Initiatives de coopération pour un accès au marché plus homogène en Europe 

Hétérogénéité des décisions d’évaluation HTA et de remboursement

Alors que l’approbation de nouveaux médicaments relève des compétences des agences de réglementation européennes centralisées, la plupart des États membres de l’UE ont délégué les évaluations de l’efficacité relative ou des avantages cliniques supplémentaires à des organismes dédiés d’évaluation des technologies de la santé, ou HTA (Health Technology Assessment). L’Agence européenne des médicaments (EMA) est responsable de la procédure d’autorisation centralisée, qui est obligatoire pour les médicaments à usage humain pour le traitement du cancer, entre autres, et aboutit à une autorisation de mise sur le marché unique valable dans tous les pays de l’Union européenne. Bien que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) soit accordée au niveau européen par la Commission européenne (CE), la décision sur la tarification, le remboursement et le financement de ces médicaments est prise indépendamment dans chaque pays européen en raison des différents systèmes de soins de santé.
Il est à noter que, même si l’AMM est dorénavant européenne, le droit européen confère à chaque pays la souveraineté quant aux décisions sur leurs systèmes de santé. Cela explique les différences ultérieures quant aux décisions de remboursement.
Chaque pays possède ses propres instances d’HTA et procède à une évaluation nationale ultérieure à l’obtention de l’AMM européenne. Parmi les instances européennes d’HTA, la Haute Autorité de Santé (HAS) en France et le Gemeinsamer Bundesausschuss (GBA) en
Allemagne procèdent par exemple à l’évaluation en déterminant pour chaque médicament son bénéfice clinique supplémentaire. Des négociations ultérieures de prix sont effectuées, par le GKV SV (Gesetzlichen Krankenkassen-Spitzenverband, qui regroupe les caisses d’assurance maladie) en Allemagne et le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé) en France. Ces processus prennent plus ou moins de temps selon les pays, et ont des résultats différents quant à la décision de rembourser ou non les médicaments.

Hétérogénéité des délais entre l’AMM et le remboursement

Selon l’EFPIA en 2020, les taux et délais de disponibilité des médicaments contre le cancer varient grandement selon les pays.
Il a été dit ci-dessus que la France est le 6 e pays d’Europe en termes de taux de disponibilité des médicaments d’oncologie.
En termes de temps à la disponibilité, en revanche, la France se situe en 23 ème position, sur le total des 34 pays compris dans l’analyse. Elle est alors loin derrière l’Allemagne, la Suède, le Royaume-Uni et l’Italie. Il est à noter que l’Allemagne se place en première position sur les deux critères de l’indicateur.

Initiatives de coopération pour un accès au marché plus homogène en

Europe

Différents auteurs ont discuté des mesures possibles pour améliorer l’interface entre les organismes de réglementation et les organismes d’HTA, mais ils affirment que cela ne suffira pas à surmonter l’hétérogénéité des évaluations de l’HTA entre les organismes d’HTA. Dans un avenir prochain, les principaux problèmes et défis seront de surmonter l’hétérogénéité des décisions des payeurs de produits pharmaceutiques en matière d’accès aux soins en Europe. Cette hétérogénéité est due à des approches scientifiques considérablement différentes et de la méthodologie de l’évaluation plus ou moins formelle du rapport coût-efficacité ; des priorités sanitaires différentes dans les pays, qui reflètent des variations culturelles et des valeurs historiquement développées ou des besoins médicaux non satisfaits différents et des forces économiques différentes entre les nations, les régions et les localités menant à des décisions budgétaires différentes en matière de s oins.
Les auteurs considèrent qu’il est nécessaire d’adopter une position commune fondée sur la science en matière de méthodologie, des engagements plus importants de la part des politiciens et des décideurs de santé pour garantir l’égalité d’accès des patients de l’UE aux médicaments antitumoraux.
Pour aller dans ce sens et tenter d’amorcer des rapprochements, il est à noter, en Europe, l’émergence de différents mécanismes ayant pour objectif d’harmoniser les décisions d’accès au marché entre les pays membres. Ces initiatives concernent l’évaluation, la fixation des prix,ou les deux.

EUnetHTA

En 2004, la Commission européenne a identifié l’évaluation des technologies de la santé (HTA) comme « une priorité politique », reconnaissant « un besoin urgent d’établir un réseau européen durable sur la HTA ». En 2005, 35 des organisations de HTA à travers l’Europe ont décidé de répondre à cet appel, menées par le Centre Danois pour l’HTA (DACEHTA), lançant alors le projet EUnetHTA.
Ce réseau a pour but de remplir plusieurs missions :
• Prendre en charge la production et l’utilisation efficaces d’évaluations HTA dans les pays d’Europe
• Fournir une plate-forme indépendante et scientifique aux agences HTA dans les pays d’Europe pour échanger et développer des informations et une méthodologie HTA harmonisée
• Fournir un point d’accès pour la communication avec les parties prenantes afin de promouvoir la transparence, l’objectivité, l’indépendance de l’expertise, l’équité de la procédure et des consultations appropriées avec les parties prenantes
• Développer des alliances avec des domaines de recherche contributifs pour soutenir une base de preuves plus solide et plus large pour la HTA tout en utilisant les meilleures compétences scientifiques disponibles.
Le projet s’est ensuite développé par des phases pilotes successives : en 2009, sous le nom de « EUnetHTA collaboration », puis en 2010-2012, 2012-2015 et 2016-2021 sous le nom « EUnetHTA Joint Action ».
Ces premières phases ont affiné la structure du projet et les outils de collaboration de ce réseau nouvellement créé, en tenant compte des développements en matière d’évaluation des technologies de santé. Dès 2012, cette action a été renforcée, en termes d’outils, d’approches d’analyse et de collaboration entre les pays, affinant un peu plus le réseau. L’action EUnetHTA veut prouver la capacité des organisations nationales de HTA àtravailler ensemble pour produire des évaluations de qualité. Toutefois, ce réseau est enc ore dans sa phase pilote, qui devait initialement s’achever en 2020. Cette phase finale devait permettre l’établissement d’une structure de travail HTA permanente pour l’Europe.
Le projet en étant encore à sa phase pilote, le nombre de technologies évaluée s est quelque peu faible (7 produits d’oncologie depuis 2016, 9 si on compte depuis 2012). Il est toutefois important de noter que, si les rapports EUnetHTA sont publiés générale ment après les évaluations nationales, ils ne le sont que de quelques mois. Il est alors possible d’imaginer que les conclusions des évaluations EUnetHTA pourraient impacter les négociations de prix des produits lancés dans les pays membres.
En mai 2021, la phase pilote EUnetHTA a été officiellement achevée. Cette collaboration a démontré de nombreuses synergies entre l’évaluation réglementaire et l’évaluation HTA, tout au long du cycle de vie d’un médicament, et vise in fine à faciliter l’accès des patients auxmédicaments dans l’Union européenne.
Suite à la clôture de cette phase pilote, l’EMA a récemment attribué à un nouveau consortium, EUnetHTA 21, la mission de poursuivre la coopération de l’Union Européenne sur l’HTA. Cette décision, survenue en fin 2021, fait suite à la volonté de la Commission Européenne de développer ce projet entamé en 2004, et a abouti à la mise en place d’un plan de travail pour une nouvelle phase de transition qui devrait s’achever en 2023. L’objectif de ce plan est de préparer, d’un point de vue méthodologique et opérationnel, la mise en application d’un règlement européen sur l’évaluation des technologies de la santé (UE) 2021/228 en janvier 2025, après une période de mise en œuvre de 3 ans.
Le nouveau consortium conjoint EUnetHTA 21 est dirigé par le ZIN (Pays-Bas) et comprend les agences HTA suivantes : AEMPS (Espagne), AIFA (Italie), AIHTA (Autriche), GBA (Allemagne), HAS (France), INFARMED (Portugal), IQWIG (Allemagne), KCE (Belgique), NCPE (Irlande), NIPN (Hongrie), NOMA (Norvège) et TLV (Suède).

External Reference Pricing

L’External Reference Pricing, ERP, également appelé External Price Reference ou International Reference Pricing, est une méthode selon laquelle un pays, lors de la fixation du pri x d’un produit, considère les niveaux de prix dans certains autres pays.
Cette liste de pays, qui peut être définie dans un cadre légal, est appelée « country basket », et varie d’un pays à l’autre. En France, il s’agit des autres pays dits de l’EU5 : l’Allemagne, le Royaume-Uni, l’Italie et l’Espagne.
Une ASMR III est une condition préalable pour que l’entreprise puisse prétendre à l’ERP, en négociant son prix dans le « corridor européen », c’est-à-dire que le prix ne pourra être inférieur à l’un des prix pratiqués sur les quatre marchés européens comparables.
L’application de l’ERP peut se traduire par une méthode formelle ou informelle, selon les pays, et intervient souvent en combinaison avec d’autres méthodes (en support de l’évaluation et des conclusions de la HAS, en ce qui concerne la France). Il est conseillé de n’avoir dans ce « country basket » pas plus de cinq pays, et qui soient économiquement comparables.
Ce système, s’il permet d’harmoniser les prix entre les pays, présente toutefois des inconvénients majeurs. Tout d’abord, s’agissant du p rix facial (PFHT en France) public, il ne prend pas en compte les remises plus ou moins importantes. Les produits lancés dans des pays sujets à de fortes remises étant forcés de se soumettre à une comparaison avec un prix dans des pays dans lesquels le prix facial est quasiment transparent obtiennent donc des prix bien plus différents qu’il ne laisse paraître.
Ce système ne prend également pas en compte les différences économiques entre les pays, le niveau de dépenses de santé, le niveau de vie, les priorités données en termes de santé publique ou la structure du système de santé.
Enfin, l’ERP peut ralentir les procédures d’accès au marché, pour les cas où le pays négociant le prix attend la publication du prix dans les autres pays de son « country basket ». C’est le cas de la Hongrie, qui a dans sa liste de pays de référence un nombre élevé de pays d’Europe (31 en 2013), et qui se classe parmi les pays ayant un délai d’accès au marché le plus long.

La France

Nous présenterons la France succinctement, afin d’avoir bien en tête les grands principes qui la démarquent des autres modèles présentés ci-après.
Il existe en France, une fois l’AMM obtenue, deux étapes distinctes successives dans le processus d’accès au marché : la procédure d’évaluation du médicament, menée par la HAS (Haute Autorité de Santé), et la procédure de fixation de prix menée par le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé).

Evaluation du médicament

La Haute Autorité de Santé (HAS), mise en place en 2004 par la loi relative à l’Assurance maladie, est une autorité scientifique indépendante chargée de l’évaluation des médicaments en amont de leur accès au marché. La Commission de la Transparence (CT) rend un avis sur la base des résultats des essais cliniques, par une approche clinique fondée sur les preuves et la rationalité scientifique. La dimension de santé publique est également prise en compte.
La CT, à l’issue de son évaluation, rend un avis selon deux critères principaux : le Service Médical Rendu (SMR) et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR).
Les quatre niveaux de SMR donnent droit à un niveau défini de remboursement qui permet d’établir la part des coûts couverte par l’Assurance Maladie et la part couverte par les assurances complémentaires.

Fixation du prix

Lorsque les deux commissions, qui effectuent leurs évaluations de manière parallèle, ont rendu leurs avis, ces avis sont transmis au CEPS qui engage alors les négociations de prix avec l’entreprise. Ces documents sont également transmis à l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM) qui, comme décrit précédemment, prennent la décision du remboursement sur la base du SMR.
L’industriel donne tout d’abord une proposition de prix au sein d’une note d’intérêt d’économique, sur la base de laquelle s’ouvrent les négociations. Plusieurs échanges successifs sont possibles, avant la signature d’un accord de prix. En cas d’échec des négociations, le laboratoire peut suspendre la commercialisation du produit.
Un prix facial, appelé prix fabricant hors taxes ou PFHT, est rendu public. Ce prix comprend toutefois des remises confidentielles, qui sont à la discrétion du laboratoire et du CEPS.
Certaines de ces possibles remises peuvent être des accords prix-volume, qui conditionnent des baisses de prix à partir de certains seuils de volumes vendus, ou encore des remises dites « à la première boîte » qui sont des remises générales permettant au CEPS d’obtenir un prix remisé et au laboratoire de maintenir un prix PFHT public élevé. Un autre mécanisme est celui du capping, seuil à partir duquel toute vente est à charge de l’entreprise. Il existe une grande liberté dans la nature des accords négociés entre les deux parties.
Il est à noter qu’à l’hôpital, les médicaments innovants les plus coûteux ont accès à la liste dite liste en sus, accessible seulement lorsque le produit a obtenu une ASMR I, II ou III dans son indication. Depuis janvier 2022, elle est aussi accessible sous conditions à des médicaments d’ASMR IV. Cette liste a été mise en place lors de l’arrivée de la tarification à l’activité de l’hôpital, car il a été établi que les tarifs GHS (Groupements Homogènes de Séjour) ne suffisent pas à prendre en compte le coût de toutes les innovations thérapeutiques onéreuses.
L’Assurance Maladie prend en charge les médicaments de la liste en sus, jusqu’à un « tarif de responsabilité » fixé par le CEPS.

Moyens innovants de prise en charge

Il existe toutefois des moyens pour les entreprises d’accéder à une prise en charge même lorsque le ratio de coûts par QALYs excède le seuil du NICE. En effet, il existe la possibilité de mise en place d’accords commerciaux plus complexes, tels que les Managed Entry Agreements, permettant aux produits innovants onéreux d’apporter leur valeur thérapeutique sous conditions.
Si l’entreprise ne désire pas s’inscrire dans ces accords, elle entre son produit dans le Statutory Scheme. Ce système est toutefois moins avantageux pour l’entreprise, qui doit alors payer des remises fondées sur un pourcentage de l’ensemble de leurs revenus au Royaume-Uni (un taux allant jusqu’à 21,7% en 2021).
Pour remédier à ce problème et financer l’accès de produits malgré leur rejet par le NICE, un Cancer Drugs Fund, créé depuis 2011, permet aux patients un accès dérogatoire temporaire.
Cette procédure, rapidement généralisée jusqu’à être systématique, est source de controverse, car elle permet l’usage des médicaments jugés non efficients par le NICE. Afin de limiter le recours à ce fonds, chaque médicament anticancéreux fait l’objet préalable d’une évaluation précoce du NICE.
Depuis 2000, selon le site du NICE, 83% des produits ont été approuvés par le NICE lors de l’évaluation, c’est-à-dire recommandés, optimisés ou recommandés pour le Cancer Drugs Fund . A date du 3 août 2021, le ratio était tel que présenté dans la figure ci -dessous.

L’Italie

Evaluation du médicament et négociation du prix

En Italie, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) est en charge de l’évaluation des médicaments, mais également de la fixation du prix.
Cette fixation du prix est effectuée après négociation avec les laboratoires, selon la procédure décrite dans le décret ministériel publié le 24 juillet 2020 . Le SSN (Servizio Sanitario Nazionale) assure la prise en charge. L’Italie est composée de régions, chacune ayant ses agences sanitaires locales qui définissent les modalités et le niveau de la prise en charge. C’est cet ensemble qui forme le SSN.
Le prix est négocié sur la base de la balance bénéfice-risque, du ratio coût-efficacité du produit, de l’impact budgétaire, des volumes de vente prévisionnels, des prix et des consommations dans les autres pays européens. L’AIFA pose souvent un capping, négocié avec l’entreprise. Selon le décret décrivant les procédures de fixation de prix, les prix négociés sont valables pour 24 mois, sauf négociation spécifique. Ils sont renouvelés ensuite automatiquement pour 24 mois supplémentaires selon les mêmes conditions, à moins qu’une des deux parties propose un amendement plus de 2 mois avant l’expiration du contrat. Les prix sont ainsi généralement fixés pour deux ans. En cas d’échec des négociations de prix, le médicament est reclassifié comme non remboursable. Dans ce cas, le prix est déterminé librement par l’entreprise pharmaceutiq ue, et peut seulement être augmenté aux mois de janvier des années impaires.
Il existe en Italie, de la même manière qu’en Allemagne, des prix de références avec des mécanismes de plafonnement du remboursement.

Temporalité de l’analyse

Le périmètre de notre analyse sera donc celui de l’Union Européenne, et plus particulièrement certains de ces membres, à savoir la France, l’Allemagne, la Suède ou l’Italie. Le Royaume-Uni sera également considéré lors de cette étude, car il figure dans la liste des pays comparables à la France.
Son départ récent de l’Union Européenne, acté le 31 janvier 2020 et suivi d’une p ériode de transition sur l’année 2021, ne changera pas la nature de nos résultats. Pour garantir la pertinence de notre analyse, nous ne prendrons alors pas en compte les AMM délivrées après le 1 er janvier 2020, pour nous assurer que la régulation européen ne des produits considérés s’appliquait bien au Royaume-Uni à l’époque de leur accès au marché. Tous les produits analysés auront donc une AMM européenne accordée par l’EMA.
D’autre part, l’EFPIA donne le délai médian pour accéder au remboursement de 474 jours depuis l’AMM en France, la moyenne étant de 527 jours. Sélectionner des produits avec une AMM trop récente risque de mener à des résultats lacunaires, car tous risquent de n’être pas évalués à la date de l’analyse. Par sécurité, les produits ayant obtenu une AMM après le 31 décembre 2018 sont donc exclus.
Pour avoir une fourchette temporelle suffisamment grande, nous avons décidé de sélectionner 3 années.

Délais de programmes d’accès précoce (ATU de cohorte) en France

Comme évoqué lors de la présentation du contexte, la France propose des accès précoces, appelés ici ATU de cohorte (autorisation temporaire d’utilisation) lors de la période de l’analyse.
Ces accès précoces s’appliquent à des médicaments ayant une AMM dans l’indication considérée mais n’ayant pas encore été admis au remboursement par l’Assurance Maladie. Ils sont également ouverts aux médicaments n’ayant pas encore d’AMM dans l’indicationconsidérée, et pour lesquels le laboratoire s’engage à déposer une demande.
L’autorisation d’accès précoce implique un recueil de données en vie réelle par les prescripteurs et les patients, sous la responsabilité du laboratoire. En dépit de contraintes liées à ces procédures administratives et de suivi en vie réelle compliquant l’accès par le patient au médicament, car chronophages pour le médecin prescripteur, ces accès précoces permettent un accès au médicament antérieur à la date du remboursement décriteprécédemment. Il est estimé que, pour un médicament obtenant un accès précoce, environ un tiers de la population cible de l’indication pourra profiter de cet accès anticipé.
Toutefois, tous les médicaments ne sont pas éligibles à un accès précoce. Afin d’y prétendre,plusieurs critères sont à remplir.

Table des matières
Remerciements 
Abréviations 
1. L’accès aux soins en Europe, focus sur l’oncologie 
A. Entrée en matière : les conclusions du Plan Cancer
B. Revue de la littérature
C. Hétérogénéité des décisions d’évaluation HTA et de remboursement
D. Hétérogénéité des délais entre l’AMM et le remboursement
2. Initiatives de coopération pour un accès au marché plus homogène en Europe 
A. EUnetHTA
B. BeNeLuxA et groupements de pays
C. External Reference Pricing
I. Méthodologie
1. Problématique 
2. Pays sélectionnés dans l’analyse 
A. La France
B. Le Royaume-Uni
C. L’Allemagne
D. L’Italie
E. La Suède
F. Récapitulatif des systèmes d’accès au marché d’intérêt sélectionnés dans l’analyse
3. Temporalité de l’analyse 
4. Produits sélectionnés dans l’analyse 
II. Résultats
1. Evaluation et conclusions de remboursement
2. Délais de remboursement 
3. Délais de programmes d’accès précoce (ATU de cohorte) en France
4. Prix des thérapies 
5. Devenir des produits évalués par l’EUnetHTA au sein de l’échantillon 
III. Discussion
Références 
Annexes

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