La chimie des sels d’aryldiazonium. Variation de la réaction de Leuckart

La chimie des sels de diazonium aromatiques 

Les sels d’aryldiazonium (Figure IV.1) stabilisés par résonance mais comportant un bon groupe partant, possèdent un large éventail de réactivité qui suscite l’intérêt de nombreux chimistes.

Réactivité

De même que les triflates, le groupement diazonium est très électroattracteur et constitue un très bon groupement partant. En effet, la dédiazotation libère une molécule de N2 qui est un processus thermodynamiquement très favorable. Cette dédiazotation peut se faire selon deux mécanismes principaux, soit de façon hétérolytique, soit homolytique. Ces deux processus diffèrent peu au niveau énergétique et leur force motrice est la libération d’azote moléculaire. C’est pourquoi, il peut y avoir interférence entre les deux mécanismes et il est parfois difficile de savoir quel processus gouverne la réaction. Le processus homolytique suppose un transfert d’électron qui sera étudié plus loin. Il est également intéressant de noter que les diazonium aromatiques sont relativement stables en solution (contrairement aux diazonium aliphatiques) car la charge (+) est délocalisée sur le cycle aromatique et ceci d’autant plus qu’il y a un groupement électroattracteur sur le cycle. Dans tout le reste de l’étude, nous mettrons l’accent principalement sur les mécanismes homolytiques car c’est un moyen très simple d’accéder à des radicaux aryles qui offrent une chimie particulière. De plus, les cations aryles générés par dédiazotation hétérolytique sont très instables en solution, fournissant souvent le produit de solvolyse.

Génération de radicaux aryles à partir de sels de diazonium aromatiques

La dédiazotation de type homolytique suggère un transfert d’électron qui peut se réaliser soit de façon directe entre le donneur et l’accepteur (ici l’ion diazonium aromatique), on parlera de transfert par une sphère externe ; soit après formation d’un adduit entre le donneur d’électrons et l’accepteur, on parlera alors d’un transfert dans la sphère interne .

Il existe des méthodes pour engendrer des radicaux aryles à partir de sels de diazonium aromatiques :
– Réduction à la surface d’une électrode : il s’agit d’un transfert direct entre une électrode et l’ion diazonium.
– Approche radiolytique : la réduction se fait par l’apport d’un électron solvaté par l’eau. Ce dernier provient de l’irradiation de l’eau avec des rayons γ. La réduction se propage en chaîne si un autre réducteur est présent dans le milieu.
– Transfert d’électrons photoinduit : c’est une dédiazotation sous irradiation lumineuse.
– Réduction par un cation métallique : la réduction est assurée par un métal comme Cu(I), Sn(II), Ti(III), ferrocène, Fe(CN)6- … Le mécanisme de transfert d’électrons se fait de façon directe lorsque la sphère de coordination du métal est complète (ex : ferrocène, Fe(CN)6- ) ou par formation d’un adduit dans le cas contraire (l’aryldiazonium jouant le rôle de ligand).
– Dédiazotation induite par un anion : l’anion peut être le contre-ion de l’aryldiazonium ou un anion ajouté dans le milieu réactionnel. Là encore, le transfert électronique dépend du nucléophile et de la nature plus ou moins dissociante du solvant. En général, les anions I- et H2PO2- qui sont de bons réducteurs effectuent plutôt des transferts électroniques directs. En revanche, les anions nucléophiles comme HO- et NO2- forment des adduits préalablement au transfert d’électrons.
– Dédiazotation induite par le solvant : dans le cas de solvant électrodonneur mis en présence de sel d’aryldiazonium, le transfert électronique se fait par liaison covalente de l’adduit formé. Pour conclure, il faut garder également à l’esprit que l’atmosphère inerte (N2) ou oxydante (O2) joue un rôle prépondérant dans le type de processus de dédiazotation (homolytique avec N2, hétérolytique sous O2).

L’équipe de Murphy a donc mis en évidence une synthèse originale d’hétérocycles variés à partir de sels d’aryldiazonium. La littérature suggère de nombreuses autres utilisations très élégantes et très originales des sels de diazonium aromatiques. Bien que connus depuis un siècle, ces groupements demeurent très étudiés. La suite du chapitre porte sur l’étude de la réaction des sels d’aryldiazonium et des sels de xanthates, qui s’est développée grâce à l’équipe de Beckwith. Nous verrons comment celui-ci a développé une chimie particulièrement intéressante, et comment, à partir de ces résultats, et de l’étude de la réaction de Leuckart, notre laboratoire a pu proposer une nouvelle synthèse originale d’hétérocycles portant une fonction xanthate variés.

Antécédents 

Les réactions intramoléculaires de Beckwith 

La réaction de Meerwein, présentée dans la première partie du chapitre, consiste à additionner des oléfines activées sur le sel d’aryldiazonium avec un catalyseur au cuivre (II). Ce type de réaction a été étudié avec des exemples intramoléculaires par Beckwith. Ils utilisent des sels de cuivre (II) dans le DMSO pour réaliser la cyclisation.

Dans le cas où n=1, la cyclisation s’effectue selon le mode 5-exo et cette régiosélectivité est cohérente avec les résultats précédemment obtenus lors d’addition intramoléculaires de radicaux aryles pour former des cycles de tailles petites (5-exo toujours majoritaire par rapport à 6-endo). De même, aucun produit non cyclisé tel que IV n’est observé .

Beckwith a également montré l’importance du solvant (DMSO) qui facilite la propagation de chaîne par transfert d’halogène, sans doute grâce à une augmentation du potentiel rédox CuII/CuI . Lorsqu’il utilise de l’acétone, le pourcentage de composé halogéné III obtenu est nettement moins bon. Une autre publication de Beckwith et Abeywickrema concerne la réaction intramoléculaire de Meerwein, où la source de radical est alors l’ion thiophénolate. Les auteurs proposent l’existence d’une réaction bimoléculaire rapide entre le cation diazonium et l’anion .

La thermolyse du diazosulfure conduit au radical aryle qui peut ensuite subir d’autres étapes de propagation comme dans le schéma IV.9. Ici, la thiodediazotation s’effectue via un mécanisme de type SRN1 : transfert d’électron, suivi de la perte d’azote, et formation du radical aromatique. Ces études mécanistiques ont, d’autre part révélé la possibilité au sel d’aryldiazonium, comme V, de réagir avec l’ion thiophénolate .

Mécanisme de la réaction de Leuckart 

Grâce à l’analogie avec la chimie radicalaire des xanthates, et grâce aux données de la littérature exposées précédemment, notamment les résultats de Beckwith, il est possible de suggérer un mécanisme pour cette réaction (Schéma IV.14). Comme dans la réaction de Beckwith avec le thiophénolate, c’est l’anion xanthogénate du sel d’éthylxanthogénate de potassium qui est source de radicaux et qui permet la formation du S-aryldiazo xanthate VIII. Après transfert d’électron, perte d’azote et formation du radical aromatique, celui-ci peut alors subir une réaction en chaîne similaire à celle proposée pour les xanthates aliphatiques. Le processus en chaîne doit être très efficace puisque la liaison N-S est très faible.

Dans son processus, Leuckart utilise une solution glacée de l’aniline dans un acide minéral aqueux, à laquelle est ajouté du nitrite de sodium pour la diazotation ; par la suite, le sel d’éthylxanthogénate de potassium est additionné.

La formation de l’intermédiaire S-aryldiazo xanthate doit être rapide et, puisque celui-ci n’est habituellement pas soluble dans l’eau, il se sépare de la solution aqueuse. Si une initiation spontanée se génère, par exemple par la présence de radicaux dans le milieu, par la lumière ambiante, ou par une légère décomposition du sel de diazonium, alors un processus en chaîne extrêmement puissant se met en place, et induit une évolution exothermique due au dégagement d’azote, conduisant certaines fois à une explosion.

Ce danger augmente bien évidemment avec l’échelle de produit utilisée pour la réaction de Leuckart. Pour remédier à ce problème, et afin d’utiliser le potentiel synthétique de l’intermédiaire radicalaire aryle, déjà étudié précédemment, notamment par Beckwith, nous avons décidé de modifier la procédure expérimentale et d’améliorer ainsi la réaction en réalisant un système bi-phasique. Pour cela, un solvant organique inerte doit être ajouté au milieu réactionnel avant l’addition du sel de xanthate. Ainsi, le S-aryldiazo xanthate ne s’accumule jamais et la chaîne radicalaire a lieu dans la phase organique où la concentration en diazoxanthate est maintenue faible en contrôlant la vitesse d’addition du sel de xanthate.

Table des matières

Introduction générale
I. La chimie radicalaire
Introduction à la chimie radicalaire
A. Introduction et concepts généraux
B. La chimie radicalaire par propagation de chaîne
C. Méthodes de chimie radicalaire par propagation de chaîne
1. Méthodes aux hydrures d’étain
2. Méthode des esters thiohydroxamiques
3. Les réactions de fragmentation
4. Méthode par transfert d’atome ou de groupe
5. Conclusion
La chimie radicalaire des xanthates
A. Les xanthates en chimie organique
1. Les xanthates S-propargyliques
2. L’élimination de Chugaev
3. La réaction de Barton-McCombie
B. Principe de la chimie radicalaire des xanthates par transfert de groupe
C. Synthèse des xanthates
1. Par substitution nucléophile
2. Par réaction entre un composé diazo et un bis-xanthate
3. Par réaction entre un accepteur de Michael et un sel de xanthogénate
4. Par addition électrophile
5. Par chimie radicalaire
D. Illustration du potentiel synthétique de la chimie radicalaire des xanthates
1. Additions sur des oléfines
2. Variété de cyclisations
3. Applications en synthèse totale
4. Cyclisations sur des systèmes aromatiques
5. Allylations et vinylations
6. Autres transformations du groupe xanthate
a. Par voie ionique
b. Par voie radicalaire
E. Conclusion
II.La chimie du Fluor
Introduction
A. Importance du Fluor
1. Introduction
2. Le fluor en agrochimie
3. Le fluor en pharmacie
B. Introduction de groupements trifluorométhyles
1. Approche électrophile
2. Approche nucléophile
3. Approche linéaire
a. Utilisation des oléfines trifluorométhylées
b. Utilisation du trifluoroacétaldéhyde
c. Utilisation de cétones trifluorométhylées
d. Utilisation de l’acide trifluoroacétique et de ses dérivés
4. Approche radicalaire
Introduction radicalaire de groupements trifluorométhyles
A. Antécédents
1. Génération du radical trifluoroacétonyle
2. Génération du radical trifluorométhyle
B. Nouvelle approche de dérivés α-amino, α-hydroxy, α-chloro trifluorométhylés
1. Introduction
a. Méthodes connues spécifiques aux dérivés α-aminotrifluorométhylés
b. Méthodes connues spécifiques aux dérivés α-hydroxytrifluorométhylés
2. Synthèse des xanthates
a. Synthèse du xanthate de type I
b. Synthèse du xanthate de type II
c. Synthèse du xanthate de type III
3. Additions radicalaires
4. Transformations ioniques ou radicalaires
a. Par voie ionique
b. Par voie radicalaire
5. Réaction de dimérisation
6. Vers la synthèse de nouveaux xanthates
a. le motif α-thio trifluorométhyle
b. le motif α-carboxy trifluorométhyle
C. Application : synthèse d’hétérocycles trifluorométhylés
1. Obtention d’un azépane
2. Nouvelle voie de synthèse de pipéridines
3. Nouvel accès à la trifluoroalanine, à l’acide trifluorolactique et aux analogues
carbonylés
4. Synthèse originale de dihydropyrrolidones trifluorométhylées
5. Conclusion
D. Conclusion et perspectives
III. Utilisation d’aldéhydes comme précurseurs radicalaires.
Un accès convergent aux diènes et δ-lactones insaturées
A. Réactivité des aldéhydes
1. Réactivité normale
2. Inversion de réactivité – Umpolung
3. Les aldéhydes en tant que précurseurs radicalaires
B. Génération de radicaux à partir d’aldéhydes
1. Introduction
2. Synthèse des xanthates
3. Réactions d’addition radicalaire
4. Extension de la méthode aux cétones
C. Applications
1. Formation de diènes
2. Synthèse de δ-lactones insaturées
D. Conclusion
IV. La chimie des sels d’aryldiazonium. Variation de la réaction de Leuckart
A. La chimie des sels de diazonium aromatiques
1. Synthèse et réactivité des sels de diazonium aromatiques
a. Synthèse
b. Réactivité
c. Génération de radicaux aryles à partir de sels de diazonium aromatiques
2. Exemples de réactions impliquant les sels de diazonium aromatiques en tant
qu’intermédiaires de synthèse
a. Les réactions classiques
b. Synthèse d’hétérocycles
B. Antécédents
1. Les réactions intramoléculaires de Beckwith
2. La réaction de Leuckart
3. Mécanisme de la réaction de Leuckart
C. Formation d’hétérocycles variés substitués par la fonction xanthate
D. Applications en chimie médicinale
1. Antécédents
a. Dérivés du benzofuranes
b. Dérivés du benzothiophène
c. Dérivés d’azaindoles
d. Dérivés d’indoles
2. Etude de la welwitindolinone
E. Conclusion
Conclusion générale

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