Ischémie cérébrale

Ischémie cérébrale 

Epidémiologie

L’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la troisième cause de mortalité en France derrière les maladies cardio-vasculaires et les cancers. L’organisation mondiale de la santé définie l’AVC comme : « le résultat d’une interruption de la circulation sanguine dans le cerveau. » Les AVC représentent un enjeu majeur de santé publique avec 10,7% des dépenses de santé, principalement à cause de la prise en charge coûteuse des AVC invalidants. Plus de 500 000 patients sont enregistrés en affection de longue durée (ministère de la santé). L’AVC est la 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte. Nous verrons par la suite qu’il n’existe aucun traitement en phase chronique excepté la rééducation. Malgré la rééducation, 75% des survivants garderont des séquelles et ¼ ne reprendront jamais une activité professionnelle. Il y a 130 000 nouveaux cas par an en France, ce qui représente 1 AVC toute les 4 minutes, et le nombre d’AVC pourrait augmenter de 28% entre 2000 et 2020 du simple vieillissement de la population. Bien que l’âge moyen de survenue d’un AVC soit de 73 ans, un quart concerne les moins de 65 ans.

La conséquence majeure des AVC est l’atteinte fonctionnelle et/ou cognitive, qui dépendra du territoire cérébral lésé. Environ 50% des AVC entrainent des handicaps fonctionnels majeurs. Les déficits observés sont généralement d’ordre moteur, avec une hémiparésie (paralysie partielle des membres d’un côté du corps) pouvant aller jusqu’à l’hémiplégie (paralysie complète d’un côté du corps). Les déficits peuvent être également d’ordre sensitif, avec une hémianesthésie, ou se traduire par une héminégligence (le patient utilise moins la moitié de son corps situé dans l’espace négligé en l’absence de parésie, de signes pyramidaux, de déficits sensoriels). En fonction de l’hémisphère lésé, des troubles du langage (aphasie) ou encore des troubles de la mémoire et de l’apprentissage peuvent s’observer.

Facteurs de risques, prévention 

Une nette diminution du nombre d’AVC pourrait avoir lieu en diminuant les facteurs de risque. Certes, il existe des facteurs de risques non modifiables, mais des facteurs de risque le sont par des manières simples et accessibles à tous (au moins dans les pays industrialisés). En ce qui concerne les facteurs de risque non modifiables, le principal est l’âge avec en effet un risque d’AVC doublé tous les 5 ans passé 65 ans. Il y a également le sexe, avec plus de femmes qui sont touchées mais cela pourrait être expliqué par une espérance de vie plus longue. Il faut aussi  prendre en compte les antécédents familiaux et les origines ethniques, ces derniers sont essentiellement liés à l’hypertension et aux maladies du cœur. Enfin si vous avez déjà été victime d’un AVC vos risques d’en subir un autre sont plus élevés (O’Donnell et al., 2010).

Cependant, nous pouvons intervenir sur les facteurs de risques modifiables qui sont clairement établis et qui sont en majorité associé à notre mode de vie. Les 10 facteurs de risques que nous allons aborder sont responsables de la survenue de 90% de AVC. Le premier est l’hypertension artérielle (HTA). En effet, sa contribution est particulièrement importante puisque elle est présente chez 35% des patients victimes d’un AVC. De plus, une HTA (>140/90 mmHg sachant que la normale est à 120/80 mmHg) multiplie le risque d’AVC par 9 avant 45 ans et par 4 chez les plus de 45 ans. Le tabagisme est le second facteur de risque puisqu’il multiplie par 2 le risque d’AVC. L’obésité abdominale est présent chez 26% des patients mais aucun lien n’a été trouvé entre la masse corporelle et le risque d’AVC. L’alimentation et l’activité physique module le risque d’AVC. D’une part, consommer plus de fruit et de poisson est associé à une réduction du risque ainsi que la pratique d’une activité physique régulière qui diminue d’un tiers le risque d’AVC. Comme dit précédemment, l’hypertension est le facteur de risque modifiable principal et manger trop salé augmente la tension artérielle significativement. De plus, la consommation d’alcool (>30 verres/mois ou le «binge drinking ») majore les risques d’AVC alors qu’une consommation inférieure à 30 verres/mois réduit les risques d’AVC. Le diabète, le stress et la dépression sont également des facteurs de risque. Enfin, la fibrillation atriale constitue le premier facteur de risque d’origine cardiaque (O’Donnell et al., 2010).

A tous âges, on peut prévenir ces facteurs de risques en adoptant une meilleure hygiène de vie. Après l’arrêt du tabac, le risque de l’ancien fumeur revient à la normale deux à cinq ans après. De plus, manger moins salé, exercer une activité physique, perdre quelques kilos si nécessaire vont permettre de diminuer l’HTA, l’obésité abdominale, et peuvent permettre moins de stress et de dépression.

Physiopathologie 

Etiologie 

Le cerveau représente 2% de la masse corporelle mais consomme 20% de l’oxygène qui circule dans notre sang. L’AVC correspond à l’interruption de la circulation sanguine dans une partie du cerveau. Il peut être de deux sortes. L’AVC d’origine ischémique, l’AVC d’origine hémorragique respectivement dans 80% et 20% des cas. Pour les AVC d’origine ischémique, c’est soit un caillot de sang qui s’est constitué dans le cœur, on parle d’embolie cérébrale (30% des AVC ischémiques), soit une plaque d’athérome qui se détache d’une paroi d’un vaisseau, on parle de thrombose cérébrale qui va remonter par une artère carotide et obstruer un vaisseau du cerveau (40 à 50% des AVC ischémiques), mais ce peut être aussi un épaississement d’une paroi d’un vaisseau directement dans le cerveau. Pour les AVC hémorragiques, le plus souvent ils sont dus à une rupture d’anévrisme, mais peuvent également être causés par une tumeur ou des crises d’hypertension. Il en résulte la déchirure d’un vaisseau cérébral et donc une hémorragie. La majorité des AVC ischémiques obstruent l’artère cérébrale moyenne (ou artère sylvienne) qui irrigue la face latérale des lobes frontal et temporal ainsi que le lobe pariétal. Elle naît du flanc externe de la carotide, et son tronc est dans le prolongement du siphon, ce qui « oriente » souvent les emboles à travers elle.

Formation de la lésion cérébrale 

Quelle que soit l’origine de l’AVC, il en résulte une diminution de l’apport en oxygène, en glucose et autres éléments nutritifs pour le bon fonctionnement des cellules cérébrales dont les neurones (Mountz et al., 2003). La zone du cerveau totalement irriguée par le vaisseau obstrué va très vite se nécroser. Le manque énergétique génère le cœur de la lésion également appelé foyer de la lésion. Cependant le cerveau dispose d’un réseau vasculaire avec des anastomoses (le plus important à la base du cerveau : le polygone de Willis). Les territoires du cerveau irrigués par ce même vaisseau obstrué mais également par d’autres vaisseaux voient leur apports sanguin diminués. Les neurones rentrent alors dans un état fonctionnellement inactif par manque d’énergie (cellules électriquement silencieuses) mais l’homéostasie des cellules est maintenue, on parle de zone de pénombre. Dans cette zone les cellules sont en « stress » mais ne s’engage pas pour le moment vers la mort cellulaire. C’est deux zones sont dynamiques, en effet plus longtemps les cellules de la pénombre restent en manque d’énergie, plus elles auront de risque de s’engager vers la mort cellulaire et augmenter la zone nécrosée : le foyer. L’évolution dépend des espèces et des vaisseaux obstrués mais de manière générale la pénombre est totalement recrutée par le foyer environ 4h30 après le début des symptômes, ce qui explique le temps d’accès à la thrombolyse (Bandera et al., 2006). Cette thérapie vise à dissoudre le caillot afin de sauver les territoires de la pénombre. La formation de la lésion découle d’une cascade d’événements interconnectés. Premièrement la mort des neurones arrive à la suite de la lésion initiale puis les dommages se répandent dans la zone marginalement touchée (la pénombre), ainsi les tissus périphériques perdent leur viabilité dans une série d’événements, radicaux libres, excitotoxicité, apoptose, etc… (Kunz et al., 2010). Les mécanismes impliqués dans cette dégénérescence secondaire sont très brièvement présentés ici (pour revue, Viscomi and Molinari, 2014). Le mécanisme majeur et un des plus précoces dans l’établissement de la lésion est l’excitotoxicité, qui est dû à une libération de glutamate entrainant une hyperexcitation des récepteurs glutaminergiques. Elle va provoquer une entrée massive d’ion calcium (Ca2+) dans la cellule et induire une perte d’homéostasie membranaire qui conduit à la lyse cellulaire. Cela provoque un œdème cytotoxique qui est visible très précocement par imagerie de diffusion, mais non visible par IRM pondéré T2 contrairement à l’œdème vasogénique. Ce dernier résulte de la rupture de la barrière hématoencéphalique, qui augmente les lésions et augmente les risques d’aggravations secondaires (Gasche and Copin, 2003). Tous ces mécanismes sont étroitement liés. L’entrée massive du Ca2+ dans la cellule provoque également l’activation de plusieurs enzymes qui vont produire des radicaux libres qui, quand ils sont surnuméraires, peuvent altérer les structures tels que les phospholipides, l’ADN, les acides aminés et provoquent également des dommages mitochondriaux. (Lo et al., 2005) La réponse inflammatoire suite à une lésion cérébrale est une des premières à se mettre en place avec un recrutement des cellules de l’immunité du système nerveux central (SNC) et spécialement la microglie, mais aussi les macrophages, les neutrophiles et les cellules présentatrices d’antigènes. Cette neuro-inflammation peut être protectrice par la production de facteurs de croissance pour exemple le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), mais elle peut être délétère par la production de cytokines et de protéases. Cela va dépendre de l’intensité de la réponse inflammatoire, du moment de l’initiation et si elle s’arrête en temps voulu (Kim et al., 2014; Tovar-Y-Romo et al., 2015). Le processus inflammatoire est particulier dans le SNC puisque la barrière hématoencéphalique bloque l’accès au cerveau des cellules immunes venant du reste du corps (Galea et al., 2007). Cependant, après une lésion cette barrière est rompue et les leucocytes s’infiltrent dans le parenchyme cérébral, guidées par les interleukines sécrétées par les cellules soumises au stress de la lésion. D’une part, elles ont un effet bénéfique puisque elles inhibent les processus de mort cellulaire induit par les kinases p38 MAPK et ERK (Shrestha et al., 2014) et elles préviennent des futures dégénérescences axonales (Mesnard-Hoaglin et al., 2014). Mais d’autre part, dans le cas de reperfusion postischémique, l’infiltration de neutrophiles polynucléaires peut augmenter la taille de la lésion. Il a été montré en effet qu’un blocage des récepteurs aux interleukines diminue la taille de la lésion chez le rat (Garau et al., 2005). L’apoptose ou mort cellulaire programmée est un peu la résultante sombre des mécanismes vus précédemment. Ce processus est un processus naturel qui survient chez les sujet sains pour éliminer les cellules vieillissantes ou encore les cellules soumises à un stress trop important. Il est essentiellement médié par les caspases 3, 8 et 10 ou par l’altération des mitochondries (Cavallucci et al., 2014). Nécrose et apoptose sont les deux processus de mort cellulaire mécaniquement connus et distincts, à visée de mort cellulaire. Dans le cas de l’ischémie cérébrale, le mécanisme emprunté dépendra de l’intensité de la lésion initiale et sa proximité, les deux faisant parti d’un continuum (Yuan, 2009). Il existe également, des pertes de fonctionnalité à distance de la lésion causées par une hypostimulation de ces régions qui étaient connectées à la zone lésée. Cela va entrainer une diminution de leur métabolisme qui peut provoquer une non-fonctionnalité passagère (on parle de diaschisis) (Chen et al., 2014). Cette chute du métabolisme pourrait engendrer des lésions secondaires comme observé dans l’épilepsie (Baheti et al., 2009), cependant aucune étude ne montre cette dégénérescence secondaire dans l’AVC à ma connaissance.

Table des matières

Introduction générale
Etat de l’art
I. Ischémie cérébrale
A. Epidémiologie
B. Facteurs de risques, prévention
II. Physiopathologie
A. Etiologie
B. Formation de la lésion cérébrale
III. Motricité
IV. Mécanismes d’adaptation post AVC
A. Compensation et récupération
B. Plasticité cérébrale
C. Régénération
V. Stratégies thérapeutiques
A. Actions en phase aiguë
B. Modulation des circuits moteurs
C. Remplacement cellulaire
VI. Tests comportementaux chez le rat et leurs limites
A. Test d’agrippement
B. Staircase Test
VII. Marmouset
Outils d’évaluation
Echelles neurologiques
Tests de la force
Test de la dextérité
Imagerie par résonance magnétique
Objectifs de la thèse
Etude 1 : Profil de récupération chez le rat, de la force et de la dextérité fine après une lésion du cortex moteur primaire et effet d’une greffe de cellules neuronales
I. Présentation et objectifs
II. Protocole
III. Résumé des résultats
Strength and Fine Dexterity Recovery Profiles After a Primary Motor Cortex Insult and Effect of a Neuronal Cell Graft
IV. Discussion
Etude 2 : Suivi du Faisceau Cortico Spinal chez le marmouset par une technique d’IRM utilisant un agent de contraste : le manganèse
I. Présentation
II. Résumé des résultats
Corticospinal Tract Tracing in the Marmoset with a Clinical Whole-Body 3T scanner
Using Manganese-Enhanced MRI
III. Discussion complémentaire
A propos des risques opératoires
A propos de la spécificité du manganèse comme traceur neuronal
A propos de l’artéfact induit par le manganèse
A propos de la diffusion dans le cortex, aux fortes doses avec un volume constant
Concernant la possibilité d’avoir une meilleure définition du faisceau allant du site d’injection aux pédoncules cérébraux
A propos de la profondeur du marquage
IV. Conclusion
Etude 3 : Mise au point d’un nouveau modèle de lésion cérébrale focale chez le marmouset et preuve de concept d’une thérapie par neuro-implants micro-structurés
I. Introduction
II. Matériels et Méthodes
A. Ethique
B. Protocole
C. Hébergement des animaux
D. Chirurgies
Lésion
Chlorure de Manganèse (MnCl2)
Implantation des biomatériaux et traitement à la Chondroitinase
Conclusion générale

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