Introduction générale a la chimie radicalaire

Les radicaux, plus communément appelés radicaux libres, sont des espèces chimiques possédant un nombre impair d’électrons. Ces entités ont un caractère paramagnétique car elles possèdent au moins un électron non apparié et donc seul dans une orbitale moléculaire.

Ces espèces sont générées par la rupture homolytique d’une liaison faible qui peut s’effectuer selon trois modes distincts : la thermolyse, la photolyse et les réactions d’oxydoréduction.

Historiquement, le premier radical décrit fut le radical triphénylméthyle. Il fut mis en évidence par Gomberg lors d’une tentative de synthèse de l’hexaphényléthane à partir de chlorure de triphénylméthyle et de zinc en 1900 .

Généralités sur les radicaux

Les radicaux possèdent un caractère σ ou π selon l’orbitale dans laquelle se situe leur électron célibataire . Si celui-ci occupe une orbitale p du carbone qui le porte, alors le radical sera de type π, ce qui est le cas de la plupart des radicaux aliphatiques. Cependant, la substitution de ce carbone par des éléments électroattracteurs favorise une structure légèrement pyramidale et confère alors au radical un certain caractère σ, comme c’est le cas du radical CF3˙. Les électrons célibataires des radicaux vinyliques et aromatiques occupent quand à eux, dans la plupart des cas, une orbitale hybridée sp2 et possèdent donc un caractère σ tout comme les radicaux propargyliques dont l’électron occupe une orbitale hybridée sp.

Les radicaux pourvus d’un caractère σ subissent une interconversion rapide. La barrière énergétique nécessaire est en effet de l’ordre de 3 kcal.mol-1 dans le cas des radicaux vinyliques  . Pour cette raison, toute information stéréochimique initiale concernant le carbone portant le radical est perdue lors de la réaction. Un certain contrôle peut toutefois être obtenu sur le produit final, notamment par des effets stériques .

Stabilité

La stabilité d’un radical suit de façon générale les mêmes règles que celles communément admises pour les carbocations. Ainsi, par des effets d’hyperconjugaison, plus un radical sera substitué, plus il sera stable  . De plus, toute conjugaison de l’orbitale occupée par le radical avec un système π engendre un gain de stabilité ainsi qu’une délocalisation du radical.

Le fait que l’électron du radical soit non apparié lui confère également un caractère ambident: il peut être stabilisé par interactions avec des substituants riches ou pauvres en électrons. Ceci accroît encore un peu plus la stabilité de certains radicaux, comme ceux situés en position alpha d’hétéroatomes ou de groupements électro-attracteurs par exemples  . L’orbitale mono-électronique occupée par l’électron célibataire est appelée SOMO (Singly Occupied Molecular Orbital). Elle est à la fois la plus haute occupée en énergie et la seule à considérer dans le cas de modélisations simples d’interactions avec d’autres espèces chimiques.

Dans le cas de l’addition d’un radical sur une oléfine, l’interaction de la SOMO du radical avec l’orbitale moléculaire du substrat engendrera une stabilisation du radical adduit d’autant plus forte qu’elles seront proches en énergie. Selon les cas, elle se fera par une interaction à trois électrons avec la HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) ou par une interaction à un seul électron avec la LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) de l’oléfine .

Ainsi, dans le cas des radicaux nucléophiles, qui possèdent une SOMO haute en énergie, l’interaction SOMO-LUMO sera prépondérante et la réaction se fera donc plus rapidement avec des oléfines pauvres en électrons. À l’inverse, un radical électrophile, ayant une SOMO basse en énergie, réagira plus vite avec des oléfines riches en électrons par interaction avec leur HOMO.

Ce caractère ambivalent propre aux radicaux leur confère un panel de réactivité plus large qu’à leurs anions ou cations correspondants.

Réactions radicalaires par propagation de chaîne

Principe 

Les réactions radicalaires par propagation de chaîne procèdent selon trois étapes : initiation, propagation et terminaison.

L’étape d’initiation est l’étape par laquelle le « premier » radical est généré. Celui-ci est généralement produit par un initiateur radicalaire (noté In) produisant lui-même une espèce radicalaire par rupture homolytique d’une liaison faible par photolyse, thermolyse ou encore par réaction d’oxydo-réduction.

De très nombreux initiateurs existent et la variété de leur temps de demi-vie ainsi que la nature du radical engendré permettent un contrôle assez fin des réactions .

Le radical R˙ généré lors de l’initiation peut alors subir une ou plusieurs transformations dites « élémentaires » (addition, transfert d’hydrogène, fragmentation, etc.) : ce sont les étapes de propagation . Il peut également interagir avec d’autres réactifs et générer de nouvelles espèces radicalaires. Afin que l’ensemble du processus soit bien une réaction en chaîne, il faut impérativement que l’ensemble de ces transformations aboutisse à la régénération d’un radical de départ R˙.

Enfin, la terminaison représente la dernière étape d’une réaction radicalaire en chaîne. Elle regroupe l’ensemble des réactions par lesquelles les espèces radicalaires disparaissent du milieu . Il peut s’agir de réactions de recombinaison, de dismutation ou encore d’oxydo-réduction de radicaux. Cette étape ayant pour conséquence de rompre le processus de propagation, elle doit être limitée au maximum.

Présentation de quelques « classiques »

Les hydrures d’étain

Chimie radicalaire rime bien souvent avec chimie de l’étain. En effet, le développement des processus faisant intervenir des dérivés stannylés a représenté une avancée gigantesque en synthèse organique. Cette chimie présente les avantages d’être contrôlable, flexible, compatible avec de très nombreuses fonctionnalités et de permettre la réalisation de transformations complexes. Cependant, elle souffre de la toxicité des dérivés organiques d’étain ainsi que des problèmes liés à la purification des produits finaux. Ainsi, malgré sa puissance, elle est bannie de l’industrie et reste cantonnée aux laboratoires universitaires. Pour des raisons de coût et de différence de réactivité, l’utilisation comme alternative du tris(trimethylsilyl)silane, découverte par Chatgilialoglu en 1988, reste encore très limitée .

L’hydrure de tributylétain est sans aucun doute la star de tous les stannanes utilisés. Mis en présence d’un initiateur, il permet de générer un radical stannylé qui peut réagir de façon chimiosélective avec certaines fonctionnalités tout en en tolérant de nombreuses autres. Dans la majeure partie des cas, ce radical réagit avec un réactif de type RX pour conduire au radical R˙ (Schéma I-9). Celui-ci peut alors être réduit immédiatement par l’hydrure de tributylétain et régénérer le radical stannylé ou bien subir une série de transformations élémentaires avant d’être réduit de la même façon.

La chimie radicalaire a connu un essor relativement difficile et lent depuis les travaux de Gomberg en 1900. Elle a longtemps souffert d’une mauvaise réputation car beaucoup de chimistes organiciens y voyaient une chimie compliquée, trop sensible, incontrôlable et imprévisible mettant en jeu des espèces trop réactives. Cette réputation n’est aujourd’hui encore pas totalement effacée malgré les immenses progrès réalisés et la compatibilité de la chimie radicalaire avec de très nombreuses fonctions chimiques. Elle offre aujourd’hui des outils de choix, notamment dans la création de liaisons carbone-carbone qui est l’une des principales problématiques de la synthèse organique.

Il faut cependant admettre que la chimie radicalaire, comme toutes les réactions, présente aussi certains inconvénients déjà mentionnés précédemment: difficultés de purification liées à l’utilisation des hydrures d’étain, existence de réactions secondaires parasites telles que la réduction prématurée du radical ou la formation de sulfure de 2-pyridine dans le cas des esters de Barton. Les réactions par transfert d’atomes ou de groupes ne présentent pas ces désagréments mais nécessitent la présence d’une liaison relativement fragile sur le réactif afin que la réaction soit efficace.

Table des matières

INTRODUCTION GÉNÉRALE
I. INTRODUCTION A LA CHIMIE RADICALAIRE
A. INTRODUCTION GENERALE A LA CHIMIE RADICALAIRE
1. Introduction
2. Généralités sur les radicaux
3. Stabilité
4. Réactions radicalaires par propagation de chaîne
a) Principe
b) Présentation de quelques « classiques »
(1) Les hydrures d’étain
(2) Les esters de Barton
(3) Réaction par transfert d’atomes ou de groupes
5. Conclusion
B. INTRODUCTION A LA CHIMIE RADICALAIRE DES XANTHATES
1. L’indispensable prérequis : la réaction de Barton-McCombie
2. Genèse de la chimie radicalaire des xanthates
3. Mécanisme de la chimie radicalaire par transfert de xanthate
4. Les différentes voies d’accès aux xanthates
5. Illustrations de l’intérêt des xanthates en synthèse
a) Additions intermoléculaires
b) Cyclisations
c) Cyclisations sur un noyau aromatique
d) Réactions de fragmentation
e) Radicaux azotés
f) Transformations des xanthates
(1) Transformations radicalaires
(2) Transformations ioniques
6. Applications en synthèse totale
C. CONCLUSION
II. SYNTHESE DE COMPOSES POLY-AROMATIQUES
A. INTRODUCTION
1. Intérêts des composés poly-aromatiques
2. Quelques voies de synthèse
a) Réaction de Haworth/aromatisation
b) Hydroxylation de Friedel-Crafts/déshydratation
c) Attaque nucléophile en milieu basique
d) Réaction de Pschorr
e) Métathèse cyclisante
f) Cyclisations électrophiles
B. SYNTHESE DE DERIVES D’ANTHRACENES
1. Origines du projet
2. Travaux préliminaires
a) Synthèse des substrats de départs
b) Précédents d’aromatisation de composés similaires
3. Résultats obtenus lors de cette thèse
a) Dérivés oxygénés
b) Dérivés carbonés
c) Dérivés azotés
d) Dérivés bromés et formation d’hétérocycliques
C. VERS LA SYNTHESE DE NAPHTALENES
1. Synthèse des substrats de départ
2. Réactions radicalaires sur ces composés
a) Échange xanthate-brome
b) Cyclisation radicalaire
c) Réduction du xanthate
3. Réactions ioniques sur ces composés
a) Vers des produits polycycliques
b) Conversion du xanthate en chlorure de sulfonyle
D. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
III. SYNTHESE TOTALE DU FLOSSONOL
A. INTRODUCTION
1. Intérêts des α-tétralones
a) Importance biologique
b) Intermédiaires en synthèse
2. Principales voies d’accès
3. Stratégie développée au laboratoire
B. SYNTHESE
1. Présentation
2. Première synthèse
a) Analyse rétrosynthétique
b) Synthèse
3. Nouvelle synthèse
a) Analyse rétrosynthétique
b) Synthèse
4. Dénouement
C. CONCLUSION
IV. APPROCHE A LA SYNTHESE TOTALE DU PSEUDOPTEROXAZOLE
A. INTRODUCTION
1. Les pseudoptérosines
a) Présentation
b) Intérêts pharmacologiques
c) Biosynthèse
2. Présentation de quelques synthèses de ces composés
a) Le pseudoptéroxazole
(1) E. J. Corey (2001)
(2) E. J. Corey (2003)
(3) Harmata (2005)
b) Les pseudoptérosines aglycones
(1) McCombie (1991)
(2) RajanBabu (2011)
B. PRECEDENTS TRAVAUX REALISES AU SEIN DU LABORATOIRE
1. Première approche
2. Seconde approche
3. Troisième approche
C. RESULTATS OBTENUS AU COURS DE CETTE THESE
1. Plan rétrosynthétique
2. Premières étapes
a) Formation de l’hydroxytétraline
b) Déshydratation
c) Hydrogénation catalytique
d) Déprotection de l’acétal
3. Suite de la synthèse
a) Réaction de Horner-Wadsworth-Emmons
b) Électrocyclisation
c) Réaction de Réformatsky
d) Réarrangement de Meyer-Schuster
4. Seconde stratégie
5. Troisième stratégie
D. PERSECTIVES
CONCLUSION GÉNÉRALE

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