International Conférence on Harmonisation (ICH)

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Définition d’un Excipient à Effet Notoire (EEN)

On entend par Excipient à Effet Notoire (EEN) « tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines catégories particulières de patients » (10).
En effet, chez certains patients, la prise de certaines spécialités médicamenteuses entraîne des effets indésirables ou des échecs thérapeutiques directement imputables aux EEN. Ils peuvent, par exemple, être à l’origine de troubles digestifs ou provoquer des réactions chez certains patients allergiques ou intolérants à certains excipients.
La prise en compte de ces EEN (annexe 4) est primordiale lors de la formulation d’une préparation destinée à la population pédiatrique.

Contrôles

L’activité de contrôle doit être autant que possible indépendante de l’activité de préparation. Les  différents contrôles à réaliser sur les matières premières correspondent à ceux de la monographie en général. Les contrôles réalisés sur les préparations font l’objet d’un chapitre spécifique des BPP. L’objectif est de s’assurer que l’ensemble des matières premières, des articles de conditionnement et des préparations présentent un niveau de qualité suffisant pour une administration à l’homme (8).
Différents types de contrôles sont applicables aux préparations pharmaceutiques et varient en fonction de la forme galénique, du type de préparation, de la nature du PA utilisé ainsi que de leur statut, PM ou PH. Ces différents contrôles ne sont pas obligatoires pour les PM mais le sont pour les PH et sont décrits dans les monographies de la pharmacopée.
Les PH réalisées doivent faire l’objet de contrôles afin de s’assurer que celles-ci sont conformes aux exigences réglementaires. Ces PH sont soumises à des contrôles dits analytiques où une détection et une quantification d’un PA est réalisée, et des contrôles dits non-analytiques, qui reposent sur la maîtrise de paramètres critiques dont l’altération est susceptible d’entraîner une non-conformité de la préparation. Idéalement, un contrôle doit être rapide, qualitatif, quantitatif et doit être effectué préalablement à la libération afin de pouvoir réaliser la dispensation.
A l’Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM), les PH ont été centralisées au sein du préparatoire de la pharmacie de l’hôpital de Sainte Marguerite et les différents contrôles sont assurés par le LCQ du SCQIP.

Matières premières

Les matières premières sont la base de toute préparation, qu’elle soit magistrale ou hospitalière. Elles doivent par conséquent répondre à certaines exigences de qualité qui concernent les PA, excipients et autres éléments de mise en forme pharmaceutique (8).

Matières Premières à Usage Pharmaceutique (MPUP)

Les préparations peuvent être réalisées à partir de Matières Premières à Usage Pharmaceutique (MPUP) qui répondent aux spécifications de la Pharmacopée (2034), dont les caractéristiques sont définies dans les BPP (8).
Selon leur origine, le contrôle des MPUP diffère : MPUP provenant d’un établissement pharmaceutique autorisé (pour la fabrication de spécialité) fournissant une MPUP entrant dans la composition d’une spécialité pharmaceutique et étant de la même origine et de la même qualité que celle de ladite spécialité .
MPUP fabriquées en France ou dans l’Union Européenne et provenant d’établissements définis, aux articles L.5138-1 et L.5138-2 du CSP, ayant des activités de fabrication ou de distribution .
MPUP en provenance d’un établissement ayant des activités de distribution/importation achetant sa MPUP dans un établissement précédemment cité .
Dans ces différents cas, l’assurance du contrôle est apportée par un certificat d’analyse ou de conformité du lot, ou bien par une monographie interne du fabriquant.
Dans tous les autres cas, une mise en quarantaine doit être effectuée après réception et faire l’objet d’un prélèvement et d’un contrôle de conformité dans l’attente de la décision d’acceptation ou de refus (8).

Spécialités pharmaceutiques

Dans le cadre de la réalisation d’une préparation pour laquelle il n’y a pas de MPUP disponible, il peut être nécessaire d’utiliser une spécialité pharmaceutique. Dans ce cas, aucun contrôle analytique de celle-ci n’est exigé (8). En France, selon les recommandations des BPP, les préparations doivent préférentiellement être réalisées à partir de MPUP plutôt que de spécialités. Cette exigence semble être une spécificité française non retrouvée dans d’autres pays.

Stabilité chimique

Les contrôles de teneur et les études de stabilité chimique sont très fréquemment réalisés par chromatographie liquide haute performance (High Performance Liquid Chromatography – HPLC). Il s’agit d’une technique de séparation chromatographique, qui repose sur la distribution différentielle des espèces entre deux phases non miscibles : une phase stationnaire contenue sur une colonne et une phase mobile liquide qui traverse cette phase stationnaire. Cette méthode séparative permet de détecter le PA mais également les éventuels produits de dégradation. Dans certains cas, lorsque le PA ne peut être identifié par HPLC, la pharmacopée décrit d’autres méthodes non séparatives (ex. La titrimétrie).
L’objectif principal d’une méthode d’analyse est d’être « indicatrice de stabilité », c’est-à-dire être capable de distinguer le PA à analyser de ses produits de dégradation apparus durant l’étude de stabilité dans des conditions de stockage définies. La méthode doit être suffisamment sensible pour détecter ces produits de dégradation en faible quantité et suffisamment résolutive pour distinguer des produits de structures potentiellement proches » (20).
Ainsi, le premier objectif de la validation d’une méthode analytique est d’identifier et de quantifier la molécule à doser en vue de la réalisation d’une étude de stabilité, et de pouvoir suivre l’évolution de sa teneur au fil du temps. Lors des études de stabilité, la variation maximale de PA doit être de ± 10% de la valeur souhaitée et comprise dans l’intervalle de confiance à 95% autour de cette valeur selon le guide du SFPC-Gerpac (20).
Le second objectif est de détecter l’apparition d’éventuels produits de dégradation.

Validation de la méthode analytique

Plusieurs paramètres recommandés par l’ICH Q2 (R1) permettent de valider une méthode analytique. Il s’agit de la spécificité, la linéarité, la justesse, la fidélité, la répétabilité, des limites de détection et quantification. Le but est d’obtenir une méthode juste, précise et spécifique (22).

Spécificité

La spécificité d’une méthode d’analyse permet de garantir que le signal mesuré dans les conditions opératoires définies provient uniquement de la substance à analyser, c’est-à-dire qu’il n’existe pas d’interférences provenant d’autres composants susceptibles d’être présents (impureté, produits de dégradation…) (20).

Linéarité

La linéarité d’une méthode analytique est sa capacité, dans un intervalle donné, d’obtenir des résultats directement proportionnels à la concentration (ou quantité) d’analyte dans l’échantillon (22).

Exactitude/justesse

L’exactitude procure une indication sur les erreurs systématiques de la procédure analytique. Elle exprime l’étroitesse de l’accord entre la valeur qui est considérée arbitrairement comme une valeur vraie ou théorique et la valeur calculée. Elle est parfois appelée justesse (20).

Précision/fidélité

La fidélité d’une procédure apporte une indication sur les erreurs aléatoires (liées au hasard). Elle exprime l’étroitesse de l’accord entre une série de mesures provenant de multiples prélèvements d’un même échantillon homogène dans des conditions définies et s’exprime par le coefficient de variation (CV).
On s’intéresse à 2 niveaux de fidélité : la mesure de la fidélité intra-jour ou inter-série, aussi appelée répétabilité et la fidélité intermédiaire (20).

Répétabilité

La répétabilité est caractérisée par des conditions qui regroupent des facteurs intra-séries (mêmes conditions opératoires, dont même technicien, et court intervalle de temps entre les répétitions). Il est nécessaire d’avoir des répétitions par niveau pour identifier et quantifier les sources d’erreur (20).

Limite de détection (LD)

La limite de détection (LD) d’une méthode analytique est la limite en dessous de laquelle la substance est considérée comme « non détectée » (20).

Limite de quantification

La limite de quantification (LQ) correspond à la plus petite concentration d’une substance qui peut être dosée, dans les conditions expérimentales décrites dans la méthode (20).

Dégradation forcée

La dégradation forcée est une étude de dégradation permettant de simuler l’évolution de comportement d’un PA ou d’un produit pharmaceutique. L’objectif est de s’assurer de la stabilité d’une substance ou d’un médicament dans le temps et d’observer les effets sur la pureté et la conformité de ce dernier. Cela est nécessaire pour démontrer la spécificité des méthodes indicatrices de stabilité et fournit également un aperçu des voies de dégradation.
En réalisant une étude de dégradation forcée, on cherche à évaluer la résistance de la molécule à différents facteurs de dégradation qui sont les suivants : la chaleur, conditions acides, conditions alcalines, conditions d’oxydation, et exposition à la lumière. On cherche également mettre en évidence l’apparition d’éventuels produit de dégradation de cette molécule. Ces produits de dégradation seront identifiés par rapport à un échantillon de référence non dégradé. L’absence d’interférence entre ces produits de dégradation et le PA permet de définir une méthode comme indicatrice de stabilité (20).

Stabilité microbiologique

Au cours d’une étude de stabilité, comme pour la stabilité chimique, la stabilité microbiologique doit être étudiée. En effet, l’instabilité microbiologique d’une préparation sous-entend la croissance de germes au sein de celle-ci au cours de sa durée de conservation. Pour les préparations non stériles telles que les formulations orales liquides, la Pharmacopée Européenne définit les seuils de contamination bactérienne à ne pas dépasser. Selon la Pharmacopée, l’essai de dénombrement microbien (2.6.12) et la recherche de micro-organismes spécifiques (2.6.13) appliqués à plusieurs temps de conservation permet de répondre à la question de la stabilité microbiologique de ces préparations.
Une préparation aqueuse destinée à la voie orale devra ainsi respecter les critères suivants :
DGAT (VN < 102 UFC/mL).
DMLT (VN < 101 UFC/mL).
Le dénombrement microbien des germes spécifiques n’est pas réalisé pour les études de stabilité. Il fait cependant partie des contrôles libératoires réalisés sur les préparations hospitalières.
Les essais sont toujours réalisés sous un PSM dans le but de limiter les contaminations extérieures.

Mode opératoire

Les différentes étapes sont détaillées ci-dessous :
Nettoyer les 20 flacons de 30 mL en verre brun et leurs bouchons au laveur désinfecteur et faire égoutter.
Avec une seringue de 60 mL munie d’une aiguille 18G, prélever exactement 50 mL de citrate de Caféine. Adapter un filtre stérile antibactérien 0,2 µm et filtrer la solution dans l’éprouvette de 500 mL.
Réitérer l’opération 3 fois afin d’obtenir un volume exact de 200 mL de citrate de caféine filtré.
Mélanger par retournement le flacon de SyrSpend® SF Liquide PH4 avant chaque utilisation.
Compléter avec le SyrSpend® SF Liquide PH4 jusqu’au trait de jauge de l’éprouvette à 500 mL.
Transvaser l’éprouvette dans le robot mélangeur.
Mélanger pendant 5 minutes à vitesse 1.
Laisser reposer 10 minutes.
Re-mélanger à nouveau pendant 5 minutes à vitesse 1.
Conditionner par fraction de 25 mL dans les 20 flacons en verre brun à l’aide d’une seringue à gavage de 60 mL.

Effets indésirables et contre-indications

Les effets secondaires de la mélatonine sont peu fréquents et correspondent principalement à des affections du système nerveux (céphalées, sensations vertigineuses, somnolence, migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice), des affections psychiatriques (irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, cauchemars, anxiété) ou bien gastro-intestinales (sécheresse et ulcérations buccales, nausées, douleurs abdominales) ou d’autres effets secondaires comme la prise de poids, l’hyperbilirubinémie et HTA (24).

Table des matières

I – GENERALITES
1. Contexte réglementaire
1.1. Missions de la PUI (Pharmacie à Usage Intérieur)
1.2. Référentiels
1.2.1. Les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière (BPPH)
1.2.2. Les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP)
1.2.3. Les Pharmacopées
1.2.4. Le Formulaire national
1.2.5. Autres référentiels
1.2.5.1. Guide du GERPAC
1.2.5.2. International Conférence on Harmonisation (ICH)
2. Les préparations
2.1. Les préparations magistrales
2.2. Les préparations hospitalières
2.3. Les préparations officinales
3. Les préparations liquides pour usage oral
3.1. Définitions
3.1.1. Les solutions buvables
3.1.2. Les suspensions buvables
3.1.3. Les sirops
3.2. Excipients
3.2.1. Définition d’un excipient
3.2.2. Définition d’un Excipient à Effet Notoire (EEN)
3.3. Contrôles
3.3.1. Matières premières
3.3.1.1. Matières Premières à Usage Pharmaceutique (MPUP)
3.3.1.2. Spécialités pharmaceutiques
3.3.2. Etiquetage
3.3.3. Conditionnement
3.3.4. Contrôles libératoires des préparations
3.3.4.1. Teneur
3.3.4.2. Contrôle microbiologique des produits non stériles
3.3.4.2.1. Dénombrement microbien des germes classiques
3.3.4.2.2. Recherche des germes spécifiques
3.3.4.3. pH
3.4. Etude de stabilité
3.4.1. Stabilité chimique
3.4.1.1. Validation de la méthode analytique
3.4.1.1.1. Spécificité
3.4.1.1.2. Linéarité
3.4.1.1.3. Exactitude/justesse
3.4.1.1.4. Précision/fidélité
3.4.1.1.5. Répétabilité
3.4.1.1.6. Limite de détection (LD)
3.4.1.1.7. Limite de quantification
3.4.1.2. Dégradation forcée
3.4.2. Stabilité microbiologique
3.4.3. Stabilité physique
3.4.3.1. pH
3.4.3.2. Viscosité
4. Trame des monographies
4.1. Généralités
4.1.1. Propriétés physico-chimiques
4.1.2. Classe thérapeutique
4.1.3. Posologies et indications thérapeutiques
4.1.4. Effets indésirables et contre-indications
4.2. Formulation
4.2.1. Fabrication
4.2.1.1. Matières premières
15
4.2.1.2. Protection du personnel
4.2.1.3. Mode opératoire
4.2.1.4. Article de conditionnement
4.2.1.5. Etiquetage
4.2.2. Caractères organoleptiques
4.3. Contrôles
4.3.1. Teneur
4.3.2. Microbiologie
4.3.2.1. Dénombrement microbien de germes classiques
4.3.2.2. Recherche de germes spécifiques
4.3.3. pH
4.4. Etude de stabilité

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