Soutenance mémoire
Traitement d’induction
Le traitement d’induction a pour objectif de prévenir le rejet aigu.
2 molécules sont utilisées en France (15) :
– Anticorps anti-lymphocyte T/antiCD3 (Thymoglobuline®) : il s’agit d’un traitement dit « déplétant » car induisant une lymphopénie profonde et donc une immunosuppression forte. Très efficace pour prévenir le rejet, il expose néanmoins à un risque d’infections bactérienne et virale (CMV) plus important (16). L’adaptation de la posologie de la Thymoglobuline est possible afin de limiter le risque infectieux, tout en conservant une bonne immunosuppression (17).
– Basiliximab (Simulect®) est un anticorps dirigé contre la chaine alpha, aussi appelée CD25, du récepteur de l’IL-2 exprimé à la surface des lymphocytes T activés. Non déplétante, la saturation des CD25 inhibe l’action des lymphocytes T activés. Cette molécule est utilisée préférentiellement en cas de faible risque immunologique.
Traitements immunosuppresseurs
Les protocoles d’immunosuppression sont très variés et adaptés au risque immunologique, au risque infectieux, à l’âge du patient, de la maladie rénale initiale…
Ils reposent sur une combinaison de molécules, le plus souvent un inhibiteur de la calcineurine, un agent antiprolifératif, et plus ou moins des corticostéroïdes.
Ils ciblent les différents signaux d’activation du lymphocyte T (Fig. 1)
Pathologie gastroduodénale et IPP
Un peu d’histoire
Ce n’est qu’au début du XIXème siècle que les premiers cas d’ulcères perforés gastriques sont rapportés. Le diagnostic était alors posé sur l’autopsie, la pathologie étant létale en 24-48h après le début des douleurs.
Le taux de mortalité de cette pathologie diminua progressivement au cours du XXe siècle, probablement en lien avec l’amélioration des conditions d’hygiène et les modifications de régimes alimentaires (30).
L’essor de l’endoscopie à la fin du XIXe siècle, avec l’apparition de l’œsophagoscope et du gastroscope rigides en 1868, puis des endoscopes souples à compter du milieu du XXème siècle, a contribué à améliorer nos connaissances sur la pathologie ulcéreuse et les complications digestives médiées par l’acidité gastrique (31).
Enfin, la découverte d’Helicobacter pylori à la fin du XXème siècle, a permis également d’affiner nos connaissances sur la physiopathologie de l’ulcère.
Longtemps sans remèdes, les patients ayants des symptômes digestifs évocateurs de pathologie ulcéreuse se voyaient conseillés des régimes comme le « Sippy’s diet » du nom de son inventeur, à base de lait et de crème, et d’une alimentation fractionnée toutes les heures pour ne pas distendre l’estomac (32).
L’apparition des traitements anti-acides est relativement récente, avec les anti-H2, (antagonistes des récepteurs à l’histamine de type H2) dans les années 1970 (33), puis les inhibiteurs de pompe à protons (IPP) dans les années 1990.
À l’heure actuelle, les symptômes et pathologies liées à l’acidité gastrique restent fréquents : on estime en France, que près de 30% de la population se plaint de symptômes évocateurs de reflux gastro-œsophagien et les ulcères gastriques et duodénaux touchent environ 90000 patients par an.
Pathologie gastro-intestinale peptique : définitions
Les maladies gastro-intestinales « peptiques » recouvrent un grand champ de pathologies distinctes dans leur présentation et leur siège, mais ayant pour point commun leur physiopathologie : une perte de substance muqueuse secondaire à une « attaque » acide de la muqueuse digestive haute.
Les évènements gastro-intestinaux sur lesquels les IPP ont fait la preuve de leur efficacité sont les suivants. :
– l’œsophagite peptique
– la pathologie ulcéreuse gastrique et duodénale
– les érosions muqueuses gastrique et duodénale.
Œsophagite peptique
On estime en France, que 20-30% des patients ayant des symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO) auraient une œsophagite ulcérée (34), soit environ 600 000 patients/an.
Il parait nécessaire de rappeler que si l’acidité gastrique joue un rôle dans l’œsophagite peptique, c’est bien la défaillance de la barrière anti-reflux œsogastrique qui est responsable du contact de l’acidité gastrique avec la muqueuse œsophagienne. Le RGO
– et donc l’œsophagite peptique – sont favorisés par la présence d’une hernie hiatale par glissement, par une hyperpression abdominale (surcharge pondérale, efforts de toux), par une stase gastrique, ou par des troubles de contraction du sphincter inférieur de l’œsophage (SIO) avec des relaxations transitoires.
Le diagnostic d’œsophagite repose sur la présence d’érosions et/ou d’ulcérations de la muqueuse du bas œsophage visualisés au cours d’une endoscopie digestive haute qui, audelà d’affirmer le diagnostic, permet également d’en dépister les complications (sténose peptique) ou lésions précancéreuses (endobrachyœsophage).
La sévérité de l’œsophagite est évaluée selon la classification de Los Angeles (Fig. 2).
On estime que les œsophagites peptiques sont responsables de 10% des hémorragies digestives hautes.
Ulcère gastrique et duodénal
Définition et épidémiologie
Tout d’abord, il faut distinguer :
– les érosions : lésions avec perte de substance uniquement muqueuse,
– les ulcérations : lésions avec perte de substance atteignant la sous-muqueuse sans la dépasser,
– et l’ulcère, perte de substance creusante jusqu’à la musculeuse, pouvant être transfixiante et conduire à la perforation.
La pathologie ulcéreuse est fréquente en population générale : 90 000 ulcères gastroduodénaux sont diagnostiqués chaque année en France, dont 10 à 20% au stade de complication, avec une incidence de 0,2%/an.
Les complications de la pathologie ulcéreuses sont l’hémorragie et la perforation (36).
L’hémorragie est la complication de loin la plus fréquente. On estime que l’incidence annuelle de l’hémorragie ulcéreuse en population générale est de 0,02% à 0,06%, avec une mortalité à 30 jours de 8,6%.
La perforation est bien moins fréquente, mais associée à une mortalité très supérieure. En effet, l’incidence annuelle en population général est de l’ordre de 0,004 à 0,014%, avec une mortalité à 30 jours de 23,5% (37).
Diagnostic
Le diagnostic de l’ulcère gastrique ou duodénal repose sur la réalisation d’une endoscopie digestive haute. Elle met en évidence une perte de substance profonde à fond pseudo-membraneux, parfois nécrotique.
Les ulcères sont classés selon la classification de Forrest (Tableau II) qui différencie les ulcères selon le risque de récidive hémorragique et le taux de mortalité.
Effets secondaires des IPP : une réelle innocuité ?
Complications infectieuses
Infections digestives
L’acidité gastrique constitue une barrière chimique à la colonisation et/ou à l’infection par des germes transmis par voie orale. Dès lors, la prise continue d’IPP, par sa modulation du pH gastrique pourrait modifier la flore microbienne intestinale. Une étude en 2000, avait mis en évidence que près d’1/3 des patients sous IPP pendant plus de 3 mois avaient une pullulation microbienne gastrique vs placebo (67) ou intestinale vs placebo (68).
Plusieurs études ont également mis en évidence une augmentation du risque d’infections intestinales notamment à Clostridium difficile, y compris sans exposition antibiotique préalable (69,70), mais aussi à Salmonella et Campylobacter (71).
Ce sur-risque, si il existe dans le milieu extra-hospitalier est également décrit pour les infections nosocomiales à Clostridium difficile (72). Un rôle de dysbiose est évoqué en augmentant le pool bactérien des Streptococcaceae et Enterococcaceae, facteurs de risque reconnus d’infection à Clostridum (73).
Infections pulmonaires
De la même façon, l’augmentation du pH gastrique contribue à une diminution de la clairance bactérienne du tractus orodigestif, pouvant favoriser les infections pulmonaires par microaspiration de pathogènes non détruits par l’hypochlorhydrie.
Ce risque est à la fois décrit pour les infections pulmonaires communautaires (74,75), mais également noscomiales (76) et notamment les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique en réanimation (77,78).
Infections chez le patient cirrhotique
Le patient cirrhotique est immunodéprimé par l’altération de sa fonction hépatocytaire, ayant un impact sur son système immunitaire inné et adaptatif (79).
Les IPP qui favorisent la colonisation bactérienne du tube digestif supérieur, majorent le risque de translocation bactérienne et d’infection de liquide d’ascite (80,81). Mais il existerait également un sur-risque d’infections urinaire et pulmonaire (82).
Néphrotoxicité
Des publications récentes rapportent le risque de néphrotoxicité des IPP tant sur un mode aigu (néphrite tubulo-interstitielle aigue) que sur l’apparition d’une insuffisance rénale chronique.
Insuffisance rénale aiguë
Le principal mécanisme de la néphrotoxicité aigue des IPP est celui de la survenue d’une néphrite tubulo-interstitielle aigue (NTIA) (83).
Cet effet secondaire semble être un effet de classe thérapeutique plutôt que celui d’une molécule isolée.
La NTIA est responsable de 15 à 27% des insuffisances rénales aiguës.
Elle est de cause médicamenteuse dans 70% des cas (antibiotiques, IPP, AINS..).
Prouvée par la biopsie, elle est de bon pronostic si l’agent causal est stoppé.
La néphrite interstitielle aux IPP pose le problème d’une détection plus tardive (souvent audelà de 6 mois), car moins symptomatique. Or plus le temps d’exposition à la substance est long, plus le risque de non récupération est important.(84)
Une méta-analyse de 2018 a permis l’analyse de 2,6 millions de patients, dont 20% étaient consommateurs d’IPP.
La comparaison des utilisateurs d’IPP vs non-consommateurs mettait en évidence une survenue plus importante d’insuffisance rénale aigue (RR 1,44), et un risque de néphropathie aigue interstitielle (RR 3,61 (95% CI 2,37-5,51) chez les consommateurs d’IPP (85). On peut néanmoins questionner la potentielle co-prescription d’IPP et d’AINS, alors que ces derniers sont également pourvoyeurs de NTIA.
Par ailleurs, les études étudiées dans cette méta-analyse sont toutes observationnelles et de faible niveau de preuve.
Insuffisance rénale chronique
Une étude de cohorte sur 15 ans, a observé 10482 patients ayant tous initialement une clairance >60ml/min. La survenue d’une insuffisance rénale chronique était plus fréquente chez les consommateurs d’IPP avec un hazard ratio 1,45 (IC95% 1,11-1,9) pour l’analyse non ajustée et 1,5 (IC95%1,14-1,96) ajusté sur les caractéristiques démographiques, socioéconomiques et cliniques (86).
En effet, il existe un potentiel biais, compte tenu des caractéristiques de la population consommatrice d’IPP (patients obèses, hypertendus), dont les facteurs de risque cardiovasculaires sont tout à fait à même d’être également responsables d’insuffisance rénale chronique.
Cette étude décrivait également un effet dose des IPP, qui induiraient de façon plus importante une insuffisance rénale chronique en cas de double dose quotidienne (Hazard ratio 1,46 – IC95% 1,28-1,67 vs simple dose Hazard ratio 1,15 – IC95% 1,09-1,21) (86). Yan Xie et al, décrivent le même risque majoré de survenue d’IRC chez les consommateurs d’IPP, mais également d’aggravation de la fonction rénale de patients préalablement atteints de MRC, et ce après ajustement et indépendamment de la survenue antérieure d’un épisode d’insuffisance rénale aigue.
Cette étude pointe alors un potentiel risque d’IRC médiée non uniquement par insuffisance rénale aigue, sous entendue NTIA, mais également par néphrotoxicité chronique (87).
Troubles d’absorption : hypomagnésémie, carence martiale et vitamine B12
Hypomagnésémie
Le risque d’hypomagnésémie des patients traités par IPP au long cours a été mis en évidence dans plusieurs méta-analyses (88). Elle semble potentialisée par la prise concomitante de diurétiques de l’anse, et pour des durées d’IPP > 6 mois (89).
L’analyse du dosage de magnésium urinaire des patients traités par IPP retrouve une magnésurie basse.
Cela conduit à penser que les IPP induirait un défaut d’absorption avec réponse adaptée du rein à l’hypomagnésémie. De plus, la supplémentation orale de magnésium ne semble pas permettre la correction de l’hypomagnésémie (90,91).
A noter que des études récentes soulèvent le rôle de l’hypomagnésémie dans la progression de la maladie rénale chronique (92,93).
Carence martiale
Il a été mis en évidence dans la littérature qu’une prise au long cours d’IPP pouvait être associée à la survenue d’une carence martiale et d’une anémie ferriprive. Le mécanisme supposé d’interférence des IPP dans le métabolisme semble être celui d’une diminution de l’absorption par une interaction avec l’hepcidine qui conduit à une diminution de la ferroportine (95-96).
A noter également, de façon subsidiaire, une moindre efficacité de la supplémentation martiale orale en cas de prise d’IPP concomitante (95).
Vitamine B12
Les études portant sur l’impact des IPP sur le taux sérique de vitamine B12 sont le plus souvent de faible niveau de preuve.
Pour autant, l’étude de patients avec Zollinger Ellison dans les années 90, traités soit par IPP soit par antiH2 mettait en évidence un taux sérique de B12 significativement plus bas en cas de traitement par Oméprazole, notamment en cas d’achlorydrie. Le taux de B12 était inversement proportionnel à la durée du traitement IPP (96).
Risque fracturaire, troubles du métabolisme calcique
Deux études de 2006 de Yang et al et Vestergaard et al ont toutes les 2 observé unrisque de fracture de col du fémur plus élevé en cas de prise prolongée d’IPP (97,98). Pour Yang, la prise d’IPP pendant plus d’un an, était associée à un risque augmenté de fracture de hanche (OR 1,44 IC95% 1,3-1,59), notamment en cas de fortes doses et de durée longue de traitement. Vestergaard, sur une cohorte Danoise concluait au même sur-risque de fracture de hanche en cas de prise d’IPP (OR 1,44 95%CI 1,28-1,65), mais sans effet dose ni durée de traitement.
Les mécanismes physiopathologiques en cause seraient à la fois une diminution de l’absorption calcique, par diminution de l’acidité gastrique, mais potentiellement un effet direct sur l’os et sa résorption, compte tenu de la présence de pompes H+/K+ ATPase à la membrane des ostéoclastes (99).
Risque de démence et de maladie d’Alzheimer
2 études récentes allemandes mettent en évidence un potentiel sur-risque de survenue de démence en cas de traitement prolongé d’IPP.
En modèle murin, la prise d’IPP conduit à l’augmentation de la protéine beta-amyloïde dans le cerveau des souris traitées (100,101).
La balance bénéfice risque des IPP en transplantation rénale
Risque hémorragique gastro-intestinal dans le posttransplantation
Épidémiologie
De nombreuses études ont rapporté un sur-risque de complication gastro-intestinale hémorragique haute au décours de la transplantation.
La prévalence de ces complications varie au cours du temps, environ 10% dans les années 90 (102-104), 5-8% dans les années 2000-2010 (104).
Le taux de mortalité lui reste relativement constant, de l’ordre de 5-8% des complication hémorragiques.
Ces complications surviennent le plus fréquemment dans la première année de greffe, et surtout dans les 3 premiers mois post-greffe (105).
Les anomalies endoscopiques sont très variées, mais les plus fréquemment retrouvées étaient la gastrite érosive et les ulcères duodénaux.
Physiopathologie et facteurs de risque
Les mécanismes impliqués dans ce risque hémorragique restent encore mal connus, mais sont potentiellement multiples :
– toute situation post-opératoire majore le risque d’évènement gastro-intestinal hémorragique. Si les chirurgies cardiovasculaires et gastrointestinales sont les plus pourvoyeuses, on estime une incidence de 0,5% de complications gastro-intestinales après chirurgie urologique (106).
– le patient transplanté rénal a de surcroit un terrain prédisposé aux complications digestives : les patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés ont un plus grand risque d’ulcère que la population générale (107,108).
– enfin, est soulevé un potentiel risque toxique direct sur la muqueuse gastrique d’une prise concomitante de nombreuses molécules (immunosuppresseurs, antihypertenseurs, antidiabétiques oraux, hypolipémiants, antiagrégants plaquettaires…), même si aucune étude n’a pu le démontrer formellement.
L’étude cas-témoins conduite par Aradalan and al entre 2000 et 2007, comparant des patients avec complications gastro-intestinales post-greffe (cas) à des patients greffés sans complications (témoins), a permis d’identifier comme potentiels facteurs de risque de complications gastro-intestinales dans le premier mois l’existence d’un rejet aigu (p=0,015) et la présence d’une infection CMV active (104).
D’autres facteurs de risque potentiels ont également été décrits, notamment, les antécédents de pathologie ulcéreuse pré-transplantation et l’utilisation de corticothérapie forte dose (109).
La survenue du rejet aigu comme facteur de risque est d’ailleurs probablement en lien avec la corticothérapie forte dose nécessaire à son traitement.
Enfin, a également été rapporté un lien entre hémorragie digestive et hypercalcémie, l’hypercalcémie pouvant induire une hypergastrinémie (110)(111). Quelques cas de patients se voyant même proposer une chirurgie de parathyroidectomie en urgence pour le traitement des ulcères graves ont été rapportés dans la littérature (112).
Prévention du risque gastro-intestinal hémorragique
Il n’y a, à ce jour, pas de recommandation claire concernant la place du traitement IPP en prophylaxie de ce risque hémorragique.
La prévention du risque d’évènement digestifs hauts repose actuellement sur les mesures suivantes :
– une évaluation endoscopique préalable avant la transplantation, afin de dépister et traiter une potentielle pathologique œsophagienne, gastrique ou duodénale ulcéreuse avant la greffe.
– l’administration de la dose minimale efficace de prednisolone, voire l’arrêt le plus rapide de la corticothérapie dans le post-greffe.
– la prescription d’IPP de façon empirique dans le post-opératoire immédiat.
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Table des matières
Remerciements
Liste des abbréviations
Tables des matières
Introduction
Revue de la littérature
1 La transplantation rénale
1.1 Généralités : insuffisance rénale chronique et transplantation rénale
1.1.1 Maladie rénale chronique et insuffisance rénale chronique
1.1.2 Transplantation rénale
1.2 La problématique du rejet d’allogreffe
1.3 Les principaux traitements immunosuppresseurs
1.3.1 Traitement d’induction
1.3.2 Traitements immunosuppresseurs
1.3.2.1 Inhibiteurs de calcineurine = CNI
1.3.2.2 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire : acide mycophénolique et azathioprine
1.3.2.3 Inhibiteurs du signal de prolifération – inhibiteurs de mTOR
1.3.2.4 Inhibiteur du signal de co-stimulation : bélatacept (Nulojix®)
1.3.2.5 Corticostéroïdes
1.4 Les autres complications au décours de la greffe
1.4.1 Dégradation de la fonction rénale du greffon
1.4.2 Complications infectieuses
1.4.3 Complications cardiovasculaires et métaboliques
1.4.4 Complications néoplasiques
2 Pathologie gastroduodénale et IPP
2.1 Un peu d’histoire
2.2 Pathologie gastro-intestinale peptique : définitions
2.2.1 Œsophagite peptique
2.2.2 Ulcère gastrique et duodénal
2.2.2.1 Définition et épidémiologie
2.2.2.2 Diagnostic
2.2.2.3 Physiopathologie et facteurs de risque
2.2.2.4 Un mot sur l’ulcère de stress
2.2.3 Gastropathie et bulbite érosives
2.3 La classe médicamenteuse des IPP
2.3.1 Historique des IPP et molécules disponibles
2.3.2 Pharmacologie et mode d’action
2.3.2.1 Rappels de la physiologie de la sécrétion acide
2.3.2.2 Mode d’action des IPP
2.3.3 Règles de prescription
2.3.3.1 Indications principales
2.3.3.2 Durée du traitement IPP dans ses indications validées
2.3.3.3 IPP, anticoagulants, antiagrégants
2.3.3.4 IPP et corticothérapie
2.3.4 Mésusage et IPP hors indication
2.3.4.1 Automédication et prescription non justifiée de ville
2.3.4.2 La prescription hospitalière n’échappe pas au mésusage
2.4 Effets secondaires des IPP : une réelle innocuité ?
2.4.1 Complications infectieuses
2.4.1.1 Infections digestives
2.4.1.2 Infections pulmonaires
2.4.1.3 Infections chez le patient cirrhotique
2.4.2 Néphrotoxicité
2.4.2.1 Insuffisance rénale aiguë
2.4.2.2 Insuffisance rénale chronique
2.4.3 Troubles d’absorption : hypomagnésémie, carence martiale et vitamine B12
2.4.3.1 Hypomagnésémie
2.4.3.2 Carence martiale
2.4.3.3 Vitamine B12
2.4.4 Risque fracturaire, troubles du métabolisme calcique
2.4.5 Risque de démence et de maladie d’Alzheimer
3 La balance bénéfice risque des IPP en transplantation rénale
3.1 Risque hémorragique gastro-intestinal dans le post-transplantation
3.1.1 Épidémiologie
3.1.2 Physiopathologie et facteurs de risque
3.1.3 Prévention du risque gastro-intestinal hémorragique
3.2 Risques néphrologiques des IPP dans la population des transplantés rénaux
3.2.1 IPP et survie greffon, survie patient, rejet aigu
3.2.2 IPP et dégradation de la fonction rénale chez le patient transplanté
3.2.3 IPP et traitements anti-rejets
3.2.3.1 IPP et acide mycophénolique (Mycophénolate Mofétil MMF et Mycophénolate sodique MPS)
3.2.3.2 Autres immunosuppresseurs
3.3 Risques infectieux et malabsorptif des IPP dans la population transplantée rénale
3.3.1 Risque infectieux
3.3.2 IPP et troubles d’absorptions ioniques et vitaminiques dans la population transplantée
3.3.2.1 Hypomagnésémie
3.3.2.2 Carence martiale
3.3.2.3 Risque fracturaire
4 Objectifs de l’étude
Matériel et méthodes
Population étudiée
Prise en charge médicamenteuse en post-transplantation rénale
Collecte des données
Critères de jugement principaux et secondaires
Analyse statistique
Résultats
Population étudiée
Critères de jugements principaux : survie greffon, survie patient, survie patient-greffon
Critères de jugements secondaires : complications gastro-intestinales peptiques, rejet aigu, infections
Focus sur les complications gastro-intestinales peptiques
Discussion
Conclusion
Bibliographie
Annexes
Annexe 1 : Détails des antécédents patients extraits de la base DIVAT
Annexe 2 : Complications infectieuses
Annexe 3 : Caractéristiques des patients exclus vs inclus
