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La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Qu’est-ce que la bronchopneumopathie chronique obstructive ?
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. Elle est caractérisée par une réduction progressive et persistante du flux respiratoire qui, contrairement à l’asthme, n’est pas totalement réversible. Ayant causé plus de 3 millions de décès dans le monde en 2015, la BPCO est en phase d’être la 4 ème cause de mortalité derrière les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et les infections respiratoires. La BPCO est également un facteur de comorbidité dans toutes ces pathologies, ainsi que le cancer du poumon qui est la 5ème cause de mortalité dans le monde (OMS, 2017). En France, la BPCO touche 3,5 millions des personnes, soit 7,5% de la population adulte, sachant que plus de 2/3 des cas ne sont pas diagnostiqués. La BPCO est donc incontestablement un problème majeur de santé publique d’autant plus qu’il n’existe aucun traitement curatif à ce jour.
Diagnostic et classification de la sévérité de la BPCO
Le diagnostic de la BPCO requière une spirométrie mesurant le Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) qui est rapporté à la capacité vitale (CV). Un rapport VEMS/CV inférieur à 70% est indicateur d’une gêne respiratoire. La présence de facteurs de risque (dont le tabagisme) et des manifestations cliniques (toux et expectorations chroniques, dyspnée consécutive aux activités physiques) permet de confirmer le diagnostic. Il existe plusieurs méthodes d’évaluation du niveau de sévérité de la BPCO. La classification la plus utilisée dans les publications scientifiques est celle de l’initiative mondiale pour la BPCO, ou GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Elle classe la BPCO en quatre niveaux (Tableau 1) selon la sévérité de la gêne de l’écoulement de l’air, après bronchodilatation. Bien que simple à mettre en œuvre dans les études cliniques, cette méthode doit être complété par des évaluations symptomatologiques, en raison de sa faible corrélation avec celle-ci (GOLD rapport 2017, Han et al., 2013). Pour cela, les méthodes mMRC (modified British Medical Research Concil), CAT (COPD Assessment Test) et SGRQ (Saint Georges Respiratory Questionnaire) permettent d’évaluer les symptômes (la toux, l’expectoration, l’essouflement) et la qualité de vie du patient (qualité du sommeil, confort dans la réalisation des tâches quotidiennes).
Etiologie
Le développement de la BPCO est consécutif à l’exposition chronique aux polluants environnementaux. Ainsi, l’exposition chronique (active ou passive) à la fumée de cigarette reste le principal facteur étiologique (plus de 80% des cas) (Brashier and Kodgule, 2012). Cependant, tous les fumeurs ne développent pas la pathologie tandis qu’environ 20% des patients BPCO sont non-fumeurs, suggérant l’existance d’autres facteurs de susceptibilité. Parmi ces facteurs, une composante génétique est possible comme un déficit en α1- antitrypsine, une anti protéase permettant d’inhiber l’action de l’élastase des neutrophiles dans le poumon, qui a été identifiée comme responsable du développement et de l’exacerbation de la BPCO (Sandford et al., 1997; Silverman and Sandhaus, 2009). La survenue d’affections respiratoires dans l’enfance, une anomalie du développement pulmonaire et une senescence accélérée sont également mis en question. Par ailleurs, d’autres candidats génétiques (Tableau 2) dont la dérégulation pourrait augmenter la susceptibilité au développement de la BPCO ont été identifiés. Parmi ces gènes, on note des protéases (MMP9, MMP12) et des facteurs fibrosants (TGFβ) pouvant intervenir dans le remodelage du tissu pulmonaire. Quant aux gènes impliqués dans le régulation du stress oxydatif comme la GST, la Vitamin D binding Protein (GC) et la cytokine inflammatoire TNFα, leur dérégulation pourrait favoriser l’inflammation et les dommages pulmonaires (Brashier and Kodgule, 2012; Morrow et al., 2017).
Physiopathologie de la BPCO
L’exposition chronique aux particules, aux gaz toxiques ou encore à la fumée de cigarette induit une réponse inflammatoire chronique des voies respiratoires. Au fil du temps, cela entraine la mise en place des trois principaux phénomènes physiopathologiques observés chez les patients BPCO : (1) la bronchite chronique, (2) l’obstruction des voies aériennes inférieures et (3) l’emphysème pulmonaire. En effet, les particules toxiques de l’air et la fumée de cigarette vont induire la production de médiateurs pro-inflammatoires dont TNFα, CXCL8, leucotriène B4 et CCL2 (Figure 1). Ces médiateurs contribuent au recrutement et l’activation des cellules du système immunitaire inné (neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques (DC)) et adaptatif (lymphocytes B, T CD8+ cytotoxiques, et T régulateurs). Cette inflammation est associée à l’hypersécrétion de mucus et à un défaut de clairance mucociliaire. Ces évènements sont responsables de l’inflammation chronique, la toux et la production d’expectoration qui caractérisent la bronchite chronique. Ce processus est également associé à un remodelage tissulaire bronchique via la production de TGFβ (un facteur fibrosant) par les cellules épithéliales, se traduisant par l’hyperplasie du muscle lisse et la métaplasie épithéliale avec augmentation de la fréquence des cellules mucipares, qui vont concourir à l’obstruction des voies aériennes inférieures. Au niveau alvéolaire, un déséquilibre de l’activité des protéases (telles que l’élastase des neutrophiles et la MMP12) et de l’activité des anti-protéases (dont PI3 (peptidase inhibitor 3), SLPI (secretory leukoprotease inhibitor) et les TIMP (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases)), va conduir à la destruction progressive des parois alvéolaires et à l’emphysème (Barnes, 1998, 2008; Hogg and Timens, 2009; Molfino and Jeffery, 2007).
Exacerbations
Les exacerbations de la BPCO correspondent à des épisodes aigus d’aggravation des symptômes de la pathologie, entrainant une modification de la prise en charge médicale (bronchodilatateurs, antibiotiques, anti-inflammatoires, oxygénation assistée,…) conduisant parfois à une hospitalisation. Ces exacerbations marquent l’évolution de la pathologie et son entrée dans un cercle vicieux très délétère. En effet, elles accélèrent la progression de la pathologie et peuvent provoquer le décès du patient à court ou moyen terme. Ainsi, l’espérance de survie des patients BPCO ayant présenté une première exacerbation sévère est inférieure à 50% après 4 ans. Les facteurs responsables de l’exacerbation de la BPCO sont multiples. Les plus couramment rapportés sont les infections bactériennes et virales, et moins fréquemment, les polluants ou un stress.
Facteurs responsables de l’exacerbation
Les bactéries
Les bactéries sont associées à l’exacerbation de la BPCO dans 25 à 50% des cas (Rosell et al., 2005). Les bactéries les plus fréquemment identifiées comme responsables de ces exacerbations regroupent Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Non typable et Moraxella catarrhalis. De manière beaucoup moins fréquente, des bactéries non courantes telles que chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae sont associées à ces épisodes d’exacerbation. Selon les études et les sites géographiques d’inclusion des patients, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parainfluenzae et des Entérobacteriaceae peuvent aussi être responsable d’exacerbation de la BPCO (Beaty et al., 1991; Boixeda et al., 2015; Lieberman et al., 2002; Su et al., 2015). La fréquence des pathogène varie en fonction des études. Selon les travaux de Boixeda et al. 2015 réalisé sur des expectorations de patients BPCO, ils identifient Pseudomonas aeruginosa chez 30,7% des patients ayant une culture positive pour des microorganismes potentiellement pathogènes. Cette fréquence était de 26,1% pour Streptococcus pneumoniae, 20,4% pour les Entérobacteriacaes, 15,9% pour Haemophilus influenzae et seulement 6,8% pour Mycoplasma pneumoniae. Quant à Soler et al. 1997, ils ont trouvé 33% d’Haemophilus influenzae, 27%, de Pseudomonas spp., 12% regroupaient Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, les entérobacilles Gram-négatifs aérobiques et 9% étaient Stenotrophomonas maltophilia.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
1. La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
1.1. Qu’est-ce que la bronchopneumopathie chronique obstructive ?
1.2. Diagnostic et classification de la sévérité de la BPCO
1.3. Etiologie
1.4. Physiopathologie de la BPCO
2. Exacerbations
2.1. Facteurs responsables de l’exacerbation
2.2. Conséquences des exacerbations sur l’évolution de la BPCO
2.3. Les approches thérapeutiques.
3. Cellules présentatrices d’antigène (APC)
3.1. Les cellules dendritiques
3.2. Les Macrophages
3.3. Les monocytes inflammatoires
3.4. Les Lymphocytes B
4. La réponse IL-17 / IL-22
4.1. Les cytokines IL-17 et IL-22 : Familles et récepteurs
4.2. Sources et cibles des cytokines IL-17 et IL-22
4.3. Fonctions délétères des cytokines IL-17 et IL-22
4.4. Fonctions bénéfiques des cytokines IL-17 et IL-22
4.5. La réponse IL-17 / IL-22 dans la BPCO et son exacerbation
5. Les cytokines régulatrices de la famille de l’IL-10 et régulation de la réponse IL-17 / IL-22 : Les cytokines IL-19, IL-20 et IL-24
5.1. Sources et cibles cellulaires
5.2. Fonctions des cytokines IL-20 : à l’homeostasie et dans les pathologies
6. Approche thérapeutique: Ciblage des APC par la Flagelline et réponse IL-17 / IL-22 38
6.1. Le flagelle et la flagelline
6.2. Signalisation de la flagelline par TLR5 et NLRC4
6.3. Fonctions adjuvantes et immuno-modulatrices de la Flagelline
II. OBJECTIFS
7. Objectif 1 : Comprendre les mécanismes cellulaires responsables du défaut de production d’IL17 et d’IL-22 au cours de l’infection chez les souris BPCO
8. Objectif 2 : Evaluer le rôle des cytokines immuno-régulatrices de la famille IL-20 (IL-19, IL-20, IL-24) sur la susceptibilité à l’infection.
9. Objectif 3 : Etudier une approche de restauration de la réponse Th17 chez les souris BPCO infectées et limitation du développement de l’exacerbation
III. MATERIELS & METHODES
10. Modèles murins d’exacerbation de la BPCO par Sp et NTHi
11. Récupération et préparation des échantillons murins
12. Préparation des bactéries
13. Culture cellulaire Ex vivo
14. Purification des monocytes et lymphocytes humains, différenciation des monocytes en DC
15. Préparation de l’extrait de fumée de cigarette (CSE)
16. Stimulation et infection des DC, coculture avec les lymphocytes T autologues
17. Cytométrie en flux
18. Dosage ELISA
19. Extraction d’ARN
20. Reverse transcription et PCR quantitative (RT-qPCR)
IV. CONCLUSION
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