Inhibiteurs Nucléosidiques et Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) 

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Epidémiologie

Dans le monde

Lors de la conférence AIDS 2020 du 6 au 10 juillet, l’ONUSIDA (programme destiné à coordonner l’action des différentes agences spécialisées de l’ONU pour lutter contre le VIH) a publié les derniers chiffres sur la pandémie.
38 millions de personnes vivaient avec le VIH en 2019 dont :
– 36.2 millions d’adultes.
– 1.8 millions d’enfants (de 0 à 14 ans).
81% connaissaient leur statut VIH.
25,4 millions de personnes avaient accès au traitement antirétroviral, dont :
– 68% des adultes.
– 53% des enfants de moins de 15 ans.
– 85% des femmes enceintes.
En 2019, 1,7 millions de personnes étaient nouvellement infectées par le VIH, ce qui fait une baisse de 23% depuis 2010.
Enfin 690 000 personnes sont décédées de maladies liées au sida en 2019 dans le monde, soit une réduction de 39% des décès en 10 ans. Malgré cela, la pandémie de COVID-19 fait craindre un rebond des décès et des infections du VIH dans le monde en raison d’une baisse de la production et de la distribution des antirétroviraux avec les mesures de confinement et de fermeture des frontières. Cela pourrait entraîner une augmentation de leur coût et des difficultés d’approvisionnement, notamment pour les pays à faible revenu. [10]

En Europe

Selon le dernier bilan du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC en anglais) en 2019, portant sur les données de 2018 des 50 pays (allant jusqu’à la Russie) appartenant à la région EURO d’après le découpage de la World Health Organization (WHO), 141 552 personnes ont été nouvellement diagnostiqué positif au VIH. Ce qui porte le total des cas à 1 974 953 personnes.
Sur ces quelques 2 millions de cas, on a :
– 1 282 245 hommes soit 65%.
– 683 753 femmes soit 35%.
Et sur les 141 552 nouveaux cas, on retrouve :
– Au moins 12 539 infectés par rapport homosexuel (hommes) soit 9%.
– Au moins 6 543 infectés par injection de drogues soit 4,5%.
– Au moins 358 infectés par transmission mère/enfant soit 0,3%.

Voies de transmission

Le VIH est retrouvé dans la plupart des liquides corporels, comme le sang, le sperme, les fluides vaginaux, la salive (en très faible quantité) et le lait maternel. Il est à noter que la présence du virus ne signifie pas forcément qu’il y a un risque de contamination, tout étant question de charge virale et de quantité de virus. Ainsi, Le VIH ne peut pas se transmettre par un baiser, une étreinte, un éternuement, après une piqure d’insecte, une baignade, le partage d’un verre… C’est aussi une infection d’homme à homme, les animaux ne peuvent être porteur du VIH et donc ne peuvent pas le transmettre que ce soit par morsure ou griffure. [13]
On distingue trois modes de transmission du virus : la transmission par voie sexuelle (la plus courante), la transmission sanguine et la transmission materno-foetale. [23]

Transmission par voie sexuelle

Le VIH se transmet le plus souvent par le biais de rapports sexuels non protégés, notamment par pénétration vaginale ou anale. C’est pour cette raison qu’il est classé dans les infections sexuellement transmissibles (IST), bien que ce ne soit pas le seul mode de contamination.
Toutes les pratiques sexuelles ne présentent pas le même risque, et beaucoup d’études ont été réalisées dans le but d’estimer le taux de transmission en fonction du type de rapports sexuels (vaginale, anale, orale, passif/actif…). Bien entendu, ce genre d’études se heurte à de nombreux biais, ce qui amène à des résultats très variables.

Transmission par voie sanguine

Ce mode de transmission est le deuxième le plus répandu avec la transmission par voie sexuelle.
On distingue trois types de transmission sanguine :
– Tout d’abord par transfusion sanguine : illustré par l’affaire du sang contaminé qui éclata publiquement en 1991, ce mode de transmission contamina près d’un hémophile sur deux, soit plus de 2000 personnes, en 1985 et dans les années précédentes, selon un rapport du Centre national de transfusion sanguine. Aujourd’hui, ce mode de contamination en France est devenu quasiment nul puisque tous les dons du sang sont filtrés, centrifugés pour en séparer les composants et filtrer afin de déleucocyté les globules blancs (on ne transfuse jamais au malade du sang total) puis testés afin de vérifier la présence d’anomalie tel que des virus ou des bactéries. [15]
– Par usage de drogues injectables : l’emploi de matériels d’injection (aiguille, seringue, filtre…) peut entraîner une contamination en cas de partage ou de réutilisation. En 2018 en France, 2% des contaminations sont dues à l’usage de drogues injectables. [12]
– Par accidents d’exposition au sang (AES): défini par « un contact avec du sang ou un produit biologique contaminé, lors d’une effraction cutanée (piqûre, coupure), d’une projection sur des muqueuses (yeux, bouche) ou sur une peau lésée » , les AES arrivent généralement lorsque les précautions standard ne sont pas respectées, telles que les règles générales d’hygiène ou l’utilisation d’un matériel non adapté ou non sécurisé (matériel réutilisé sans désinfection par exemple). En 2012, on dénombrait 36 infections présumées au VIH par AES. [16][32]

Transmission materno feotale

Le troisième mode de transmission le plus répandu est la transmission de la mère à l’enfant ou transmission materno-feotale.
Elle peut avoir lieu à trois moments différents : durant la grossesse, au moment de l’accouchement ou en post-partum.
La transmission in utero survient généralement lors du 3ème trimestre par passage trans-placentaire.
Lors de l’accouchement, plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la transmission du VIH : le contact des muqueuses du nouveau-né avec les sécrétions vaginales contaminées, les échanges sanguins foeto-maternels favorisés lors des contractions, ou encore une infection par le liquide gastrique.
La transmission en post-partum est directement liée à la durée de l’allaitement : plus il durera longtemps, plus le risque de transmission est élevé. C’est pourquoi dans la plupart des pays industrialisés l’allaitement par la mère séropositive est contre-indiqué (que cette dernière soit sous traitement ou non). Dans les pays en voie de développement l’allaitement artificiel est, hélas, plus difficile à mettre en place et augmente le risque de dénutrition. [19]
L’OMS indique qu’en absence de traitement, les taux de transmission vont de 15 à 45%. C’est une fourchette plutôt large qui nous est donnée, mais qui est directement lié à ce que nous avons vu précédemment : l’allaitement maternel étant plus fréquent et plus prolongé dans les pays en développement comparé aux pays industrialisés, le risque est donc très différent en fonction des régions observées.
Mais, forte heureusement, différentes interventions permettent d’abaisser ce taux de transmission en-dessous des 5%. En premier lieu, faire bénéficier à la mère d’un traitement antirétroviral durant assez longtemps (au moins 6 mois) pour abaisser la charge virale. C’est ce qu’on appelle le TASP (Treatment as Prevention). Mais ce n’est pas la seule arme pour éviter le risque de transmission materno-feotal : le choix de la méthode d’accouchement joue aussi un grand rôle (on privilégiera la césarienne si la charge virale dépasse les 400 copies/mL) et le nouveau-né pourra aussi bénéficier d’un traitement médicamenteux adapté dès la naissance. [18]
Il est à noter qu’il n’existe pas de transmission du VIH du père à l’enfant sans que la mère ne soit, elle-même, infectée. [17]

Structure et cycle de réplication

Structure et variabilité génétique

Le VIH-1 et le VIH-2 possèdent la même structure virale (bien que leur poids diffère), ils sont identiques quand ils sont observés par microscopie électronique.
Le VIH est un virus sphérique, d’un diamètre d’environ 145 nanomètres. On distingue trois parties :
-l’enveloppe (ou coque) lipidique dans laquelle sont insérés environ 14 trimères de glycoprotéine d’enveloppe (Env). Ces protéines Env sont elles-mêmes formées de deux sous-unités, l’une transmembranaire appelée gp41, et l’autre plus périphérique (sous-unité de surface) nommée gp120.
-la matrice protéique, composée de protéines p17.
-le noyau, enfin, protégé par une capside elle-même composée de protéines p24. Il contient le matériel génétique (deux brins d’ARN identiques), d’autres protéines (comme la nucléocapside p7 qui protège l’ARN en le recouvrant), ainsi que les trois enzymes virales (la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase).

Pénétration du virus

La première étape du cycle de réplication est l’entrée du virus dans la cellule hôte. De la même manière que les cellules humaines, la surface externe du VIH est recouverte de protéines. Celle qui nous intéresse particulièrement est la glycoprotéine gp120, car c’est cette dernière qui va venir se fixer sur le récepteur CD4 de la cellule hôte.
Suite à cette première interaction, d’autres protéines de surface de la cellule CD4 vont entrer en jeu, c’est ce qu’on appelle les corécepteurs. Ils en existent plusieurs mais les deux principaux sont CCR5 et CXCR4. Chaque variant du VIH utilise un (voir plusieurs) de ces corécepteurs pour entrer dans la cellule. L’interaction entre la glycoprotéine gp120 et ces corécepteurs a pour effet de démasquer la glycoprotéine de fusion gp41.
Cette dernière va alors s’insérer dans la membrane de la cellule hôte, entrainant la fusion de l’enveloppe virale avec l’enveloppe cellulaire, afin de permettre l’entrée de la capside dans le cytoplasme de la cellule.

Rétro-transcription et intégration

La seconde étape consiste en la transcription inverse et l’intégration du génome viral à l’ADN cellulaire.
Après son entrée dans le cytoplasme, le VIH va utiliser une enzyme particulière pour continuer son cycle de réplication : la transcriptase inverse, aussi appelée rétrotranscriptase.
Cette enzyme, grâce à son activité ADN-polymérase ARN-dépendante, va synthétiser un brin d’ADN complémentaire en prenant l’ARN viral comme matrice. Cet ADN pro-viral va alors se répliquer pour donner un ADN double brin en hélice semblable à l’ADN cellulaire, qui va alors passer dans le noyau de la cellule hôte. La transcriptase inverse est connue pour faire beaucoup d’erreurs lors de la rétro-transcription, c’est ce qui explique en partie la très grande variabilité génétique.
A l’intérieur de ce dernier, c’est une autre enzyme centrale dans le cycle de réplication du VIH qui va entrer en jeu : l’intégrase. Elle va permettre l’intégration de l’ADN viral à l’ADN cellulaire. Le virus fait donc maintenant entièrement partie du matériel génétique de la cellule.

Primo-infection

Lorsqu’une personne est infectée par le VIH, elle entre dans la phase de primo-infection. Cette phase, qui dure entre 2 et 8 semaines en moyenne, voit le virus se répliquer activement. Par jour, plus de dix milliards de virions seraient produits, entraînant la destruction d’environ cinq milliards de lymphocytes T CD4+.
Dans 25 à 50% des cas, la primo-infection est asymptomatique. Pour les autres cas, on retrouve généralement des symptômes cutanéo-muqueux, ganglionnaires et digestifs peu spécifiques, évoquant le plus souvent un syndrome pseudo-grippal : fièvre, l’apparition de ganglions lymphatiques, une pharyngite (symptôme le plus fréquent avec la fièvre), une éruption de plaques rouges sur le corps et le visage, des maux de tête, de ventre, des douleurs musculaires, diarrhée, vomissements… Quelques cas de manifestations neurologiques ont aussi été rapportés comme la paralysie faciale ou une méningo-encéphalite. [27]
Sur le plan biologique, on retrouve surtout des anomalies hématologiques et hépatiques. La thrombopénie et la leucopénie font parties des évènements les plus fréquents, avec une lymphopénie initiale qui est très vite compensée par une augmentation des lymphocytes T CD8 (le rapport CD4/CD8 au moment de la primo-infection étant inférieur à 1, ce qui explique les infections opportunistes qui peuvent déjà se produire à ce stade).
Dans la moitié des cas, on retrouve une hépatite aigüe cytolytique asymptomatique (avec une élévation de 2 à 10 fois des transaminases hépatiques) qui disparaît par la suite. [28]

Phase de latence

Après la phase de primo-infection et la chute initiale des lymphocytes T CD4, on observe une sorte de rebond de ces derniers qui semblent à nouveau réaugmenter. Ceci est dû à l’hyper-activation du thymus, qui va pendant des années compenser la destruction des CD4 par la production intense de nouvelles cellules.
On entre alors dans la phase de latence, où l’on observe une sorte d’équilibre entre le taux de lymphocytes T CD4 et le taux d’ARN viral. C’est une phase majoritairement asymptomatique qui va durer entre 10 et 15 ans sans traitement, avec un rapport de force qui va progressivement s’inverser, les organes lymphoïdes centraux finissant par s’épuiser et ne pouvant donc plus régénérer assez de lymphocytes T CD4. [29]

Stade SIDA

Après 10 à 15 ans sans traitement donc (le délai étant fortement variable d’une personne à une autre), le thymus va complètement s’épuiser et le taux de lymphocytes T CD4 va passer la barre fatidique des 200 cellules par mL (seuil pour les infections opportunistes) jusqu’à son épuisement total et irréversible. C’est alors la phase ultime de l’infection au VIH : le stade de l’immunodépression ou SIDA.
La destruction du système immunitaire et la progression clinique du VIH sont directement liées au taux sanguin des lymphocytes T CD4 (c’est la raison pour laquelle on regarde ce taux, ainsi que la charge virale, pour mesurer l’efficacité des traitements). Arrivé au stade SIDA, la personne immunodéprimée va alors être sujette aux pathologies infectieuses ou tumorales rares, dites opportunistes, comme la pneumocytose pulmonaire, la tuberculose, la toxoplasmose cérébrale, la maladie de Kaposi ou encore les lymphomes non hodgkiniens. Ce sont ces pathologies qui entrainent finalement le décès de la personne infectée.

Asymptomatique à long terme

Même si la grande majorité des patients atteints par le VIH finissent par entrer dans le stade SIDA en l’absence de traitement, il existe certains cas rapportés de personnes qui gardent un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 500 par mL dans le sang, au bout d’une dizaine d’années et sans utilisation d’antirétroviraux. C’est ce que l’on appelle les asymptomatiques à long terme (ALT) ou non progresseurs à long terme. Malgré tout, un suivi plus long a mis en évidence le fait que ces personnes n’étaient pas entièrement protégées du VIH, mais plutôt que l’évolution de la maladie était très largement ralentie tout en continuant à progresser.
Pour expliquer l’existence de ces personnes résistantes de manière innée au VIH, plusieurs hypothèses ont été formulées mais il existe encore à l’heure actuelle plusieurs zones d’ombre. La théorie la plus répandue est la combinaison de plusieurs mutations sur différents gènes clés.
En plus d’avoir un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 500 par mL, les ALT ont également une quantité d’ARN viral circulante inférieure à 400 copies/mL, ce qui rend le virus pratiquement indétectable. Ces patients représentent moins d’1% des séropositifs et font l’objet de recherches afin de mettre au point de nouveaux médicaments ou un vaccin. Ces recherches ont pu mettre en évidence que les « contrôleurs du VIH » ont un phénotype de lymphocytes T CD8 unique capable de neutraliser les cellules infectées. [30][31]

Stratégie thérapeutique

La stratégie thérapeutique du VIH a énormément évolué au cours de ces 40 dernières années, avec l’arrivé sur le marché de nouvelles molécules. Le premier antirétroviral, la zidovudine, qui avait été synthétisée pour la première fois en 1964, est commercialisée en 1986 avec pour indication le traitement du virus du sida. Cette molécule s’administrait uniquement en injection. Suivront la didanosine en 1992 et la zalcitabine en 1994. Mais ces molécules, appartenant toutes à la même famille des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), étaient utilisées en monothérapie, avait une efficacité bien moindre que les traitements actuels et surtout une tolérance bien inférieure, les effets indésirables étant nombreux et le schéma posologique plus lourd et complexe (ce qui ne facilitait pas l’observance).
C’est en 1996 qu’un véritable tournant est opéré dans la stratégie thérapeutique du VIH. Le développement de nouvelles familles thérapeutiques voit le jour, comme les antiprotéases ou les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, et permet le passage d’une monothérapie à une trithérapie (toujours d’actualité aujourd’hui) qui augmente largement la survie des patients ainsi que leur confort, avec une réduction des effets indésirables et un schéma posologique d’une prise par jour.
C’est à partir de cette année que l’infection au VIH passe du statut de pathologie mortelle à un statut qui s’apparente plus à une pathologie chronique.

Inhibiteurs Nucléosidiques et Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI)

La première famille pharmacologique découverte et utilisée est la famille des INTI. Les principaux représentants aujourd’hui sont l’Abacavir, l’Emtricitabine, la Lamivudine, le Ténofovir et la Zidovudine.
Les INTI sont tous des prodrogues, ils rentrent dans la cellule et subissent ensuite une mono, une di puis une tri-phosphorylation (à l’exception du Ténofovir qui n’en subit que deux, du fait qu’il est déjà mono phosphorylé lors de son entrée dans la cellule). C’est la forme tri phosphorylée qui est la forme active.
Les INTI sont des analogues de substrat vis-à-vis de la reverse transcriptase. C’est-à-dire qu’ils vont entrer en compétition avec le substrat classique de la transcriptase inverse, et empêcher la première étape du cycle de réplication du VIH qui est la transcription inverse, comme vu précédemment. Les INTI ont une fonction « terminateur de chaîne », ce qui va avoir pour conséquence d’inhiber l’élongation de la chaine d’ADN proviral. On va donc avoir un blocage du cycle réplicatif du virus avant même son intégration au sein du génome cellulaire.
La pharmacocinétique des INTI est assez simple, puisque ce sont des molécules hydrophiles avec une bonne biodisponibilité (de l’ordre de 65 à 95%). Ils peuvent s’administrer par voie orale (VO), une à deux fois par jour en fonction de la demi-vie. Leur élimination, à l’exception de l’Abacavir, est essentiellement rénale.
Les INTI ont une toxicité particulière de classe : la toxicité mitochondriale (par inhibition de l’ADN polymérase γ) ce qui entraîne un passage de la cellule en mécanisme anaérobie avec production de lactates et donc un risque d’hyperlactatémie (avec pour conséquence des myalgies, pancréatites, neuropathies périphériques…). La complication majeure des INTI est l’acidose lactique, avec hépatomégalie et stéatose hépatique.
Les effets indésirables (EI) communs des INTI sont divers et variés, comme la fatigue, céphalées, nausées, fièvre, insomnies, vertiges… Mais chaque molécule a aussi des EI spécifiques, comme des réactions d’hypersensibilité pour l’Abacavir ou une neutropénie avec la Lamivudine. Les INTI ont, en revanche, l’avantage d’avoir peu d’interactions médicamenteuses.

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI)

Deuxième famille de médicaments arrivée sur le marché avec les inhibiteurs de la protéase, les INNTI sont aujourd’hui au nombre de 4. Pour la première génération, nous avons la Névirapine et l’Efavirenz, alors que pour la deuxième génération on retrouve l’Etravirine et la Ripivirine.
Comme les INTI, ce sont des inhibiteurs de la reverse transcriptase. Mais à la différence de ces derniers, ce ne sont pas des prodrogues et ils n’agissent pas en compétition avec le substrat, ils vont directement inhiber le site catalytique de l’enzyme. Ils ne bloquent donc pas l’élongation de l’ADN proviral comme les INTI mais bloquent directement sa synthèse.
Cette différence va avoir plusieurs conséquences. En effet, les INNTI n’agissent pas sur le VIH-2, ils n’ont pas d’action sur l’ADN polymérase γ (et donc pas de toxicité mitochondriale) et ils sélectionnent rapidement des résistances s’ils sont utilisés en mono ou bithérapie.
Les INNTI sont des molécules avec un poids moléculaire élevé, ils sont lipophiles et fortement métabolisés par le foie (entrainant beaucoup d’interactions médicamenteuses, car ils sont à la fois substrats et inducteurs enzymatiques des CYP3A4). Ils ont une bonne biodisponibilité et une élimination essentiellement biliaire.
Les INNTI ont 3 types de toxicités particulières : une toxicité cutanée (syndrome de Lyell), une toxicité hépatique (cas d’hépatite fulgurante répertoriée), et une toxicité neurologique (insomnie, dépression…).

Inhibiteurs de la Protéase (IP)

Le premier IP arrivé sur le marché est le Ritonavir, mais son trop grand nombre d’interactions, ses problèmes de tolérance et sa tendance à créer des résistances font qu’il n’est plus très utilisé aujourd’hui à part en tant que « booster » des autres traitements. A l’heure actuelle, les deux principales molécules utilisées sont l’atazanavir et le darunavir.
Contrairement aux deux classes vues précédemment, les IP agissent à un stade tardif de la réplication virale. Ils vont venir inhiber de manière compétitive la protéase virale en agissant sur son site catalytique. Cette dernière ne va plus pouvoir cliver les copies du virus, ce qui va entrainer la formation de virions défectueux, immatures et non infectieux.
Là où les INTI et INNTI n’agissaient que sur les cellules nouvellement infectées, les IP vont également agir sur les cellules chroniquement infectées et notamment sur les macrophages qui sont un réservoir viral important.
Les IP ont une pharmacocinétique extrêmement mauvaise, avec une biodisponibilité moyenne et variable (entre 30 et 70%). Ils ont un métabolisme hépatique prononcé et de nombreuses interactions médicamenteuses dues notamment à leur action inhibitrice du CYP3A4. Leur élimination est essentiellement biliaire.
La posologie totale journalière a pu être réduite à 1 à 2 prises par jour notamment grâce à l’utilisation du « boost », qui n’est autre que le Ritonavir et qui va permettre d’augmenter la biodisponibilité ainsi que d’abaisser la clairance hépatique.
Les IP entraînent des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées…), une asthénie très importante, des éruptions cutanées, une lipodystrophie et des troubles du métabolisme lipido-glucidique avec un risque cardio-vasculaire augmenté (insulino-résistance, hypercholestérolémie…).

Inhibiteurs de fusion (IF)

Les IF sont une petite classe pharmacologique dont le principal représentant est l’Enfuvirtide, plus communément appelé le T20. C’est un peptide, généralement utilisé en deuxième intention et en association avec les autres antirétroviraux. Il reste peu utilisé car il nécessite une administration sous cutanée en deux prises par jour.
Le deuxième inhibiteur de fusion découvert est le Maraviroc.
Le T20 se lie au site spécifique de la gp41 du VIH, ce qui a pour conséquence d’inhiber la fusion et donc la pénétration de l’ARN viral à l’intérieur de la cellule hôte.
Le Maraviroc, quant à lui, est un inhibiteur du CCR5. Il ne sera donc actif que chez les patients dont les souches utilisent ce corécepteur spécifique. Il nécessite de ce fait un test de génotropisme avant son instauration.
Le T20 a une bonne biodisponibilité, avec peu d’interactions médicamenteuses, et une élimination par voie urinaire.
Le Maraviroc, lui, est métabolisé par le CYP3A4 (mais il n’est ni inhibiteur ni inducteur, donc il ne génère pas d’interactions médicamenteuses). Son élimination est essentiellement par voie biliaire.
Les principaux EI du T20 sont des réactions au point d’injection et une augmentation du nombre de pneumonies. Le Maraviroc est pour sa part bien toléré.

Inhibiteurs de l’intégrase (INI)

Les INI sont la classe pharmacologique la plus récente, avec le Raltégravir qui a obtenu son AMM en 2008. Est arrivé ensuite l’Elvitégravir (toujours utilisé avec un booster, le cobicistat), puis le Dolutégravir.
Les INI agissent au niveau du noyau, en inhibant l’intégration de l’ADN pro viral dans l’ADN cellulaire de l’hôte. Ils permettent une association synergique avec les INTI et les INNTI qui agissent en amont.
L’alimentation joue un rôle sur tous les INI en augmentant l’exposition, surtout avec l’Elvitégravir. Ils ont tous une forte liaison aux protéines plasmatiques, ont peu d’interactions médicamenteuses (à l’exception de l’Elvitégravir, inhibiteur du CYP3A4) et sont éliminés essentiellement par voie biliaire.
Ils ont une tolérance plutôt bonne, avec quelques EI digestifs, fatigue, prurit… Les INI augmentent les transaminases et ont une certaine toxicité neurologique.

Instauration et objectifs du traitement

Les antirétroviraux utilisés dans le VIH ne permettent pas de guérir de la maladie mais seulement de la stabiliser (virostatique). L’objectif principal est donc d’empêcher ou du moins retarder au maximum l’arrivée au stade SIDA. Au cours de ces 20 dernières années, l’arsenal thérapeutique s’est considérablement amélioré, entrainant une baisse de plus de 90% de la mortalité et une meilleure tolérance des traitements.
Depuis 2013, toute personne séropositive vivant avec le VIH en France doit bénéficier d’un traitement antirétroviral, quel que soit le nombre de lymphocytes CD4 (y compris s’il est >500/mm3), quelle que soit la charge virale, quelle que soit la présence ou non d’une maladie opportuniste ; à la fois pour des raisons de santé individuelle (bénéfices cliniques et immunologiques avec réduction des co-morbidités associées à l’infection par le VIH) et collective (réduction du risque de transmission du virus, en réduisant la charge virale communautaire). Ceci est une véritable révolution, puisque les traitements étant beaucoup plus lourds à supporter auparavant, on attendait l’aggravation de la pathologie pour les instaurer.
L’objectif immunologique est d’atteindre et de maintenir un taux de CD4>500/mL, seuil nécessaire pour avoir un bénéfice immunologique.
Avant toute initiation de traitement, un test génotypique de résistance est nécessaire, pour connaître les résistances et mutations qui pourraient gêner l’efficacité de certains antirétroviraux. Le traitement antirétroviral, indiqué dans le VIH aujourd’hui, est une trithérapie avec au moins deux classes thérapeutiques différentes. Les schémas classiques sont : 2 INTI + IP, 2 INTI + 1 INNTI ou encore 2 INTI + 1 INI.
Pour les INTI, les plus utilisés en première intention sont les associations ténofovir et emtricitabine, ou abacavir et lamivudine. Chez les INNTI, seule la rilpivirine est utilisée en première intention. Pour les IP, on utilise le darunavir boosté par le ritonavir. Quant aux INI, on a cette fois plus de choix, avec le dolutégravir, l’elvitégravir (associé au cobicistat) ou le raltégravir.
En fonction de l’efficacité du traitement, on pourra soit le garder, soit le modifier. Même en cas d’efficacité, un traitement peut être modifié en coopération avec le patient pour simplifier les plans de prises, la tolérance ou encore pour gérer les interactions médicamenteuses. Les médicaments antirétroviraux ayant une grande variabilité interindividuelle en fonction du patient, un suivi thérapeutique pharmacologique sera toujours instauré lorsque la spécialité pharmaceutique le permet.

Table des matières

PARTIE 1 : GENERALITES SUR LE VIH 
I. Découverte du virus
a. Histoire
b. Classification
II. Epidémiologie
a. Dans le monde
b. En Europe
c. En France
III. Voies de transmission
a. Transmission par voie sexuelle
b. Transmission par voie sanguine
c. Transmission materno feotale
IV. Structure et cycle de réplication
a. Structure et variabilité génétique
b. Cellules cibles
c. Pénétration du virus
d. Rétro-transcription et intégration
e. Maturatio
V. Physiopathologie
a. Primo-infection
b. Phase de latence
c. Stade SIDA
d. Asymptomatique à long terme
VI. Stratégie thérapeutique
a. Inhibiteurs Nucléosidiques et Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI)
b. Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI)
c. Inhibiteurs de la Protéase (IP)
d. Inhibiteurs de fusion (IF)
e. Inhibiteurs de l’intégrase (INI)
f. Instauration et objectifs du traitement
PARTIE 2 : AUTOTESTS DE DEPISTAGE DU VIH 
I. Dépistage
a. Recommandations
b. Marqueurs biologique
c. Les différentes techniques
II. Histoire des ADVIH
a. Législation dans le monde
b. Législation en France
c. Commercialisation
III. Généralités sur les ADVIH
a. Principe
b. Réglementation de mise sur le marché
c. Performances
IV. Tests disponibles
a. Autotest AAZ
b. Autotest INSTI
c. Autotest EXACTO
V. Place des ADVIH dans le dépistage
a. Objectifs
b. Intérêts
c. Limites
VI. Les ADVIH à l’officine
a. Rôle du pharmacien et confidentialité
b. Conseils à la délivrance d’un ADVIH
c. Gestion des déchets
d. Chiffres
e. Organismes
f. Nature de la formation
g. Etude sur la mise en place des autotests de dépistage du VIH
CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIE

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