Soutenance mémoire
Le nombre de maladies rares est estimé à environ 7000 à l’heure actuelle. Une maladie est dite rare lorsqu’elle touche une personne sur 2000 ce qui représente moins de 30 000 malades par pathologie. Cependant par leur multiplicité et leur diversité, les maladies rares concernent plus de 3 000 000 de personnes en France, soit 4,5% de la population générale. Elles touchent dans environ 50% des cas des enfants de moins de 5 ans et sont inductrices d’une morbidité importante. En effet, il s’agit, pour la majorité, de pathologies sévères, chroniques, d’évolution progressive. Elles sont à l’origine d’un handicap, qu’il soit moteur, sensoriel, ou intellectuel dans 50% des cas. Il existe une perte d’autonomie complète dans 10% des cas et des douleurs chroniques chez 20% des malades. L’errance diagnostique est importante et aujourd’hui, seule une personne sur 2 dispose d’un diagnostic précis. Le diagnostic met en moyenne 5 ans à être posé. Cette errance résulte de l’échec de la procédure diagnostique après avoir mis en œuvre l’ensemble des investigations disponibles à l’heure actuelle. Elle concerne souvent des formes atypiques de maladies connues ou de maladies dont la cause n’est à ce jour pas identifiée. Ceci engendre une souffrance pour les patients, leurs familles et leurs entourages et parfois un retard de prise en charge. Le diagnostic de ces maladies et leur suivi nécessitent le recours à des équipes pluridisciplinaires formées. Elles assurent un rôle de coordination mais aussi de formation, associant à la fois une expertise scientifique et des compétences médicales.
De la création d’Orphanet et du PNMR 1 au PFMG 2025 : Plus de 25 ans de construction d’un édifice sanitaire nécessaire dans le champ des maladies rares
Avant 2005 : Premières briques par des initiatives ponctuelles
Avant 2005, les actions dans le champ des maladies rares restent des initiatives assez isolées. Bien souvent, elles émanent du milieu associatif des malades avec en premier lieu l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Cette association est créée à Angers en 1958 par Mme Yolaine De Kepper, et est reconnue d’utilité publique en 1976. Son but ultime est de trouver une solution thérapeutique aux maladies neuromusculaires mais aussi à l’ensemble des maladies génétiques, mais aussi d’améliorer le quotidien des malades. Pour ce faire, elle s’est fixée 3 objectifs : aider, communiquer et guérir. Pour les mener à bien, l’association va, avec les années, diversifier ses champs d’actions et ses modalités pour soutenir non seulement les patients mais également les médecins et paramédicaux, les scientifiques, les industries et les acteurs du domaine médico-social. Ainsi par son apport capital, l’AFM a permis l’identification du premier gène de myopathie (DMD) en 1986, responsable de myopathie de Duchenne. Elle a aussi créé le Téléthon (1987), le Généthon (1990), elle a permis l’ouverture de l’Institut de myologie à Paris (1997), du génopole (1998), du groupe d’intérêt scientifique – institut des maladies rares (2002), entre autres. Elle a également eu un rôle important de lobbying notamment au niveau politique. Ceci amènera à la création du serveur d’information « Orphanet » en 1997, portail des maladies rares de l’INSERM, et à l’adoption du règlement européen sur les médicaments orphelins en janvier 2000 (1). Malgré l’action capitale de l’AFM et des autres associations de patients, il existe une absence de politique concertée et structurante concernant les maladies rares et un manque de financement pérenne dédié. Ceci est à l’origine d’une importante hétérogénéité dans les prises en charges, un manque de formation des professionnels des différents secteurs ce qui ne permet pas de soutenir les avancées scientifiques. C’est notamment pour ces raisons, en s’inspirant des réussites de l’AFM et en s’appuyant sur son action dans le champ des maladies neuromusculaires, que les maladies rares ont été retenues en 2004 comme étant l’une des cinq grandes priorités de la loi relative à la politique de santé publique du 9 aout 2004, qui amènera un an plus tard au premier PNMR.
2005 – 2011 : Des fondations solides posées par le premier Plan National Maladies Rares
C’est donc en 2005 que le premier PNMR est lancé, pour une période initiale de 3 ans. Il sera finalement étendu jusqu’en 2011. Il fixe comme priorité l’accès équitable au diagnostic, aux traitements et à la prise en charge des patients atteints de maladies rares. Pour ce faire, il se structure autour de 10 axes stratégiques :
1- Mieux connaitre l’épidémiologie des maladies rares ;
2- Reconnaitre la spécificité́ des maladies rares ;
3- Développer l’information pour les malades, les professionnels de santé́ et le grand public concernant les maladies rares ;
4- Former les professionnels à mieux les identifier ;
5- Organiser le dépistage et l’accès aux tests diagnostiques ;
6- Améliorer l’accès aux soins et la qualité́ de la prise en charge des malades ;
7- Poursuivre l’effort en faveur des médicaments orphelins ;
8- Répondre aux besoins d’accompagnement spécifique des personnes atteintes de maladies rares et développer le soutien aux associations de malades ;
9- Promouvoir la recherche et l’innovation sur les maladies rares, notamment pour les traitements ;
10- Développer des partenariats nationaux et européens dans le domaine des maladies rares.
La mesure phare de ce plan est son objectif de mobilisation de l’ensemble des acteurs du domaine des maladies rares et l’identification de centres de référence et de compétence . Pour ce faire un comité national consultatif de labellisation est créé et va permettre la labellisation de 131 centres de références et 501 centres de compétences sous tout le territoire français. Ils sont composés d’équipes pluridisciplinaires et ont pour missions de : faciliter le diagnostic et définir une stratégie de prise en charge thérapeutique, psychologique et d’accompagnement social ; de définir et diffuser des protocoles de prise en charge ; de coordonner les travaux de recherche et participer à la surveillance épidémiologique ; de participer à des actions de formation et d’information pour les professionnels de santé́, les malades et leurs familles ; d’animer et coordonner les réseaux de correspondants sanitaires et médico-sociaux ; et d’être des interlocuteurs privilégiés pour les tutelles et les associations de malades.
Concernant la neurogénétique, elle réunit plus de 70 centres de références et plus de 250 centres de compétences. On peut aussi noter que ce plan a permis de faire entrer la prise en charge des maladies rares au titre des affections longues durées (ALD) . Il a aussi permis de pérenniser et de développer Orphanet . Il a apporté un soutien financier aux laboratoires réalisant des actes de biologie complexes comme des analyses de génétique moléculaire ou de cytogénétique . Il a permis aussi de confirmer la priorité de la thématique des maladies rares aux programmes de recherche clinique via les programmes hospitaliers de recherche clinique (PHRC) et de recherche fondamentale via des financements par l’INSERM. L’évaluation du premier PNMR a été confiée au haut conseil de santé publique (HCSP) afin de dresser un bilan des actions engagées dans les 10 axes du plan. Il en est ressorti que de nombreux progrès ont été réalisés mais qu’il restait également beaucoup de chemin à parcourir. Tout en confortant l’intérêt et la place des CRMR, il est notamment mis en évidence des difficultés concernant l’évaluation, mais également des difficultés de communication et un manque de coordination entre les différents CRMR. A l’issue de cette évaluation, des propositions ont été établies, bases sur lesquelles le deuxième PNMR a été conçu et présenté en 2011.
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Table des matières
Introduction
I. De la création d’Orphanet et du PNMR 1 au PFMG 2025 : Plus de 25 ans de construction d’un édifice sanitaire nécessaire dans le champ des maladies rares
A. Avant 2005 : Premières briques par des initiatives ponctuelles
B. 2005 – 2011 : Des fondations solides posées par le premier Plan National Maladies Rares
C. 2011 – 2016 : Des étages et une envergure supérieure ambitionnés par le deuxième Plan National Maladies Rares
D. 2018 – 2022 : Etablissement et consolidation d’un pont vers la médecine génomique par le troisième Plan National Maladies Rares
E. Horizon 2025 : Avènement de la révolution de la médecine génomique de précision dans le soin et la prévention par le Plan France Médecine Génomique 2025
II. Le WES en neurogénétique adulte
A. Du séquençage Sanger au séquençage haut débit, des progrès technologiques, économiques, scientifiques et médicaux
B. Principes et modalités du séquençage haut débit
C. Le séquençage haut débit en neurogénétique adulte
Matériel et Méthode
I. Cohorte et patients
II. Données et critères colligés
III. Séquençage en exome
IV. Statistiques
Résultats
I. Résultats généraux de la cohorte
A. Caractéristiques des patients de la cohorte
B. Caractéristiques des WES
C. Rendement diagnostique
D. Durée générale de la procédure
II. Résultats selon l’approche du WES
A. WES simplex
B. WES en duo
C. WES en trio
D. WES en quatuor
E. Statistiques analytiques entre les différentes approches
III. Résultats en sous-groupes
A. Sous-groupe « Épilepsie syndromique »
B. Sous-groupe « Neuropathie périphérique »
C. Sous-groupe « Dystonie et mouvements anormaux »
D. Sous-groupe « Leucodystrophie »
E. Sous-groupe « Maladie neurodégénérative avant 55 ans »
F. Sous-groupe « Ataxie spinocérébelleuse »
G. Sous-groupe « Paraparésie spastique »
H. Sous-groupe « Atteinte neurosensorielle »
I. Sous-groupe « Myopathie »
J. Sous-groupe « NBIA »
IV. Résultats du groupe « WES positif ou négatif d’emblée »
V. Résultats du groupe « Variant/Gène candidat »
A. Avant ségrégations et analyses complémentaires
B. Après ségrégations et analyses complémentaires
C. Durée de la procédure globale pour le groupe « variant/gène candidat »
D. Statistiques analytiques
VI. Résultats pour les WES réalisés à partir de septembre 2020
A. Impact sur la durée de la procédure de WES
B. Impact sur l’activité de RCP
Discussion
I. Apport et rendement diagnostic du WES dans les maladies neurogénétiques de l’adulte
A. Caractéristiques de la cohorte
B. Rendements et apports diagnostiques
C. Rendement diagnostic en fonction des sous-groupes phénotypiques
II. Apports et rendements du WES selon l’approche
A. Age des patients en fonction de l’approche
B. Rendement diagnostique en fonction de l’approche
C. Apport des analyses de ségrégations selon l’approche du WES
D. Durée de la procédure clinique selon l’approche du WES
III. Place et apport du neurogénéticien dans ces prises en charges
A. Durée générale de la procédure clinique de WES
B. Place et apport du neurogénéticien dans cette prise en charge
Conclusion
Bibliographie
Annexes
