la sécrétion et l’action de l’insuline, et diminue la néoglucogénèse interprandiale.La résistine est une hormone produite par les adipocytes, augmentée chez les obèses, qui accélère la différenciation des préadipocytes en adipocytes et, en se fixant sur les récepteurs à l’insuline du foie,des muscles et des adipocytes, accroît l’insulinorésistance, provoque un hyperinsulinisme et serait l’une des causes de l’installation ultérieure d’un diabète.
Le TNF-alpha, produit en quantité proportionnelle au nombre d’adipocytes, est un facteur inflammatoire qui inhibe le transport cellulaire de glucose, stimule la lipolyse et provoque une insulinorésistance.
L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite en grande quantité chez le patient obèse. Elle augmente le taux d’AGL et provoque une insulinorésistance. Ainsi, l’insulinosensibilité est médiée par l’adiponectine et la leptine alors que l’insulinorésistance est médiée par TNF-alpha, la résistine et IL-6.
Dans une étude [32], les lésions de NASH étaient associées à une diminution du rapport adiponectine/leptine. La combinaison de l’index HOMA (> 3) et du ratio adiponectine/leptine était fortement prédictive de NASH. L’IL-6 circulante est un facteur indépendant connu de fibrose.
La leptine et la résistine sont augmentées chez les patients NASH par rapport aux stéatoses simples et aux patients témoins.
Une autre étude [67] montre que l’adiponectine et la leptine s’accumulent dans le foie en l’absence de synthèse locale significative ; les lésions de NASH sont associées à une plus grande quantité hépatique d’adiponectine et de son récepteur RII par rapport aux patients ayant une simple stéatose ou un foie normal. Enfin, la quantité d’adiponectine est corrélée au degré de stéatose et de nécrose hépatique.

Mécanismes de la fibrose

La fibrose se constitue par étapes faisant intervenir :
– le stress oxydatif : l’induction du cytochrome P450 stimule les cellules étoilées du foie (CEF) fibrogéniques,
– les cytokines et les médiateurs fibrogéniques libérées par l’infiltrat inflammatoire (lymphocyte et PNN) et les cellules CEF activées,
– le système PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) a et g précédemment décrit,
– la leptine et IL-6 fibrogéniques qui sont stimulés.

Imagerie médicale

L’échographie hépatique, examen très largement disponible et moins coûteux que l’examen de référence, l’IRM. Elle montre fréquemment un aspect évocateur de stéatose, c’est à dire un foie brillant hyperéchogène, le plus souvent homogène.
Cependant l’échographie hépatique a une sensibilité limitée et ne détecte pas de façon fiable une stéatose quand elle est < 20 % [101] ou quand les patients ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé (> 40 kg/m) [100]. Bien qu’observateur-dépendant, l’echographie hépatique permet de façon robuste de diagnostiquer une stéatose modérée et sévère et de fournir des informations supplémentaires d’ordre hépatobiliaire. Par conséquent, l’imagerie à visée diagnostique doit être réalisée en première intention [12].
Parmi les techniques d’imagerie, la performance diagnostique de l’élastographie impulsionnelle est meilleure pour la cirrhose (F4) que pour la fibrose avancée (F3). L’élastographie impulsionnelle a un taux plus élevé de faux-positifs que de faux-négatifs et une VPN plus élevée que la VPP [40], indiquant ainsi la capacité insuffisante de cette technique d’imagerie à diagnostiquer une fibrose en pont ou une cirrhose pour aider à la décision médicale. Le principal inconvénient de l’élastographie impulsionnelle est l’incertitude des résultats observés en cas d’un IMC élevé et/ou d’une épaisseur trop importante de la paroi thoracique. Il a été observé jusqu’à 20 % de résultats peu fiables sur les examens réalisés [25], tout particulièrement chez les patients obèses [40]. La sonde XL doit être utilisée chez ces patients afin de réduire le taux d’échec qui reste élevé .Il n’y a pas de consensus sur les seuils ou les stratégies d’utilisation de cette technique d’imagerie en pratique clinique courante pouvant permettre d’éviter la biopsie hépatique Certaines données suggèrent que la combinaison associant élastographie impulsionnelle aux marqueurs sériques serait plus performante que chaque méthode utilisée seule [85]. Il est primordial de disposer très rapidement de données longitudinales qui mettent en corrélation les variations en termes de sévérité histologique et en termes de mesures non invasives. l’élastographie impulsionnelle est une procédure non invasive acceptable pour identifier les patients à faible risque de fibrose avancée/cirrhose. La combinaison associant biomarqueurs/scores et élastographie impulsionnelle pourrait apporter une certitude diagnostique supplémentaire et ainsi éviter un certain nombre de biopsies hépatiques à visée diagnostique [12].

Biopsie hépatique

La biopsie du foie est essentielle pour poser le diagnostic de NASH et est le seul examen qui différencie de manière fiable la NAFL de la NASH, malgré les limites liées à la variabilité d’échantillonnage [95]. Or son indication est largement débattue dans le diagnostic de la NAFLD. Les arguments « pour » sont :
– l’examen histopathologique est le seul test diagnostique qui peut identifier et quantifier la stéatose hépatique, l’inflammation, la nécrose et la fibrose ;
– le stade histologique de la NAFLD est le meilleur facteur de risque pronostique d’évolution vers la cirrhose
– la PBH permet d’éliminer les autres causes d’hépatopathie chronique associées (alcool, VHC).
Les arguments « contre » l’utilisation en routine de la PBH sont :
– le résultat ne modifie souvent pas la conduite à tenir thérapeutique qui reste limitée aux traitements des facteurs de risque
– les patients sont exposés aux risques de la PBH sans bénéfice clinique net, en absence de cirrhose.
Ainsi la meilleure approche doit être celle qui consiste à sélectionner les patients pour qui la PBH aura une répercussion sur la prise en charge de la maladie hépatique.
En pratique, la réalisation de la PBH est logique en cas de suspicion de lésions évolutives (NASH) ou évoluées (fibrose, cirrhose) ou en cas de doute sur le diagnostic, c’est à dire en fonction de l’existence de signes cliniques, biologiques ou échographiques de cirrhose et de l’existence ou non des facteurs de risque de fibrose dans la NASH (âge, ASAT/ALAT, hyper triglycéridémie, DNID, BMI). Dans 80% des cas la stéatose est isolée. Dans les autres cas, la stéatose s’associe à un infiltrat inflammatoire et à une fibrose qui ne peuvent pas être distinguées des lésions d’hépatite alcoolique. Dans un petit nombre de cas, il existe une cirrhose.
Les signes histopathologiques principaux sont :
– une stéatose macro, micro vésiculaire, ou mixte en général diffuse, occasionnellement centrolobulaire.
– des lésions dégénératives hépatocytaires à type de ballonisation (gonflement de la cellule), de nécrose focale (mort cellulaire par apoptose) : amas de cellules inflammatoires incluant lymphocytes et/ou cellule de Küpffer hypertrophiées PAS+ et contenant un pigment de lipofuscine indigérable. Association à des méga mitochondries et des corps hyalins de Mallory (fusion de minuscules gouttelettes hyalines et formation d’un filet grossier irrégulier d’agrégats de cytokératine).
– Un infiltrat inflammatoire à localisation dominante lobulaire, de type mixte, contenant de façon prédominante des polynucléaires neutrophiles mais aussi des lymphocytes et autres cellules mononucléées.
– Possibilité de fibrose (production de collagène par les cellules étoilées activées) dans 37 à 84% des NASH, typiquement au stade précoce péri sinusoïdale entourant les veinules terminales hépatiques. Elle peut être centrolobulaire et/ou péri portale. Au stade ultime, la fibrose peut constituer des ponts et réaliser une cirrhose micronodulaire (7 à 16% des NAFLD). Elle est gradée de 0 à 4.
– Noyaux glycogéniques sont souvent associés à l’obésité et le diabète. Présence possible d’une surcharge ferrique hépatocytaire et/ou Küppférienne. Lipogranulomes.

Diagnostic différentiel

Lors de la présence de lésions de stéato-hépatite, il convient d’éliminer toute origine alcoolique : quantification de la consommation d’alcool, test d’abstinence d’alcool pendant 2 mois, puis réévaluer le poids, le bilan hépatique et la surcharge en fer. Puis les autres causes possibles sont :
– Stéatopathie d’origine médicamenteuse (Corticothérapie ou chimiothérapie)
– Stéatose hépatique associée au VHC (génotype 3) VHB et VHD.
– Causes rares : Hémochromatose ; Hépatite auto-immune ; Maladie cœliaque ; Maladie de Wilson A/Hypo-bêtalipoproteinemie ; Lipoatrophie ; Hypopituitarisme, hypothyroïdie jeûne, nutrition parentérale et les erreurs innées du métabolisme (Maladie de Wolman [déficit en Lipase cide Lysosomale]).

Evolution de la NAFLD : Histoire Naturelle

Evolution vers la fibrose et la cirrhose

De façon générale, la NAFLD est une maladie qui progresse lentement chez les adultes et chez les enfants, mais la fibrose progresse rapidement dans 20 % des cas [45]. Le taux de progression correspond à une augmentation d’un stade de fibrose tous les 14 ans dans la NAFL et tous les 7 ans dans la NASH et est multiplié par deux en cas d’hypertension artérielle [45].La NASH est associée à une augmentation du ratio standardisé de mortalité par rapport à la population générale [43] et la maladie hépatique est la troisième cause la plus fréquente de décès après la maladie cardio-vasculaire (MCV) et le cancer. La NAFLD diagnostiquée par l’échographie hépatique n’est pas associée à une augmentation de la mortalité [55], sans doute parce que la progression vers la NASH et la fibrose est rare en cas de stéatose seule [80].
Les patients présentant une NASH avec fibrose et une hypertension doivent bénéficier d’une surveillance rapprochée en raison du risque élevé de progression de la maladie.
La NAFLD dans sa forme pédiatrique est plus préoccupante en raison du risque potentiel de développer des complications hépatiques graves plus tard dans la vie [26]. Il a été rapporté des cas de cirrhose d’origine métabolique dès l’âge de 8 ans [110].

Evolution vers le CHC

Les études épidémiologiques à grande échelle ont souvent démontré une association entre obésité et DT2 et risque de CHC et le développement du CHC a également été rapporté dans la cirrhose cryptogénétique/liée à la NAFLD. Au moment du diagnostic, les patients présentant un CHC sur une NAFLD sont plus âgés que ceux présentant un CHC développé sur une maladie hépatique d’une autre étiologie, ont plus de comorbidités extra-hépatiques mais ont une prévalence plus faible de la cirrhose (seulement 2/3 des cas) .Cependant, le CHC sur une NAFLD peut être diagnostiqué à des stades avancés parce que leur surveillance est moins systématique et les patients reçoivent moins de traitements.
Il a été rapporté des données contradictoires sur la survie. A l’heure actuelle, la NAFLD est devenue la deuxième indication de transplantation hépatique pour CHC aux États-Unis [52].Une surveillance systématique est impraticable au regard du grand nombre de cas de NAFLD à risque de développer un CHC .Le polymorphisme rs738409 C >Gde PNPLA3 a été associé à une augmentation du risque de CHC et pourrait permettre de stratifier les patients à risque de CHC pour orienter la surveillance dans la NAFLD mais cela n’a pas encore été considéré comme coût-efficace
Aucune recommandation ne peut être faite sur le rythme de surveillance et sur son rapport coût-efficacité malgré les données suivantes : la NAFLD est un facteur de risque de CHC ; le CHC peut se développer sur un foie pré-cirrhotique ; le risque de développer un CHC est davantage augmenté en cas de polymorphisme rs738409 C > G de PNPLA3. [52].

Comorbidités

Maladies cardio-vasculaires

La prévalence et l’incidence de la MCV sont plus élevées chez les patients présentant une NAFLD que chez les contrôles appariés et sont expliquées par l’association entre la NAFLD et les composants du SM .La MCV est une cause de décès plus fréquente que la maladie hépatique dans la NAFLD [79].
Dans la plupart des études, les marqueurs biochimiques de l’athérosclérose (faible taux de HDL-cholestérol, taux élevé de triglycérides) ou de l’inflammation (protéine C-réactive [CRP] à haute sensibilité) et l’augmentation des facteurs pro-thrombotiques/pro-coagulants sont plus fréquemment observés chez les patients atteints d’une NAFLD que chez les personnes sans stéatose [79]. Les lésions préathéromateuses telles que l’augmentation de l’épaisseur intima-média au niveau de la carotide; les calcifications de l’artère coronaire, de l’aorte abdominale et de la valve aortique; la dysfonction endothéliale et la non-réponse fonctionnelle de la paroi artérielle sont plus fréquentes dans la NAFLD et sont, dans certaines études, corrélées à la sévérité histologique. Il a été également démontré des anomalies à l’échographie et à l’ECG et une altération du métabolisme énergétique cardiaque [113].
Ces anomalies sont en grande partie indépendantes des facteurs de risque classiques, de la durée du diabète, du contrôle glycémique, du traitement médicamenteux et des composants du SM. Dans la population générale, la stéatose mesurée en US et ses marqueurs indirects (par exemple, FLI) sont associés à un risque plus élevé de mortalité cardiovasculaire à long terme [55] et ce risque augmente davantage en cas de NASH et de fibrose avancée [79]. Dans l’ensemble, la maladie cardiovasculaire doit être recherchée en cas de NAFLD indépendamment de la présence des facteurs de risque classiques. Inversement, le dépistage de la NAFLD doit être réalisé chez les patients à risque élevé de MCV. Une association entre la valeur sérique de la γ-glutamyltransférase (GGT) et l’incidence de la MCV a été prospectivement établie même si elle est insuffisante pour permettre de définir des protocoles de suivi. Il est important de souligner que la MCV et les facteurs de risque métaboliques sont également rapportés chez les adolescents et les enfants présentant une NAFLD.
Les complications cardiovasculaires conditionnent fréquemment l’évolution de la NAFLD et un bilan complet cardiovasculaire est obligatoire chez toutes les personnes, au minimum par une évaluation détaillée des facteurs de risque [79].

Autres atteintes extra-hépatiques

La maladie rénale chronique (MRC) peut être observée chez 20 %-50 % des patients qui présentent une NAFLD, tout particulièrement chez les patients atteints d’une NASH prouvée histologiquement [73]. La NAFLD définie en échographie hépatique expose à un risque ajusté de 1,5 à 2 fois de survenue d’une MRC dans le diabète de type 1 [57].
La NAFLD est aussi associée au cancer colorectal [56], à la maladie osseuse métabolique (déficit en vitamine D, ostéoporose) [47] et à de rares maladies métaboliques (lipodystrophies, maladies du stockage du collagène).

Traitement de la NAFLD

Objectifs du traitement

Un traitement efficace de la NASH doit améliorer le pronostic, c’est à dire diminuer la mortalité liée à la NASH et réduire la progression vers la cirrhose ou le CHC. La résolution des lésions histologiques définissant la NASH est maintenant acceptée comme un critère de jugement indirect, en particulier dans les études cliniques [11]

Moyens et indications

Régime alimentaire et changements des habitudes de vie

Les données épidémiologiques suggèrent une association étroite entre un mode de vie malsain et le développement d’une NAFLD [61], rendant obligatoire la correction des habitudes de vie chez tous les patients .Il est important de souligner qu’une consommation alcoolique quotidienne jusqu’à 30 g (homme) ou 20 g (femme) est insuffisante pour induire une stéatose alcoolique et pourrait même avoir un effet protecteur contre le développement de la NAFLD, de la NASH et de la fibrose par rapport à une abstinence totale.
Une perte pondérale relativement modeste réduit la quantité de graisses dans le foie et améliore l’insulinorésistance hépatique [84]. Dans une étude pilote évaluant une thérapie cognitivo-comportementale, une intervention sur le mode de vie aboutissait à une perte pondérale plus importante, à une résolution plus fréquente de la NASH et à une réduction limite supérieure (p=0,05) du score NAS [89]. Dans l’analyse post-hoc, une perte pondérale ≥7% était associée à une amélioration histologique. Dans une étude non contrôlée de 12 mois sur 261 biopsies appariées, une modeste perte pondérale induite par les habitudes de vie était associée à une régression de la NASH (25% de tous les cas) sans aggravation de la fibrose [64]. Les approches pragmatiques combinant restriction alimentaire et augmentation progressive des exercices physiques de type aérobie/de résistance [99] sont préférées et doivent être adaptées au cas par cas. Il n’existe pas de données disponibles sur leurs effets à long terme sur l’histoire naturelle de la NAFLD.
Il est recommandé dans la NAFLD de mettre en place des programmes structurés visant à modifier les habitudes de vie orientés vers un régime alimentaire sain et la pratique d’une activité physique.
Les patients sans NASH ou fibrose doivent bénéficier uniquement de conseils sur une alimentation saine et sur l’intérêt de la pratique d’une activité physique et ne doivent pas recevoir un traitement médical pour la pathologie hépatique.
Chez les patients obèses ou en surpoids ayant une NAFLD, une perte de poids de l’ordre de 7 %-10 % est l’objectif cible à atteindre avec la plupart des interventions visant à modifier le mode de vie et entraîne une amélioration des enzymes hépatiques et de l’histologie.
Les recommandations diététiques doivent intégrer à la fois la restriction énergétique et l’exclusion des composants favorisant la NAFLD (produits alimentaires transformés, alimentation et boissons avec une haute teneur ajoutée en fructose). La composition en macronutriments doit être adaptée en fonction du régime méditerranéen.
Les exercices physiques de type aérobie et de résistance réduisent efficacement la quantité de graisses dans le foie. Le choix de l’entraînement doit être adapté en fonction des préférences des patients afin que cette activité physique soit poursuivie sur le long terme [12].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. DEFINITIONS
1.1. Stéatose hépatique non alccolique
1.2. Stéatose hépatique simple
1.3. Stéato-hépatite non alcoolique
1.4. Syndrome métabolique
2. EPIDEMIOLOGIE
2.1. Descriptive
2.1.1. Incidence
2.1.2. Prévalence
2.1.3. Age moyen
2.1.5. Ethnie
2.1.6. Mortalité
2.2. ANALYTIQUE : Facteurs de risque
2.2.1. Insulinorésistance
2.2.3. Génétique
3. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA NAFLD
3.1. Rôle de l’insuline
3.2. L’insulinorésistance (IR)
3.3. Théorie des « 2 hits »
3.3.1. 1ère étape ou 1Hit
3.3.2. État de stéatose
3.3.3. 2e Etape ou 2e Hit
3.4. Acquisitions récentes
3.4.1. Implication des facteurs de transcription
3.4.2. Implications des adipocytokines.
3.5. Mécanismes de la fibrose
4. La NAFLD
4.1. Diagnostic positif
4.1.1. Clinique
4.1.2. Biologie
4.1.3. Imagerie médicale
4.1.4. Biopsie hépatique
4.2. Diagnostic différentiel
4.3. Evolution de la NAFLD : Histoire Naturelle
4.3.1 Evolution vers la fibrose et la cirrhose
4.3.2. Evolution vers le CHC
4.3.3. Comorbidités
4.3.3.1. Maladies cardio-vasculaires
4.3.3.2. Autres atteintes extra-hépatiques
4.4. Traitement de la NAFLD
4.4.1. Objectifs du traitement
4.2. Moyens et indications
4.2.1. Régime alimentaire et changements des habitudes de vie
4.2.2. Traitement médical :
4.2.2.1. Médicaments insulinosensibilisants
4.2.2.2. Antioxydants, cytoprotecteurs et hypolipémiants
4.2.2.3. Déplétion en fer
4.2.3. Traitement chirurgical
4.2.3.1. Chirurgie bariatrique
4.2.3.2. Transplantation hépatique
5. SYNDROME METABOLIQUE
5.1. HISTORIQUE
1. Historique
5.2. Epidémiologie
5.4. Complications
5.4.1. Steato-hépatopathies metaboliques
5.4.2. Autres complications
5.4.2.1. Complications cardiovasculaires
5.4.2.2. Diabète type 2
5.5. Traitement du Syndrome métabolique
6. En resumé
DEUXIEME PARTIE : NOS PATIENTS
1. OBJECTIFS
1.1. Objectif général
1.2. Objectifs spécifiques
2. MATERIELS ET METHODES
2.1. Cadre d’étude
2.1.1. La clinique médicale II
2.1.2. La clinique médicale I du CHU Aristide Le Dantec
2.1.3. Le service d’imagerie du CHU Aristide le Dantec
2.2. Patients et méthodes
2.2.1. Type d’étude
2.2.2. Période d’étude
2.2.3. La population de l’étude
2.2.3.1. Critères d’inclusion
2.2.3.2. Critères de non inclusion
2.3. Echantillonnage
2.4. Considérations éthiques
2.5. Matériels
2.6. Procédures
2.6.1. Recrutement
2.6.2. Paramètres étudiés
2.6.2.2 Paracliniques
2.6.3. Méthode de recueil de données
3. RESULTATS
3.1. Données sociodémographiques
3.2. Données Cliniques
3.3. Données biologiques
3.4. Données de l’échographique abdominale
DISCUSSION
1.CARACTERISTIQUE EPIDEMIOLOGIQUES
1.1. Le Genre
1.2. Age
2. Prévalence des éléments du syndrome métabolique
2.1 Diabète
2.2. Obésité
2.3. HTA
2.4. Dyslipidémie
2.5. Symptômes
3. Bilan hépatique
4. Données de l’échographie abdominale
CONCLUSION
REFERENCES

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