Introduction à la chimie radicalaire et à la chimie du fluor

Introduction générale à la chimie radicalaire

Introduction

Les radicaux, autrement appelés radicaux libres, sont des entités chimiques possédant un nombre impair d’électrons. En chimie, l’orbitale qu’occupe un électron est définie par trois de ses nombres quantiques. Le quatrième nombre quantique, dit de spin, ne peut prendre que deux valeurs : +1 et -1. Ainsi, d’après le principe de Pauli qui stipule que « deux particules élémentaires ne peuvent avoir leurs quatre nombres quantiques identiques », une orbitale ne pourra comporter au maximum que deux électrons. De fait, une espèce radicalaire possède un électron non apparié, à savoir seul dans une orbitale moléculaire. Elle est dite paramagnétique.

La génération de ces espèces s’effectue généralement par la rupture homolytique d’une liaison faible. Celle-ci peut s’effectuer selon trois modes : la photolyse, la thermolyse et les réactions d’oxydo-réductions.

La première mise en évidence de l’existence d’espèces radicalaires remonte à 1900. Moses Gomberg voulant synthétiser l’hexaphenyl éthane par simple couplage de Wurtz d’halogénure de triphenylméthane, isola un produit identifié après analyse élémentaire comme le peroxyde B. Il en déduisit que l’hexaphenyl éthane était en équilibre avec l’espèce radicalaire A, et que ce dernier réagissait rapidement avec l’oxygène de l’air .

Publiant un article intitulé ‘An Instance of Trivalent Carbon : Triphenylmethyl’ ; Gomberg démontra que l’atome de carbone n’était pas systématiquement un élément tétravalent. Malgré cette importante découverte, la réactivité des radicaux resta de nombreuses années mal comprise. Réputés comme imprévisibles et incontrôlables, les radicaux furent totalement délaissés pendant plusieurs décennies. C’est dans les années 1930 avec les découvertes de Kharasch et al, rationnalisant la régiosélectivité anti-Markovnikov de l’addition de l’acide bromhydrique anhydre ( ou bromure d’hydrogène) sur les alcènes, que la communauté scientifique s’intéressa à nouveau aux radicaux. Il faudra cependant attendre les années 1970 pour que la compréhension du comportement des espèces radicalaires permette le développement de nouvelles méthodes de synthèse. Largement étudiés depuis, les radicaux sont désormais suffisamment maitrisés pour envisager leur utilisation dans des réactions complexes, en synthèse totale voire récemment en synthèse asymétrique. Cette introduction, non exhaustive, a pour ambition de donner un vaste aperçu au lecteur de la chimie radicalaire, de ses spécificités et de ses utilisations.

Généralités sur les radicaux

Les radicaux peuvent être de deux types, σ ou π, selon l’orbitale dans laquelle se situe leur électron célibataire . Si cet électron occupe une orbitale p, alors le radical sera de type π et présentera une structure quasi-plane : c’est le cas pour une grande partie des radicaux aliphatiques. La substitution du carbone portant le radical par des groupes électroattracteurs (halogènes par exemple) peut favoriser une structure légèrement pyramidale et lui conférer un caractère σ (l’hybridation de l’orbitale se rapproche d’une hybridation sp3 ). En revanche si cet électron occupe une orbitale d’hybridation sp ou sp2 , il sera de type σ : c’est le cas des radicaux aromatiques, vinyliques et propargyliques.

Les radicaux de type σ ont une barrière énergétique d’interconversion entre leurs deux formes limites extrêmement faible : de l’ordre de 3 kcal.mol-1 pour les radicaux vinyliques et de 1-2 kcal.mol-1pour des radicaux occupant une orbitale d’hybridation sp3 . Ainsi, la stéréochimie initiale du carbone portant le radical est perdue lors de la réaction.

La réaction radicalaire par propagation de chaîne

Description

Les réactions radicalaires par propagation de chaîne sont les réactions radicalaires les plus communément utilisées en chimie organique. Elles procèdent selon trois étapes : initiation, propagation et terminaison.

L’étape d’initiation permet la formation de la première espèce radicalaire. La plupart du temps, celle-ci est générée par un initiateur par la rupture homolytique d’une liaison faible. Les initiateurs (notésIn) thermosensibles sont les plus couramment utilisés. Ils se différencient les uns des autres par leur vitesse de décomposition et la nature du radical engendré. D’autres initiateurs comme le couple triéthylborane/dioxygène permettent de générer des radicaux hauts en énergie et ce même à basse température, ils présentent ainsi une bonne alternative aux amorceurs thermosensibles .

Le radical R˙, généré lors de l’étape d’initiation, peut être engagé dans des transformations élémentaires : addition sur une insaturation, fragmentation, transfert d’hydrogène, etc. Il s’agit ici des étapes dites de propagation . Dans le cas des réactions radicalaires à transfert de chaînes, ces étapes aboutissent systématiquement à la régénération du radical de départ R˙.

Exemples de méthodes radicalaires par propagation de chaînes

Les hydrures d’étain

La chimie de l’étain est la chimie radicalaire par propagation de chaîne la plus connue et utilisée en synthèse organique. En effet, les dérivés stannylés utilisés présentent l’avantage de réagir avec de nombreux groupements chimiques, comme par exemple les dérivés nitrés, halogénés, soufrés et séléniés, ou encore les fonctions isonitriles et xanthates. De plus, cette chimie est flexible et compatible avec de nombreuses fonctionnalités. Elle permet ainsi la réalisation de transformations complexes qui seraient parfois impossibles par la chimie ionique plus traditionnelle. Malgré les avancées considérables qu’elle a permises en synthèse organique, la chimie de l’étain n’a pas pu bénéficier d’un essor industriel. Et pour cause, les dérivés organiques stannylés s’avèrent être particulièrement toxiques ; d’autant plus que de nombreuses difficultéssont rencontrées lors de la purification des produits issus des réactions radicalaires à l’étain. Cette chimie, bien qu’extrêmement puissante, est donc restée pour le moment cantonnée aux laboratoires universitaires.

D’autres réducteurs proposant une alternative aux hydrures d’étain ont été rapportés dans la littérature. Les plus couramment cités sont le tris(trimethylsilyl)silane (TTMSS) et des dérivés phosphorés tel que l’acide hypophosphoreux (utilisés en milieu tamponné). Ils réduisent les radicaux plus lentement que l’hydrure de tributylétain, ce qui peut parfois présenter un avantage. Malheureusement, l’utilisation du TTMSS, dont la réactivité se rapproche le plus de celle des hydrures de tributylétain (réduction des radicaux environ 10 fois plus lente), reste encore très limitée, principalement pour des raisons de coûts.

Le réactif le plus utilisé dans la chimie de l’étain est sans aucun doute l’hydrure de tri-nbutylétain. Il permet en effet de générer facilement un radical stannylé Bu3Sn˙ pouvant réagir de façon chimiosélective avec de nombreuses fonctionnalités. Il est, par exemple, extrêmement efficace pour la réduction directe des fonctions citées précédemment.

Dans la plupart des réactions, un initiateur permet la formation du radical n-Bu3Sn˙ qui va rapidement réagir avec un composé de type R-X pour former n-Bu3SnX et un nouveau radical R˙. Ce radical pourra soit être réduit directement par n-Bu3SnH, de façon à régénérer un radical n-Bu3Sn˙ et propager ainsi la chaîne, soit être engagé dans des réactions élémentaires pour former un nouveau radical R1˙ avant d’être réduit par n-Bu3SnH.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
I. Introduction à la Chimie Radicalaire et à la chimie du fluor
A. Introduction générale à la chimie radicalaire
1. Introduction
2. Généralités sur les radicaux
3. Stabilité et réactivité
4. La réaction radicalaire par propagation de chaîne
a) Description
b) Exemples de méthodes radicalaires par propagation de chaînes
(1) Les hydrures d’étain
(2) Réactions par transfert d’atomes ou de groupes
(3) Les fragmentations radicalaires
(4) Les esters thiohydroxamiques ou esters de Barton
5. Conclusion
B. Introduction à la chimie radicalaire des xanthates
1. La réaction de Barton-McCombie : première utilisation radicalaire des O-alkyl xanthates
2. Découverte d’une nouvelle réactivité des xanthates
3. Mécanisme de la chimie radicalaire par transfert de xanthates
4. Les différents voies d’accès au Xanthates
5. Potentiel des xanthates en synthèse organique
a) Addition radicalaire intermoléculaire
b) Cyclisation sur des oléfines
c) Cyclisation sur un noyau aromatique
d) Réaction par fragmentation
e) Radicaux centrés sur un atome d’azote
f) Transformations de la fonction xanthate
(1) Transformations radicalaires
(2) Transformations ioniques
g) Exemples d’applications en synthèse totale
6. Conclusion
C. Introduction à la chimie du fluor
1. Propriétés et historique
2. L’intérêt du fluor en chimie médicinale
a) Propriétés générales
b) Bioisostère et exemples de molécules organo-fluorés actives
(1) Le fluor comme isostère de l’hydrogène
(2) Bioisostères fluorés de type RCF3, RCF2H et RCF2R’
3. Utilisation du fluor en imagerie médicale : PET SCAN
4. Les méthodes classiques d’introduction du fluor en chimie organique
a) Création de liaisons Carbone-Fluor
(1) Le fluor comme nucléophile
(2) Le fluor comme électrophile
5. Introduction de groupements fluorés
a) Utilisation de la chimie ionique
b) Utilisation de la chimie radicalaire
c) Exemples de xanthates fluorés
6. Conclusion
II. Synthèse de vinyles gem-di-fluorés
A. Introduction
1. Intérêt de la fonction vinyle gem-difluoré
a) Intérêt pour l’activité biologique
b) Modifications possibles
2. Principales voies d’accès
a) Réactions de type Wittig et réaction de Julia
b) Réaction de β-élimination
c) Utilisation de dérivés métalliques de difluorovinyles : substitutions nucléophiles et couplages
d) Substitution nucléophile SN2’
e) Résumé des méthodes
3. Travaux préliminaires effectués au laboratoire
B. Résultats obtenus lors de cette thèse
1. Optimisation de la synthèse du xanthate
2. Utilisation pour la synthèse d’hétéro-aromatiques variés
3. Obtention de la fonction vinyle difluorée
C. Conclusion
III. Synthèse de difluorothiochromanes, une nouvelle famille de composés organo-fluorés
A. Introduction
1. Intérêt et utilisation des thiochromanes
2. Voies de synthèses décrites dans la littérature
a) Création de la liaison C4-C5
(1) Réaction de type Friedel et Crafts
(2) Cyclo-additions
(3) Autres méthodes
b) Création de la liaison S-C2
3. Synthèse d’α,α-difluorosulfures
a) Voie ionique
b) Voie radicalaire
4. Origine du projet
B. Résultats obtenus
1. Synthèse du 1,1-difluoro-1(4-chlorothiophenol)methyl xanthate
2. Application pour la synthèse de vinyles-gem-difluorés
3. Synthèse de difluorothiochromanes
4. Résultats complémentaires
a) Réactions d’allylation, approche à la synthèse de diènes fluorés
b) Addition radicalaire sur le Sabinène
c) Synthèse de thiochromanes
C. Conclusion
CONCLUSION GENERALE

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