L’ hypercholestérolémie familiale et sa prise en charge

L’Hypercholestérolémie Familiale (HF) est une dyslipidémie caractérisée par une élévation du taux de cholestérol, plus précisément du LDL-cholestérol (LDLc) aussi appelé « mauvais cholestérol ». Ce cholestérol possède un fort pouvoir athérogène, en s’accumulant il va favoriser la formation de dépôts capables d’obstruer la lumière des artères. Ces dépôts sont appelés plaques d’athérome. Celles-ci en se développant seront à l’origine, sans prise en charge adaptée, de complications cardiovasculaires souvent précoces (infarctus du myocarde, angor, mort subite précoce…). Les personnes atteintes d’HF sont donc considérées comme à haut risque cardiovasculaire. En effet l’exposition précoce à des taux anormalement élevés de LDLc peut engendrer le développement et la progression de l’athérosclérose et entraîner des complications cardiovasculaires prématurées.

L’HF est une maladie génétique, elle peut être transmise sous la forme hétérozygote : cette forme touche environ une personne sur 250 dans le monde ou sous la forme homozygote qui elle est plus rare puisqu’elle n’affecte qu’une personne sur un million mais sa forme est plus sévère. Cette maladie va progressivement entraîner de graves complications cardiovasculaires, le plus souvent avant 30 ans pour la forme homozygote et vers l’âge de 50 ans pour la forme hétérozygote. Cette maladie représente donc un véritable problème de santé publique.

L’HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE

Rappels métaboliques

Le Cholestérol (Massy et al., 2007) (Meyer-Rogge et al., 2012) (Feltgen, 1994) Il tire son nom du grec ancien chole- (bile) et de stereos (solide). Il fut découvert vers 1758 par François Poulletier de La Salle sous forme solide dans les calculs biliaires.

Structure et propriétés du cholestérol

C’est un dérivé lipidique appartenant à la famille des stérols. Il correspond à une molécule composée de quatre cycles carbonés, cet ensemble étant appelé noyau cyclopentano-perhydrophénanthrénique. Il possède également un groupement hydroxyle sur le carbone 3 qui constitue la partie hydrophile ce qui lui donne son caractère amphiphile. Ce groupement peut être estérifié par un acide gras, ce qui rend alors la molécule totalement insoluble dans l’eau. Ceci est accompli dans le Réticulum Endoplasmique grâce à l’Acyl-CoA Cholestérol AcylTransférase (ACAT) et hors de la cellule dans le sang, grâce à la Lécithine Cholestérol AcylTransférase (LCAT). L’ester de cholestérol est la forme, sous laquelle, le cholestérol est présent dans la plupart des tissus.

Le cholestérol présent dans l’organisme provient d’un apport exogène provenant de l’alimentation et d’un apport endogène c’est-à-dire synthétisé directement par l’organisme principalement au niveau hépatique. La biosynthèse représente environ 80 % du cholestérol total contre 20 % pour l’alimentation.

Rôles du cholestérol (Lehmann-Che, 2012)

Le cholestérol est indispensable à nos cellules puisqu’il possède deux rôles essentiels.
– Comme élément structural : il entre dans la composition des membranes cellulaires pour contribuer à leur fluidité et leur bon fonctionnement mais aussi dans la couche externe des lipoprotéines plasmatiques (qui permettent le transport des lipides dans le plasma).
– Et comme précurseur de composés biologiques : c’est un précurseur de la vitamine D3 appelée cholécalciférol. Sa synthèse se fait au niveau de la peau grâce à l’action des UV donc le cholestérol contribue au maintien de l’intégrité du squelette. C’est également un précurseur indispensable pour la biosynthèse des hormones stéroïdes (œstradiol et testostérone) ainsi que des corticostéroïdes (cortisone, cortisol et aldostérone) et des composants de la bile que sont les acides biliaires. Ceux-ci sont indispensables à l’absorption intestinale des vitamines liposolubles.

Biosynthèse endogène du cholestérol (Massy et al., 2007) (Lehmann-Che, 2012) (Raisonner, 2003) (Sablonnier, 2006) (Ballantyne, 2014) 

Toutes les cellules nucléées sont équipées enzymatiquement pour synthétiser le cholestérol, cependant ce sont le foie et l’intestin qui contribuent de façon quantitative au cholestérol circulant. La synthèse endogène couvre environ les 4/5 de nos besoins puisqu’elle permet de produire environ 800 mg de cholestérol par jour alors que le cholestérol apporté par l’alimentation est d’environ 200 mg par jour. La synthèse s’effectue dans le cytoplasme des cellules.

L’acétate est le précurseur de la synthèse du cholestérol. On le retrouve sous forme activée : l’acétyl CoA. Tous les atomes de carbone du cholestérol sont issus de l’acétate qui provient essentiellement de l’acétyl CoA du métabolisme glucidique. Les acides gras à chaîne courte (C8), les corps cétoniques et la leucine sont aussi des substrats pour la synthèse du cholestérol.

Conversion du squalène en cholestérol

Le squalène va être activé par une mono-oxygénase. Celle-ci oxyde la double liaison à une des extrémités du squalène (époxydation) puis le noyau se cyclise de façon intramoléculaire pour donner le lanostérol (premier stérol), puis enfin le cholestérol par des réactions de déméthylation, d’oxydation et de réduction impliquant du NADPH modifiant le nombre et la position des doubles liaisons. In fine, on en trouve plus qu’une entre C5 et C6. Le 7-deshydrocholestérol est le dernier métabolite de la voie avant le cholestérol. Le cholestérol synthétisé au niveau hépatique sera utilisé in situ. Il sera, par exemple, transformé en acides biliaires ou exporté vers les cellules périphériques utilisatrices.

Régulation de la biosynthèse du cholestérol 

La synthèse du cholestérol est énergiquement coûteuse et l’excès de cholestérol dans le sang est à l’origine de dépôts de cholestérol dans la paroi des artères, d’où la nécessité d’une régulation de la cholestérolémie. Elle permet de ne produire que le complément nécessaire au cholestérol d’origine exogène. Elle se fait principalement sur l’activité de l’HMG-CoA réductase qui est l’enzyme-clé qui régule la synthèse endogène du cholestérol. La diminution de son activité cellulaire par rétrocontrôle négatif permet de réduire la synthèse du cholestérol endogène.

A court terme dans le foie, l’HMG-CoA réductase subit deux types de régulation :
– Allostérique : le mévalonate, premier produit de la réaction, et le cholestérol, produit final de la voie, agissent en réprimant la transcription du gène de la réductase. Au contraire une hypocholestérolémie va activer la HMG-CoA réductase.
– Interconversion : l’insuline et le glucagon agissent par phosphorylation médiée par l’AMP cyclique.
o Le glucagon (ainsi que les catécholamines et corticostéroïdes) via une protéine kinase AMP cyclique dépendante, active un inhibiteur de phosphatase, pour obtenir une forme phosphorylée inactive ce qui inhibe la réaction. Ainsi le glucagon, en favorisant la formation de la forme inactive de la HMG-CoA réductase, diminue la vitesse de synthèse du cholestérol.
o L’insuline (ainsi que les hormones thyroïdiennes) active la phosphatase pour obtenir une forme déphosphorylée active ce qui active la réaction. C’est un système très rapide, l’activité de la réductase s’élève en période post prandiale et diminue en période de jeûne.

A long terme dans les tissus périphériques, quand la concentration cellulaire en cholestérol augmente, l’action se fait au niveau transcriptionnel, sur les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol. L’augmentation du cholestérol intracellulaire entraîne une :
– Diminution de l’expression de l’HMG-CoA réductase ce qui ralentit la synthèse du cholestérol,
– Diminution de l’expression du récepteur aux lipoprotéines de basse densité (LDL) ce qui diminue la captation du cholestérol à partir du sang circulant,
– Augmentation de l’expression de l’Acyl-CoA-cholestérol-Acyl-Transférase (ACAT) afin de constituer des réserves par estérification ce qui accélère l’estérification du cholestérol donc son stockage.

Il y a donc diminution de la synthèse et de la capture du cholestérol et constitution de réserves sous forme d’ester de cholestérol.

Origine exogène et absorption intestinale du cholestérol (Massy et al., 2007) (Sablonnière, 2006)

Le cholestérol est principalement présent dans les aliments d’origine animale comme la viande, le lait et les œufs. Le rendement d’absorption intestinale du cholestérol est limité : la moitié du cholestérol intestinal est éliminé dans les selles, l’autre moitié est absorbée par les entérocytes, principalement au niveau du jéjunum. Dans la lumière intestinale, s’ajoute à ce cholestérol d’origine alimentaire environ 1000 mg de cholestérol provenant des sécrétions biliaires du foie, soit sous forme de cholestérol libre soit sous forme d’acides biliaires. Le cholestérol est d’abord empaqueté grâce à l’action des sels biliaires sous forme de micelles facilitant le contact avec la bordure en brosse des entérocytes de l’intestin. La protéine NCP1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1 Protein) a été identifiée comme étant le transporteur intestinal facilitant le passage au travers de la membrane de l’entérocyte du cholestérol. Nous verrons dans la seconde partie que cette protéine est ciblée par l’ézetimibe. Une fois dans l’entérocyte, le cholestérol peut être sécrété à nouveau dans la lumière intestinale par des transporteurs membranaires ATP-binding cassette transporters G5 et G8 (ABCG5/8). Une grande partie du cholestérol présent dans l’entérocyte va regagner le foie via la circulation lymphatique et plasmatique grâce à des transporteurs spécifiques (les lipoprotéines) initiant ainsi un cycle entéro-hépatique du cholestérol.

Table des matières

Introduction
PARTIE I : L’HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE
1. Rappels métaboliques
1.1. Le Cholestérol
1.1.1. Structure et propriétés du cholestérol
1.1.2. Rôles du cholestérol
1.1.3. Biosynthèse endogène du cholestérol
1.1.3.1. Synthèse du mévalonate
1.1.3.2. Conversion du mévalonate
1.1.3.3. Synthèse du squalène
1.1.3.4. Conversion du squalène en cholestérol
1.1.3.5. Régulation de la biosynthèse du cholestérol
1.1.4. Origine exogène et absorption intestinale du cholestérol
1.2. Les lipoprotéines
1.2.1. Structure générale
1.2.2. Classes de lipoprotéines
1.2.3. Lipoprotéine (a)
1.3. Anomalies du métabolisme du cholestérol : l’athérosclérose
1.3.1. Mécanisme de l’athérogénèse
1.3.2. Anatomopathologie
1.3.2.1. Stade précoce : la strie lipidique
1.3.2.2. La lésion fibrino-lipidique
1.3.2.3. La lésion compliquée
1.3.2.4. Evolution naturelle de la plaque d’athérosclérose
2. Dépistage de l’hypercholestérolémie en pratique courante
2.1. Méthodes de dépistage
2.1.1. Par prélèvement sanguin
2.1.2. Par autotests
2.1.2.1. Définition
2.1.2.2. Etat des lieux
2.1.2.3. Avantages des autotests
2.1.2.4. Inconvénients des autotests
2.1.2.5. Comment fonctionnent les autotests ?
2.1.2.6. Conclusion sur les autotests
2.2. Normes
2.3. Classification des dyslipidémies
2.4. Diagnostics différentiels
2.5. Facteurs de risque cardiovasculaires
2.6. Evaluation du risque cardiovasculaire
3. L’Hypercholestérolémie Familiale
3.1. Description
3.2. Diagnostic
3.3. Prévalence
3.4. Génétique
PARTIE II : PRISE EN CHARGE DU PATIENT ATTEINT D’HF
1. Prise en charge hygiéno-diététique
1.1. Conseils diététiques
1.1.1. Les acides gras
1.1.1.1. Nomenclature
1.1.1.2. Acides gras mono et poly-insaturés
1.1.1.3. Acides gras saturés
1.1.1.4. Acides gras trans
1.1.2. Les fibres
1.1.3. Les stérols végétaux
1.1.3.4. Chez les enfants
1.1.3.5. Chez les femmes enceintes
1.1.4. Soja
1.1.5. Cholestérol alimentaire
1.1.6. Alliacées
1.1.7. Alcool
1.1.8. Sel
1.1.9. Le régime méditerranéen
1.2. Tabac
1.3. Activité physique
2. Prise en charge médicamenteuse
2.1. Absorbeur ou synthétiseur ?
2.2. Stratégie de prise en charge d’après la HAS
2.3. Statines
2.3.1. Molécules
2.3.2. Mécanisme d’action et effets attendus
2.3.3. Effets indésirables et conduite à tenir
2.3.4. Interactions
2.3.5. Contre-indications
2.3.5.1. Pour l’ensemble des statines
2.3.5.2. Spécifiques
2.3.6. Etudes
2.4. Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol
2.4.1. Ezetimibe
2.4.2. Mécanisme d’action
2.4.3. Effets indésirables et surveillance du traitement
2.4.4. Interactions
2.4.5. Contre-indications
2.4.6. Etudes
2.5. Résine chélatrice des acides biliaires
2.5.1. Colestyramine
2.5.2. Mécanisme d’action
2.5.3. Effets indésirables
2.5.4. Interactions
2.5.5. Contre-indications
2.5.6. Mode d’administration
2.5.7. Etudes
2.6. Prise en charge des enfants
2.7. Prise en charge de la femme en âge de procréer
2.8. LDL aphérèse
2.9. Inhibiteurs de la PCSK9
2.9.1. Mécanisme d’action
2.9.2. Mode d’administration
2.9.3. Interactions
2.9.4. Evolocumab – REPATHA®
2.9.4.1. Indications
2.9.4.2. Posologie
2.9.4.3. Interactions
2.9.4.4. Effets indésirables
2.9.4.5. Conditions de prescription et de délivrance
2.9.4.6. Etudes
2.9.5. Alirocumab – PRALUENT®
2.9.5.1. Indications
2.9.5.2. Posologie
2.9.5.3. Interactions
2.9.5.4. Effets indésirables
2.9.5.5. Conditions de prescription et de délivrance
2.9.5.6. Etudes et avis des autorités
3. Levure de riz rouge
3.1. Présentation
3.2. Effets indésirables
3.3. Recommandations
Conclusion

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