La carence martiale – les causes

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Les différentes formes de fer injectable

Il existe différentes formulations de fer injectables (20).
Les premières formulations, sous forme de colloïdes d’oxyde de fer et de colloïdes d’hydroxyde de fer, permettaient une recharge martiale à dose plus importante en une seule administration. Cependant de nombreux effets secondaires (nausées, paresthésies et hypoten-sion artérielle), en lien avec la précipitions des protéines plasmatiques, ont été rapporté.
Dans les années 50, de nouvelles préparations sont forme d’oxyde de fer glucosé (fer saccha-rose, gluconate de sodium ferrique et fer dextran de bas poids moléculaire) sont apparues avec un meilleur profil de tolérance mais des doses administrées plus faibles.
Les dernières générations (carboxymaltose ferrique, fer isomaltoside 1000 et ferrumoxytol) combinent une meilleure tolérance et une posologie plus élevée (21).
En France, deux préparations de fer injectable sont commercialisées : le complexe d’hy-droxyde ferrique-saccharose ou fer saccharose et le carboxymaltose ferrique. Ils sont tous les deux commercialisés en France par le groupe Vifor Pharma.
Le fer saccharose est commercialisé en France sous le nom commercial de VENOFER ® et a plusieurs génériques : Fer Arrow, Fer Mylan, Fer Panpharma et Fer Sandoz. En France, il a l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) dans le traitement de l’anémie chez l’insuffisant rénal chronique dialysé ou en pré-dialyse si intolérance au fer oral ; dans le traitement de l’anémie aiguë postopératoire en cas de jeûne ; en préopératoire chez les patients inclus dans un don de sang autologue en association avec l’EPO et dans le traitement de l’anémie ferri-prive liée aux MICI si voie orale inadaptée (22).
La dose maximale par administration est de 300mg, en respectant un intervalle de 48 heures entre deux administrations. La dose totale nécessaire est calculée grâce à la formule de Gan-zoli : Poids x (Hb cible – Hb dosée) x 2.4 + Réserve en fer. L’hémoglobine cible étant de 12g/dL chez la femme et 13g/dL chez l’homme. Les réserves en fer correspondant à 500mg ou 15mg/kg en cas de poids inférieur à 35kg.
Le fer carboxymaltose est commercialisé sous le nom de FERINJECT ®. Il est indiqué dans le traitement dans la carence martiale dans le cas où le fer per os n’est pas efficace ou ne peut être utilisé ou en cas de besoin de recharge en fer rapide (23).
La dose maximale par administration est de 1000mg, en respectant un intervalle d’une se-maine entre deux administrations. La dose totale nécessaire est évaluée à partir d’abaques basés sur l’hémoglobine cible et le poids.
La commission de transparence de 2015 de la Haute Autorité de Santé (HAS) concluait à l’absence d’amélioration du service médical rendu par le FERINJECT ®, en soulignant ce-pendant l’intérêt des perfusions courtes et peu nombreuses (24). En pratique, le fer saccharose est préféré au fer carboxymaltose pour des raisons économiques.

Le profil de tolérance du fer injectable

Une méta-analyse sur la tolérance du fer injectable (sous ses différentes compositions) a été effectuée en 2015 et analysait 103 études et 10390 patients (25). Cette analyse ne retrouvait pas de surrisque d’évènements indésirables graves, pas de surrisque infectieux, cardiovascu-laire ou thromboembolique grave. Le risque d’évènements indésirables digestifs était moindre. A contrario, cela montrait un surrisque d’événements indésirables neurologiques (RR 1.35 ; 95% CI 1.13-1.61), d’événements au cours de la perfusion sans que ces évène-ments ne soient détaillés (RR 2.74 ; 95% CI 2.13-3.53), de troubles hydroélectrolytiques (RR 2.45 ; 95% CI 1.84-3.26), d’atteinte cutanées (RR 1.60 ; 95% CI 1.05-2.45) et d’atteintes musculosquelettiques (RR 3.42 ; 95% CI 2.02-5.79) (25).
Le principal effet secondaire décrit du fer injectable est la réaction au cours de l’administration. L’effet indésirable grave qui peut se produire est une réaction qui n’est pas d’origine aller-gique mais liée à l’activation du système du complément. Il existe différents niveaux de gravi-té et peut se présenter sous forme de flush, d’urticaire, de dyspnée, voire d’hypotension arté-rielle. En cas de réaction modérée, une nouvelle administration à doses moins élevées pourra être effectuée en raison du phénomène non allergique. Le risque anaphylactique vrai est rare et décrit uniquement pour le fer dextran de pas poids moléculaire, qui n’est plus utilisé (9).
L’autre effet indésirable notable est l’hypophosphatémie après administration de carboxymal-tose. Ce dernier entrainerait une augmentation de production de l’iFGF23 (intact Fibroblast Growth Factor 23), qui réduirait l’absorption rénale du phosphore et donc la phosphatémie. Cette hypophosphatémie est le plus souvent asymptomatique et aucun évènement indésirable grave associé n’a été rapporté. Il convient de surveiller la phosphatémie chez les patients à risque (dénutrition, diabète déséquilibré) après administration répétée de carboxymaltose (26).
Dans notre pratique quotidienne, nous avons pu observer de très nombreux cas de thromboses veineuses au point d’injection après administration de fer saccharose. Cette impression clinique est partagée par plusieurs praticiens de services différents. Cependant, cela n’est pas clairement décrit dans les effets indésirables du fer saccharose. Ce sont ces constatations, ju-gées trop fréquentes pour ne pas être authentifiées et donc signalées, qui nous ont poussé à mener cette étude.

La thrombose– facteurs favorisants

Les thromboses veineuses localisées au membre supérieur (TVMS) sont de plus en plus fré-quentes chez les patients hospitalisés et représentent 10% des thromboses veineuses. Elles sont principalement liées à la présence de matériel endoveineux (voies veineuses périphé-riques ou centrales, en particulier les PICC-line Peripherally Inserted Central Catheter Line). Les thromboses sont favorisées par le contexte septique, la présence d’une néoplasie solide active ou d’une hémopathie, l’imprégnation oestrogénique (grossesse, pilule contraceptive, procréation médicalement assistée), l’insuffisance rénal, la thrombophilie et les maladies in-flammatoires (27).

La thrombose – signes cliniques / diagnostic / traitement

Une TVMS peut se révéler par de nombreuses manifestations cliniques parmi lesquels nous pouvons retrouver : un cordon induré, un érythème, une douleur, un œdème, un dysfonction-nement de la voie veineuse, une fièvre, un syndrome cave supérieur ou une circulation vei-neuse collatérale dans les thromboses veineuses profondes. Ces signes cliniques ont une faible sensibilité et une faible valeur prédictive positive (VPP) (hormis le cordon induré dans les thromboses veineuses superficielles (TVS) (VPP 85.7%) et le syndrome cave supérieur et la circulation veineuse collatéral dans les thromboses veineuses profondes (TVP) (VPP 100 et 88.9%)) (28).
Le diagnostic se fait actuellement par échographie doppler. La thrombose est définie par l’incompressibilité d’une veine ou l’absence de flux sur au moins 5mm avec une partie du thrombus en contact avec la paroi (28).
Le traitement des TVP est l’anticoagulation curative, pour une durée d’au moins 3 à 6 mois, en fonction de l’étiologie (29). Le traitement des TVS est moins consensuel. Une revue sys-tématique de la littérature a été effectuée en 2015 (30). Les traitements locaux par héparine ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et le traitement oral par AINS sont proposés. Ils réduisent l’intensité des symptômes locaux, sans différence significative entre le traitement local et oral par AINS. Le traitement par application locale de glace n’a pas été étudié. Une anticoagulation à dose préventive ou curative peut également être introduite en fonction du risque de transformation en TVP. Malgré de nombreuses études, aucune recommandation claire n’a été formulée sur les critères d’introduction d’une anticoagulation, la posologie et la durée du traitement dans la TVS du membre supérieur, contrairement à la TVS du membre inférieur (31-33).
Ces thromboses ont de nombreuses conséquences en termes de morbidités et de coût : l’inconfort voire la douleur du patient, la nécessité d’examens complémentaires, de soins in-firmiers, la prolongation d’une hospitalisation, le risque hémorragique lié à l’anticoagulation, la réduction du capital veineux chez des patients porteurs de maladies chroniques et le coût financier engendré par tout cela.
En comparaison aux thromboses du membre inférieur, les thromboses du membre supérieur se compliquent moins d’embolie pulmonaire (2 à 5%) mais le taux de mortalité est plus élevé (27,34). Ce dernier s’expliquerait par les comorbidités associées et non par les thromboses en elles-mêmes.

L’objectif principal

L’objectif principal de notre étude est d’évaluer la présence des thromboses veineuses du membre supérieur dans les suites de l’administration effective de fer injectable de type fer saccharose.
Le critère d’évaluation sera donc l’incidence des thromboses veineuses du membre supérieur après administration de fer saccharose chez les patients majeurs au CHU de Nantes durant l’année 2020.

Les objectifs secondaires

L’objectif secondaire est la recherche de facteurs favorisants la survenue de ces thromboses.
Le critère de jugement secondaire est l’analyse de l’incidence des thromboses en sous popula-tions (en fonction de l’âge, du sexe, du poids, de la dose administrée, de la vitesse d’adminis-tration, de la prise d’un traitement anticoagulant ou antiagrégant, de la profondeur de l’anémie). L’autre objectif secondaire est l’évaluation en pratique de la supplémentation martiale en comparant les besoins théoriques et les doses effectivement administrées.

Matériels et méthodes

Le schéma d’étude

Nous avons réalisé une étude non interventionnelle, observationnelle, descriptive, analytique, rétrospective et monocentrique.

La population étudiée

La population étudiée était l’ensemble des patients hospitalisés au CHU de Nantes du 1er Jan-vier 2020 au 31 Décembre 2020 ayant reçu au moins une dose de fer saccharose, toutes patho-logies sous-jacentes confondues.

Les critères d’inclusion et d’exclusion

Ont été inclus les patients majeurs ayant reçu au moins une dose de fer saccharose sur l’année 2020.
Nous avons exclu les patients mineurs, les patients ne bénéficiant pas du régime de la sécurité sociale, les patients ayant reçu le fer saccharose sur une voie veineuse centrale, les patients hospitalisés en service de chirurgie en raison de l’absence de trace de surveillance (à l’exception des patients hospitalisés dans l’unité de chirurgie ORL/Maxillo-faciale pour les-quels un suivi médicochirurgical permet une surveillance somatique rapprochée), les patients hospitalisés en néphrologie en raison d’un logiciel soin différent et les patients ayant une in-fection documentée au SarsCov 2 (cette pathologie étant connue pour être prothrombogène).

Le recueil et le traitement des données

Le recueil des données des patients inclus dans l’étude a été réalisé par l’intermédiaire d’un fichier Excel.
A l’aide des pharmaciens, nous avons eu accès à l’ensemble des prescriptions de fer saccha-rose de l’année 2020. A partir du numéro identifiant permanent du patient (IPP), nous avons accédé aux dossiers médicaux via le logiciel de soins Powerchart ® utilisé au CHU de Nantes et avons recueilli manuellement les informations uniquement nécessaires. Les données ont ensuite été anonymisées.
Pour les patients ayant bénéficié de plusieurs prescriptions de fer injectable, chaque prescrip-tion a été considérée comme un épisode distinct s’il existait un délai minimum de 7 jours entre deux administrations.
Les informations qui ont été recueillies sont : l’âge, le sexe, le poids, le service prescripteur, les dates d’hospitalisation durant laquelle le fer saccharose a été administré, le nombre de doses de fer saccharose administrées, la posologie, la vitesse d’administration, l’indication du fer injectable, le taux d’hémoglobine, les antécédents favorisant le risque de thrombose, la prise de traitement anticoagulant à dose préventive ou curative et/ou d’antiagrégant associés, la présence de signes cliniques évocateurs d’une thrombose, la date du début des signes, la preuve échographique de thrombose et son caractère superficiel ou profond.
Les signes évocateurs d’une TVMS sont la description par l’équipe médicale ou paramédicale de signes cliniques d’inflammation sur le trajet d’une voie veineuse périphérique (à type de douleur, d’érythème, d’augmentation de la chaleur locale ou de tuméfaction) pouvant être décrite comme une simple suspicion de lymphangite.

Les autorisations

Le traitement des données est enregistré dans le registre RGPD (Règlement Général sur la Protection des Données) du CHU de Nantes.
Les données recueillies au cours de l’étude seront conservées dans un fichier informatique respectant la loi « informatique et libertés » du 6 janvier 1978 modifiée ; pour une durée de 15 ans.
L’information du patient n’était pas nécessaire en raison de l’anonymisation des données et du caractère non interventionnel, rétrospectif et monocentrique de l’étude, les patients du CHU de Nantes recevant une information globale à leur entrée en hospitalisation.
Nous avons obtenu l’avis favorable du GNEDS (Groupe Nantais d’Ethique dans le Domaine de la Santé).

Les statistiques

Nous avons effectué une unique analyse finale du critère de jugement principal, il n’était pas nécessaire d’effectuer d’analyses intermédiaires.
Il n’était pas nécessaire de calculer le nombre de sujet nécessaire en raison du caractère ob-servationnel de l’étude. Concernant les données manquantes, nous n’avions pas de perdus de vue en raison du caractère rétrospectif de l’étude.
Nous avons réalisé des statistiques descriptives, concernant des variables qualitatives et quan-titatives. Les variables qualitatives ont été exprimées par leur effectif et pourcentage. Les va-riables quantitatives ont été exprimées par leur médiane et écarts-types.
Dans un deuxième temps, nous avons comparé les groupes en fonction de la présence d’une thrombose ou non. Les tests statistiques ont été réalisés grâce au logiciel R. Les tests statis-tiques utilisés étaient le test Ki-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives et le t-test ou le test de Wilcoxon pour les variables quantitatives.
Les odds ratio (OR) ont été calculés dans un modèle de régression logistique uni- puis multi-varié. Les variables sélectionnées pour le modèle multivarié répondaient aux critères sui-vants : variable avec une p-value inférieure à 0.20 en analyse univariée, pourcentage de don-nées manquantes inférieur à 20% et un effectif minimal de 5 individus dans chaque groupe.

Résultats

Sélection de la population

4552 prescriptions de fer saccharose ont été effectuées au CHU de Nantes entre le 1er janvier 2020 et le 31 décembre 2020. Parmi ces prescriptions, nous avons choisi d’en exclure 3241 en raison du service d’hospitalisation. Les patients de pédiatrie ont été exclus car mineurs ; ceux de chirurgie en raison de la difficulté à retrouver un suivi tracé informatiquement ; ceux de néphrologie en raison d’un logiciel médical différent et ceux de réanimation car fréquemment porteurs d’une voie centrale.
Parmi les 1311 prescriptions restantes, nous avons exclus 65 prescriptions qui ne correspon-daient pas à la période sélectionnée de l’année 2020 et 374 prescriptions qui étaient redon-dantes.
Parmi les 872 prescriptions restantes, nous avons exclus 7 patients mineurs, 15 patients ayant une infection au SarsCov2, 79 patients chez qui le fer a été administré sur une voie centrale, 151 patients qui n’avaient finalement pas reçu le fer injectable, 13 patients qui n’avaient au-cune trace de surveillance clinique dans leur dossier et 5 patients qui avaient reçu plusieurs doses différentes de fer injectable.

Table des matières

Introduction
La régulation du fer
La carence martiale – les causes
La carence martiale – le diagnostic
Le traitement par fer oral
Les indications du fer injectable
Les différentes formes de fer injectable
Le profil de tolérance du fer injectable
La thrombose– facteurs favorisants
La thrombose – signes cliniques / diagnostic / traitement
L’objectif principal
Les objectifs secondaires
Matériels et méthodes
Le schéma d’étude
La population étudiée
Les critères d’inclusion et d’exclusion
Le recueil et le traitement des données
Les autorisations
Les statistiques
Résultats
Sélection de la population
Critère de jugement principal
Critères de jugement secondaire
Discussion
L’interprétation des résultats
Les limites de l’étude
La comparaison avec la littérature
Les perspectives
Conclusion
Bibliographie
Annexes

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