Interactions avec les plaquettes et le collagène du sous endothélium

Historique :

En 1926, sur l’ile de Foglo dans l’archipel d’Aland dans la mer Baltique, un médecin anatomiste , physiologiste et interniste finlandais, le Dr. Erik Von Willebrand (1870-1949), a decrit les premiers cas d’une maladie hemorragique hereditaire qui porte maintenant son nom, la maladie de Von Willebrand (VWD). Celle-ci est desormais reconnue comme le trouble hemorragique hereditaire le plus repandu chez l’Homme [2] [3]. C’est en 1924 que le Dr. Von Willebrand a examine le propositus, une petite fille de 5 ans appelee Hjordis d’un village des iles Aland. Elle est nee d’un mariage consanguin et ses deux parents appartenaient a des familles ayant des antecedents hémorragiques. Quatre de sa fratrie etaient decedes d’un saignement incontrole a un age precoce. Intrigue par la maladie de la fille et par son histoire familiale, Von Willebrand a parcouru les iles Aland pour etudier davantage la famille. Il a etabli l’arbre genealogique et a constate que 23 des 66 membres de la famille avaient des problemes de saignement et que les femmes etaient plus affectees que les hommes [15].

Dans son article publie en 1926 [15], Il a decrit un trouble hemorragique hereditaire qui se manifeste par un saignement excessif au niveau des muqueuses et de la peau affectant une famille nombreuse des iles Aland, en Scandinavie ; il pensait que la cause sous-jacente de ce saignement etait un dysfonctionnement grave des plaquettes combine avec une anomalie de la paroi des vaisseaux, il nomma la maladie pseudohemophilie hereditaire [15]. Nous savons maintenant que la famille « S » etait affectee par la VWD de type 3, qui est la forme la plus severe de la maladie [16]. En 1928, George Richards Minot, un physicien et hematologue Americain a decrit des familles similaires a Boston [17]. Designee sous le terme pseudohemophilie, la principale difference avec l’hemophilie classique etait un temps de saignement allonge et les signes cliniques majeurs etaient des saignements gastro-intestinaux, urinaires et uterins. Les hemarthroses etaient rares et la condition s’ameliorait avec l’age. En 1933, Willebrand et Rudolf Jurgens, un hematologue Allemand en utilisant le thrombometre capillaire concu par Jurgen et ses collegues, ont conclu que la tendance au saignement chez les patients de Von Willebrand etait causee par une fonction perturbee des thrombocytes, ce qui leur a permis de suggerer la designation de ‘thrombopathie constitutionnelle’ [18].

Clairance : Les proteines plasmatiques sont sensibles aux changements physiques comme l’oxydation et la proteolyse, qui peuvent modifier leurs proprietes fonctionnelles; des mecanismes de regulation sont en place pour eliminer les « anciennes » proteines plasmatiques de la circulation. 29 Le VWF est similaire a d’autres proteines plasmatiques et sa duree de vie circulatoire est limitee. La demi-vie plasmatique du VWF est de 16 heures en moyenne et des variations existent en fonction du groupe ABO [51]. L’analyse de la demi-vie du VWF endogene, suite au traitement par desmopressine, montre une grande variation, de 5.3 a 31.5 heures, et les sujets de groupe O ont des demi-vies du VWF plus basses, de 9.4 heures. [69] La clairance du VWF plasmatique s’effectue au niveau des macrophages du foie et de la rate, les hepatocytes et la cellule endotheliale [51] selon une cinetique independante de la taille des multimeres. Le VWF circule sous la forme d’une proteine globulaire, la plupart de ses structures de glycan etant bien sialylees.

Dans cette forme, le VWF est reconnu par 2 recepteurs differents, qui jouent un role dans l’elimination du VWF de la circulation: CLEC4M (C-type lectin domain family 4 member M) sur les cellules endotheliales et Siglec-5 (Sialic acid-binding Ig like lectin 5) sur les macrophages (figure 7). [70] Les forces de cisaillement induisent le deploiement du VWF et l’exposition de sites interactifs pour LRP1 (Low density lipoprotein receptor-related protein 1 present sur les macrophages et hepatocytes). La desialylation de VWF expose les residus de galactose terminaux, permettant une interaction efficace avec l’ASGPR (Asialoglycoprotein receptor) sur les macrophages et les hepatocytes. Les recepteurs de clairance responsables de la clairance variable du VWF entre groupe sanguin O et non O ne sont pas encore identifies (figure 7).

Interactions avec les plaquettes et le collagene du sous endothelium: Lorsque le VWF est expose dans l’endothelium lors d’une blessure au vaisseau sanguin, il se lie au collagene. Lorsque la coagulation est stimulee, les recepteurs plaquettaires sont actives. Le VWF se lie a ces recepteurs actives. Le VWF se lie au recepteur de la glycoproteine Ib des plaquettes (GPIb) et forme un complexe avec la glycoproteine IX (GPIX) et la glycoproteine V (GPV). Cela se produit lorsqu’il existe un ecoulement rapide : des forces de cisaillement elevees dans les vaisseaux sanguins etroits [79]. La liaison du VWF aux plaquettes se comporte comme si elle etait reglementee, de maniere allosterique, avec une forme de faible affinite et une forme de forte affinite pour la GPIb [5]. Le 33 site de liaison pour VWF se trouve dans le residu amino-terminal 293 de la chaine GPIbα et pour optimiser cette liaison une sulfatation des residus tyrosines en positions 276, 278 et 279 est necessaire (figure 9) [5] [80]. Le site de liaison pour GPIb se localise dans le domaine A1 du VWF (figure 9 et 11) [81] [82]. Les collagenes fibrillaires immobilises (les types I ou III) supportent l’adherence plaquettaire dans des conditions de cisaillement eleve. Les sites de liaison pour les collagenes fibrillaires ont ete identifies dans les domaines A1 (collagene de type I et III) et le site de liaison pour le collagene non fibrillaire dans le domaine A3 (collagene type IV) du VWF.

Les etudes de mutagenese suggerent que les sites de liaison du collagene au VWF multimerique les plus importants sont situes dans le domaine A3. En effet le VWF recombinant depourvu de domaine A1 se lie normalement au collagene type III, alors que la liaison du VWF depourvue de domaine A3 (figure 10) est reduite de l’ordre de 40 fois [5] [83]. Le collagene de type VI s’organise en microfibrilles et peut aussi se lier aux plaquettes par l’intermediaire du pont VWF et la GPIb, mais cette liaison n’est possible que dans les condition de flux sanguin faible < 500 s-1 [84]. Le complexe plaquettaire GPIIb-IIIa, ou αIIbβ3 existant sur les plaquettes au repos, ne se lie pas au VWF. Cependant, apres activation des plaquettes par la thrombine ou d’autres agonistes, la αIIbβ3 devient capable de lier le fibrinogene, la fibronectine ou le VWF avec une affinite elevee. Le site de liaison sur le VWF comprend le motif tetrapeptidique Arg-Gly-Asp-Ser pres de l’extremite carboxyle-terminale du domaine C1. Cette interaction seule ne suffit pas pour l’adhesion plaquettaire, mais son inhibition specifique diminue l’adhesion des plaquettes aux surfaces recouvertes de VWF ou de collagene. Le GPIIb-IIIa contribue a l’adhesion plaquettaire initiee par la liaison GPIb au VWF.

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Table des matières

CHAPITRE I : PARTIE THEORIQUE .
I – Introduction
II – Historique
III – Le facteur Von Willebrand (VWF
A –Genetique
B – Structure et Maturation
C – Le stockage.
D – La secretion
E- Clairance
F– Rôle du VWF dans l’hémostase
1 – Transport et stabilisation du FVIII
2 – Interactions avec les plaquettes et le collagène du sous endothélium
3 – Force de cisaillement et VWF
4- Autres fonctions
G – Régulation du facteur Von Willebrand
1 – Profil de glycosylation
2 – ADAMTS-13
H – Variations physiopathologiques du VWF
IV – Maladie de Von Willebrand
A – Définition clinique
B – Manifestations cliniques
C – Transmission
D – Diagnostic biologique
1 – Prélèvements
2 – Examens biologiques
E – Classification
1 – le type 1
2 – le type 3
3 – le type 2
4 – Maladie de Von Willebrand acquise
F – Diagnostics différentiels
1- Le sujet normal
2- Pseudo Willebrand plaquettaire
3- Hémophilie A
G – Traitement
1- Desmopressine ou 1-desamino-8-D-arginine vasopressine (DDAVP)
2- Concentres plasmatiques de VWF
3 – VWF recombinant
4 – Traitement au cours de la grossesse
5 – Traitement des VWD de type 3 avec allo-anticorps
6 – L’acide tranexamique
7 – Traitement hormonal
H – Diagnostic prénatal
CHAPITRE II : PARTIE PRATIQUE .
I – Problématique (et hypothèse de recherche)
II – Objectifs
A – Objectif principal
B – Objectifs secondaires
III – Population et méthodes
A – Type et cadre de l’étude
B – Populations étudiées
1- Population des patients
2- Population témoin
C – Méthodes
1 -Recueil des donnees et anamnese
2 – Phase preanalytique
3 – Phase analytique
4 – Phase post analytique : Classification
5- Techniques d’exploitation des resultats
IV – Resultats
A – Population temoin
1 – Resultats de la population temoin pour la détermination des valeurs de référence pour VWF : Rco et VWF : Ag
2 – Resultats de la population temoin pour la détermination des valeurs de référence pour VWF:CB et VWF:VIIIB
3 – Resultats de la population temoin pour la détermination des valeurs de référence du score hemorragique
B – Population des patients
1- Population des 96 patients diagnostiques atteints d’une VWD
a- Repartition des patients selon le sexe
b- Repartition des patients selon l’age de diagnostic
c- Repartition des patients selon le lieu de residence
d- Repartition des patients selon le type de maladie de Von Willebrand
e- Frequence de la maladie de Willebrand dans l’Ouest Algerien
f- Repartition des patients selon la consanguinite
g- Repartition des patients selon leurs antecedents familiaux
h- Caracteristiques cliniques de la population des patients
i- Caracteristiques phenotypiques biologiques de la population des patients.
j- Caracteristiques phenotypiques biologiques de la population des patients de type 1 et type 1 probable
k- Caracteristiques phenotypique biologique de la population des patients de type 2
l- Comparaison entres les caracteristiques phenotypiques biologiques de la
population des patients de type 1 et de type 3
m- Maladie de Von Willebrand acquise
2- les enquetes familiales
3- Depistage du type 2N chez les 39 patients hemophiles A modères et mineurs réévalues
V- Discussion et commentaires
A – Populations temoins
1- Population temoin pour la determination des valeurs de reference pour VWF:Rco et VWF:Ag
2- Population temoin pour la determination des valeurs de reference pour VWF:CB et VWF:VIIIB
a – VWF:VIIIB
b – VWF:CB
3- Resultats population temoin pour la determination des valeurs de reference pour
le score hemorragique
B- Population des patients
1- Population des 96 patients diagnostiques atteints d’une VWD
a- Caracteristiques generales des patients
b- Repartition des patients selon le type de la maladie de Von Willebrand
c- Frequence de la maladie de Willebrand dans l’Ouest Algerien
d- Repartition des patients selon la consanguinite
e- Repartition des patients selon leurs antecedents familiaux
f- Caracteristiques cliniques de la population des patients
g- Caracteristiques phenotypiques biologiques des patients
h- Caracteristiques phenotypiques biologiques de la population des patients de type 1 et type 1 probable
i- Caracteristiques phenotypiques biologiques de la population des patients de type
1- Resultats du bilan biologique
2- Correlation de Spearman entre les resultats des differents tests diagnostiques chez les patients de type 2
3- Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hemorragique des sujets de groupe sanguin O et Non O chez les patients de type 2
j- Comparaison entres les caracteristiques phenotypiques biologiques de la population des patients de type 1 et de type 3.
k- Maladie de Von Willebrand acquise.
2- les enquetes familiales
a –Familles de Willebrand Type 1
b –Familles de Willebrand Type 1 probable
c –Familles de Willebrand Type 2.
d –Familles de Willebrand Type 3.
3- Depistage du type 2N chez les 39 patients hemophiles A moderes et mineurs reevalues
VI – Limites de l’etude
VII – Perspectives.
VIII – Conclusion.