Soutenance mémoire
Cycle de réplication
Le cycle réplicatif du VIH se déroule en plusieurs phases successives :
– La première étape du cycle réplicatif est l’entrée du virus dans les cellules. Celle-ci nécessite la reconnaissance de l’enveloppe virale par les glycoprotéines. L’enveloppe est constituée de molécules de surface désignées sous le terme de récepteurs CD4 et de corécepteurs CXCR4 et CCR5.
Pour rentrer dans les cellules hôtes, le virus utilise les protéines de sa membrane et celles de la cellule hôte.
La gp120 possède en effet un domaine de liaison à la protéine CD4.
Le virus est ainsi capable de se fixer spécifiquement aux lymphocytes T4, qui comporte cette protéine membranaire. Cette fixation de la gp120 à la protéine CD4 conditionne l’ensemble des étapes suivantes permettant la pénétration de la nucléocapside virale dans le lymphocyte.
La fixation de la glycoprotéine gp120 à la protéine CD4 permet de démasquer une autre protéine membranaire virale : la gp41. Celle-ci s’insère alors dans la membrane du lymphocyte, permettant la fusion de deux membranes et ainsi l’entrée du matériel viral dans la cellule.
Variabilité génétique
Il existe une multitude de virus VIH très proches les uns des autres. Cette grande variabilité génétique est due au processus de la réplication. En effet, lors de la synthèse de l’ADN bicaténaire, la TI fait de nombreuses erreurs qui sont à l’origine des mutations du virus. Cette variabilité n’est pas seulement limitée au génome mais s’étend aux protéines biologiques du virus. Ainsi, en évoluant dans l’organisme, les virus circulant chez une même personne peuvent être différents entre eux et différents des virus provoquant l’infection. On distingue chez l’homme deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Pour chaque type, il est possible de dégager un certain nombre de sous-types, rien qu’en tenant compte de la base de comparaison de séquences. C’est ainsi que pour le VIH-1, il n’existe pas moins de 9 sous-types.
Le VIH-1 est présent sur tous les continents mais le VIH-2 lui est retrouvé principalement en Afrique.
Il est important de bien différencier ces deux virus lors du diagnostic car chacun présente des caractéristiques virologiques et cliniques distincts donc nécessite une prise en charge spécifique.
Mode de transmission
De nos jours, les modes de transmission de l’infection par le VIH sont parfaitement connus et permettent d’élaborer des méthodes préventives vis-à-vis des groupes à haut risque de transmission ou d’acquisition du virus. Le virus est présent dans les liquides biologiques de l’organisme des personnes infectées. On le retrouve dans le sang, le sperme, le liquide séminal, les secrétions anales, les secrétions vaginales et le lait maternel. Les trois principaux modes de transmission sont donc : la transmission sexuelle, la transmission par voie sanguine et la transmission verticale (mère-enfant).
Transmission par voie sexuelle
C’est le mode de transmission le plus répandu, survenant lors des rapports sexuels non protégés. La contamination se fait par l’intermédiaire des muqueuses buccales, génitales, rectales, lorsqu’elles sont en contact avec des secrétions ou du sang contaminé. La muqueuse rectale est la plus susceptible d’être infectée.
La transmission est plus importante de l’homme à la femme. Certains facteurs peuvent augmenter le risque de transmission :
∗ ∗∗ ∗ Le stade de l’infection du partenaire (plus la virémie est élevée, plus le risque est augmenté)
∗ ∗∗ ∗ Tout rapport dans un contexte de saignement (règles, rapport traumatique…)
∗ ∗∗ ∗ Les comportements sexuels à risque tels que la multiplicité des partenaires.
Transmission par voie sanguine
L’injection de sang provenant d’un sujet contaminé est susceptible de transmettre le VIH. Il peut s’agir d’échange de seringues entre usagers de drogue, d’un acte de soin ou d’Accident d’Exposition au Sang(AES) chez les professionnels de santé ou encore de contact direct avec du sang d’une personne extérieure. Ainsi, chez les toxicomanes, on distingue deux types de situations à risque :
– Celles dites à haut risque quand il y a partage de seringues, d’aiguilles, de produits.
– Celles dites intermédiaires lors du partage de matériel d’injection (récipient, cuillère, filtre)
Chez les professionnels de la santé, le risque est d’être victime d’un AES. Il touche principalement les soignants et le personnel travaillant en laboratoire d’analyse ou de recherche. Ce risque est estimé à 0,4%. Il est majoré quand le patient source est à un stade avancé et baisse dans le cas d’une projection au niveau de la muqueuse.
D’autres cas de transmission par voie sanguine ont été notifiés notamment les cas de contamination lors de transfusion de produits dérivés du sang, de greffes et transplantations, de certains sports et bagarres, de tatouages ou d’autres expositions provoquant une effraction dans la peau. Mais leur importance demeure mineure.
Transmission materno-fœtale
Lors de la grossesse, le sang maternel communique avec celui du fœtus à travers le placenta. Le placenta se comporte comme un « filtre » naturel et permet de prévenir une contamination du fœtus dans 20 à 35% des cas. La transmission virale se produit soit :
– Lors du dernier trimestre de grossesse
– Lors de l’accouchement du fait du passage de l’enfant dans la sphère génitale maternelle et de l’augmentation des échanges sanguins pendant le « Travail »
– Au cours de l’allaitement maternel s’il nait indemne
Antirétroviraux
Le traitement de l’infection à VIH a pour objectif de réduire considérablement la réplication virale, garantissant ainsi la restauration du système des fonctions immunitaires et l’absence de développement de résistance du virus.
Les antirétroviraux agissent au niveau de différentes étapes du cycle de réplication virale :
En inhibant l’entrée et la fusion du virus dans la cellule hôte
En inhibant la Transcriptase Inverse, enzyme qui permet la synthèse d’ADN complémentaire à partir de l’ARN viral
En inhibant la protéase, enzyme permettant le clivage des polyprotéines constitutives des particules virales
En inhibant l’intégrase, enzyme qui permet l’intégration de l’ADN proviral dans le génome de la cellule hôte.
Pharmacologie des ARV
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI)
Ce sont les premiers antirétroviraux développés. Ils sont actifs sur le VIH-1 et VIH-2. Ce sont des prodrogues qui doivent subir une triphosphorylation intracellulaire pour donner des dérivés actifs (à l’exception du Ténofovir qui lui est biphosphorylé). Ils agissent par inhibition compétitive des nucléosides dont ils sont les analogues. Ils seront alors incorporés dans la chaine d’ADN à la place des nucléosides naturels et vont ainsi induire l’interruption de l’élongation de celle-ci.
On distingue les molécules suivantes :
Remarque : Le Ténofovir est un analogue nucléotidique. C’est le seul représentant de cette famille. Il possède déjà une phosphorylation qui augmente la demi-vie intracellulaire
Inhibiteurs non nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI)
Ils ne sont actifs que sur le VIH-1. Ce sont des inhibiteurs non compétitifs qui bloquent la Transcriptase Inverse du VIH-1, par liaison directe sur le site catalytique, mettant ainsi fin à l’élongation de la chaine d’ADN lors de la transcription.
Inhibiteurs de la protéase
Ils agissent sur le VIH-1 et le VIH-2. Ce sont des inhibiteurs spécifiques et réversibles des protéases, enzyme nécessaire à l’assemblage des protéines virales nouvellement synthétisées.
Ce sont des « peptidomimétiques » qui se lient de manière compétitive sur le site actif de la protéase. Ils entrainent la production de particules virales immatures et non infectieuses.
Les IP ne nécessitent aucune étape de phosphorylation mais sont tous responsables d’effets secondaires propres (lipodystrophie, troubles métaboliques).
Dans ce groupe, on retrouve les molécules suivantes :
Inhibiteur de l’intégrase
Il s’agit du Raltégravir ou ISENTRESS. Il inhibe l’intégrase, enzyme assurant le transfert et l’insertion de l’ADN d’origine virale au sein du génome de la cellule cible. Il est très sélectif de l’intégrase du VIH-1 et ne doit jamais être utilisé en première intention.
Inhibiteur de fusion
Une seule molécule existe à ce jour : l’Enfuvirtide ou FUZEON . Il agit en empêchant la fusion entre le virus et la cellule hôte. C’est le seul antirétroviral administrable par voie sous cutanée.
De nouvelles molécules appartenant aux classes précédemment citées font leur entrée ; il s’agit de la Rilpivirine (INNTI), la Delavirdine (INNTI), la Lersivirine (INNTI), le Dolutégravir (Inhibiteur d’intégrase) et l’Elvitégravir (Inhibiteur d’intégrase).
Quelques familles inédites de molécules actives contre l’infection à VIH sont à l’étude :
* Inhibiteurs de corécepteur CCR5 : c’est un antagoniste du récepteur CCR5. Il empêche l’entrée du virus dans la cellule cible par un mécanisme allostérique non compétitif. Un représentant : le Maraviroc ou CELSENTRI commercialisé depuis 2009.
* Inhibiteurs d’attachement : il inhibe l’attachement du virus au récepteur principal CD4 en se fixant sur la gp120. Un représentant : le BMS-068, prodrogue dont le métabolite actif est le BMS-529
* Inhibiteurs de la RNase H avec un seul représentant, le KMMPOS
* Inhibiteurs de maturation dont le premier membre est le Bévirimat: ils bloquent la conversion du précurseur de la capside du VIH-1 en protéine mature de la capside. Ils pourraient avoir un intérêt chez les patients multi-résistants
* Inhibiteurs de la TI compétiteurs des nucléotides(NcRTI) : ils bloquent la polymérisation de l’ADN en se fixant sur le site actif de la TI et en inhibant par compétition la fixation des nucléotides. In vitro, ils sont plus actifs sur le VIH-1.
Stratégies thérapeutiques
Le traitement antirétroviral des patients adultes infectés par le VIH est complexe. L’objectif principal de la thérapeutique antirétrovirale est d’entraver la progression de la maladie vers le stade SIDA et ce, en restaurant un taux de lymphocytes TCD4 >500/mm3 et en rendant indétectable la charge virale plasmatique c’est-à-dire < 50 copies/ml.
En plus de l’efficacité immunologique, on recherche d’autres objectifs à savoir :
– Empêcher le développement des infections opportunistes
– Limiter la toxicité des traitements à court, moyen et long terme
– Préserver la qualité de vie des patients
– Prévenir les résistances du VIH
– Diminuer la transmission du VIH
Quand débuter un traitement antirétroviral ?
Avant de débuter un traitement antirétroviral, il est primordial d’informer et d’éduquer le patient sur les buts et enjeux du traitement. En effet, les interruptions de traitement pourraient conduire à une reprise de la réplication virale, ou pire à une sélection de souches et donc, à une baisse de l’efficacité du traitement. L’adhésion et l’observance du patient sont primordiales pour obtenir un succès thérapeutique.
De plus, l’instauration d’un traitement antirétroviral nécessite un bilan préthérapeutique (biologique et clinique) afin de disposer d’un ensemble d’informations avant l’introduction des antirétroviraux. Une fois le traitement antirétroviral initié, un suivi précoce puis à long terme du patient est indispensable. Cette prise en charge permet d’évaluer l’efficacité du traitement par les marqueurs biologiques, de surveiller les éventuels effets indésirables et de suivre l’observance du patient.
Les recommandations actuelles sont de débuter un traitement antirétroviral dans les situations suivantes :
Chez les patients symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affection de la catégorie C de la classification CDC 1993 [Annexe 2] ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B) et chez les sujets asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 < 350 / mm 3
Lorsque l’infection par le VIH est révélée par une infection opportuniste majeure, il existe une chronologie différente d’introduction des ARV en fonction du type d’infection opportuniste et du degré d’immunodéficience. Un pourcentage de lymphocytes CD4<15% des lymphocytes totaux est considéré comme une situation à risque d’infection opportuniste dont il faut tenir compte,même lorsque le nombre absolu des lymphocytes CD4 est >200/mm3
Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 500 / mm 3
Letraitement peut être différé si le patient n’adhère pas au projet thérapeutique.
Ce temps doit être mis à profit pour l’éducation thérapeutique et l’aide à l’observance.
Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 > 500 / mm 3
L’initiation du traitement n’est pas recommandée. Cependant, un argument important penche en faveur d’une mise en route d’un traitement antirétroviral. Il peut s’agir :
– Soit une charge plasmatique supérieure à 100.000 copies/ml
– Soit un pourcentage des lymphocytes T4<15% des lymphocytes totaux
– Soit la présence d’une co-infection virale (VHC, VHB)
– Soit un âge > 50 ans
– Soit des facteurs de risques cardio-vasculaires
– Soit un souhait de réduction du risque de transmission sexuelle
Changement de traitement : la seconde ligne
Il est important de distinguer le changement de traitement causé par la toxicité des ARV du changement qui fait suite à un échec thérapeutique et qui nécessite de remplacer toutes les molécules, passant ainsi au traitement de seconde ligne.
La définition de l’échec thérapeutique est basée sur les critères cliniques, immunologiques et virologiques. On distingue plusieurs types d’échec :
– L’échec initial : la charge virale plasmatique reste détectable après instauration du traitement (>200 copies/ml confirmé 6 mois et >50 copies confirmé 12 mois après instauration)
– La non-réponse au traitement : la réduction de la charge virale plasmatique est insuffisante un mois après l’initiation de la thérapeutique antirétrovirale
– Le rebond virologique : une remontée de la charge virage plasmatique supérieure à 50 copies/ml est observée après un succès virologique confirmé sur deux prélèvements consécutifs.
Avant de passer au traitement de deuxième ligne, il faut commencer par évaluer l’observance au traitement par le patient et, si nécessaire, renforcer l’observance.
Pour le choix du deuxième traitement, les INTI choisis devront être différents de ceux qui ont été utilisés en première ligne chez le patient afin de minimiser le risque de résistances. Aussi, les IP potentialisées (boostées) par de faibles doses de ritonavir sont recommandés dans le but d’améliorer l’efficacité.
L’option standard pour le traitement est : 2 INTI + 1 IP/r selon les modalités suivantes.
Mesures de l’observance
Il n’existe pas d’instrument de mesure universelle de l’observance. Les méthodes de mesure sont très diverses et varient en fonction des objectifs recherchés. Pour pallier un tel manque, il est préconisé de croiser les différents types d’outils entre eux (objectifs/subjectifs), afin d’obtenir une approximation plus juste de l’observance. Ces méthodes ont été décrites dans la littérature médicale avec leurs avantages et leurs inconvénients.
Méthodes dites subjectives
L’évaluation par le prescripteur: rarement utilisée dans les études, cette méthode est peu fiable car dépendante des représentations des médecins et de leur relation avec le patient. En effet, par exemple, le fait que les prescripteurs aient connaissance des résultats biologiques de leurs patients influence directement leur jugement. En comparant les différents résultats obtenus par cette méthode avec ceux produits par d’autres mesures plus objectives, l’observance des patients semble être surestimée.
L’auto-questionnaire : il s’agit de la méthode la plus simple, et la plus utilisée dans le champ de la recherche. Elle se fonde sur la déclaration des patients, recueillie par un questionnaire auto-administré ou au cours d’un entretien. Elle est adéquate pour des études portant sur de grandes séries de patients. Néanmoins, certains biais doivent être pris en considération : des problèmes de mémoire, en particulier, dès lors que la période considérée porte sur les derniers jours ayant précédé la passation du questionnaire, ou une volonté de conformisme social de la part du patient, en particulier lorsque les données sont directement recueillies par l’équipe soignante.
Cette méthode semble présenter une grande fiabilité, bien qu’elle ait tendance à sous-estimer la non-observance (manque de sensibilité). En revanche, elle est très spécifique. Pour réduire le biais de mémorisation, il est nécessaire de restreindre la période de référence aux prises médicamenteuses survenues au cours des derniers jours (3 à 7 derniers jours) ; cette période est généralement représentative de l‘observance du patient au cours du dernier mois. De plus, pour contrôler les effets liés au conformisme social, il est important de garantir au patient l’anonymat du recueil des informations. Si ces deux conditions sont respectées, on observe une bonne relation statistique entre l’observance autodéclarée et le succès virologique, y compris dans des groupes de patients avec des modes de vie ou des cultures très diverses.
Une échelle visuelle analogique se référant à la période du dernier mois utilisée en face à face semble très corrélée aux autres mesures et permet de mesurer très simplement l’observance, en particulier dans les pays en développement où l’auto-questionnaire n’est pas forcement adapté. Il est également important de rechercher d’éventuelles interruptions de traitement de plus de 48 heures, car celles-ci sont associées à un risque significatif de résistance, en particulier chez les patients traités par des inhibiteurs non nucléosidiques ou par des inhibiteurs d’intégrase, du fait de la faible barrière génétique [58].
Méthodes plus objectives
Le décompte de comprimés: le comptage de comprimés emportés et ramenés dans les pharmacies hospitalières parait plus sensible pour détecter les problèmes de non-observance que les auto-questionnaires, mais la signification de l’oubli de ramener les boites vides à la pharmacie est mal connue. Cette méthode impose également une source d’approvisionnement en médicaments unique pour le patient et est difficile à mettre en place en dehors d’essais thérapeutiques spécifiques. Il existe dans certains hôpitaux des systèmes de veille qui permettent d’informer le prescripteur d’une possible non-observance
Le taux de renouvellement des ordonnances: Cette méthode nécessite certains moyens logistiques (ordinateurs, ordonnances informatisées, logiciel) que l’on commence à retrouver dans des programmes d’accès aux ARV en Afrique et qui gagneraient à être diffusés. Elle se fait par les pharmaciens dispensateurs des ARV qui contrôlent le délai entre les renouvellements d’ordonnance afin de donner une estimation de la non-observance. C’est un reflet de la ponctualité aux rendez-vous qui peut être un indicateur de l’observance.
Les piluliers électroniques : il s’agit d’un outil technique, où certains experts biomédicaux espèrent trouver une mesure plus objective de la prise réelle de médicaments. Cette technique est plus sensible pour détecter la nonobservance que l’auto-questionnaire voire le décompte des comprimés, mais elle se heurte, en pratique, à des limites toutes aussi importantes que le recours au questionnement direct des patients. Cet outil se fonde sur l’utilisation de boites de médicaments avec dispositif de comptage électronique incorporé et n’est pas à l’abri de détournements de la part des patients d’autant plus que ceux-ci peuvent mal supporter ce type de contrôle, et être d’autant moins incités à révéler leurs comportements réels. De plus, la mesure de l’observance avec ce type de méthode risque d’être biaisée à cause de l’effet « intervention » de la méthode : il n’est pas exclu que la mise à disposition de ces piluliers puisse faciliter l’observance ; la mesure ne correspondrait donc plus au contexte de la prise dans la vie réelle. La mesure par pilulier électronique peut en revanche être utile pour mesurer l’observance de façon plus précise dans des essais cliniques ou des suivis de cohortes.
Marqueurs biologiques
La charge virale n’est pas le marqueur biologique des comportements d’observance des patients. D’autres facteurs sont associés au succès virologique, comme l’histoire pré-thérapeutique du patient, le niveau d’immunodépression lors de l’initiation du traitement, ou encore la puissance de la combinaison antirétrovirale. La relation statistique mise en évidence entre observance et charge virale n’a de sens que pour valider une mesure de l’observance à l’échelle d’une population.
Il est clair que chez un patient prétraité, la disparition des mutations préalablement observées ou le retour d’un génotype vierge de toute mutation signe, au-delà de la question d’observance, la non-prise du traitement antirétroviral.
Quant aux dosages pharmacologiques, ils ne peuvent techniquement pas remonter à plus de 72 heures, étant donné la demi-vie courte des antirétroviraux (à l’exception des INNTI). Leur interprétation est délicate et s’appuie sur des déclarations des patients car elle dépend du moment de la dernière prise. Le fait que ces examens de dosages pharmacologiques soient souvent programmés donne un caractère aléatoire à la surveillance de l’observance par ce moyen. De plus, les résultats peuvent différer en fonction de la variabilité interindividuelle de la concentration plasmatique d’Inhibiteur de protéase, due aux différences d’absorption et de métabolisme selon les patients. Toutefois, certaines études ont mis en évidence la relation entre les concentrations plasmatiques d’ARV et l’observance auto-déclarée.
Cependant, plusieurs d’entre elles soulignent que l’utilisation du dosage isolé est moins sensible pour diagnostiquer la non-observance que le recours à des questionnaires auto-administrés. Si la recherche des patients non observants ne se fonde que sur des dosages, le risque est de « passer à coté des patients » ayant un comportement de non-observance. Ces études suggèrent donc que le recours combiné à des dosages pharmacologiques et à des questionnaires autoadministrés permet de distinguer les comportements de non-observance des problèmes de métabolisme ou d’absorption des ARV.
Facteurs associés à la non-observance
Deux approches contradictoires de l’observance dans l’infection à VIH coexistent dans la littérature. La première, toujours dominante et dite « prédictive », privilégie l’identification des patients les plus « à risque », c’est à dire ceux susceptibles d’adopter des comportements de non-observance, pour les inciter à modifier leurs comportements, voire dans certains cas pour subordonner la décision de traitement à la garantie d’une meilleure observance.
Dès lors que ces facteurs prédictifs de non-observance sont utilisés dans la décision médicale de mise sous traitement, ils peuvent fournir des justifications au fait de retarder, voire de refuser des traitements à certaines catégories de patients. Cette approche peut laisser le champ libre à l’interférence de préjugés, de jugements de valeurs, ou d’anticipations des comportements des patients reposant sur des stéréotypes dans la décision clinique, et a souvent été utilisée comme argument pour ne pas introduire les multithérapies dans les pays en voie de développement.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I-Descriptifs du virus
I.1- Structure du VIH
I.1.1- Structure du virus
I.1.2- Structure du génome viral
I.2- Cycle de réplication
I.3- Variabilité génétique
I.4- Mode de transmission
I.4.1- Transmission par voie sexuelle
I.4.2- Transmission par voie sanguine
I.4.3- Transmission materno-fœtale
II-Antirétroviraux
II.1- Pharmacologie des ARV
II.I.1- Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidique de la Transcriptase Inverse (INTI)
II.1.2- Inhibiteurs non nucléosidique de la Transcriptase Inverse (INNTI)
II.1.3- Inhibiteurs de la protéase
II.1.4- Inhibiteur d’intégrase
II.1.5- Inhibiteur de fusion
II.2- Stratégies thérapeutiques
II.3- Quand débuter un traitement antirétroviral ?
II.4- Changement de traitement : la seconde ligne
III-Observance au traitement
III.1- Définition
III.2- Mesures de l’observance
III.2.1- Méthodes dites subjectives
III.2.2- Méthodes plus objectives
III.2.3- Marqueurs biologiques
III.3- Facteurs associés à la non-observance
III.4- Amélioration de l’observance
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I-Objectifs
I.1- Objectif général
I.2- Objectifs spécifiques
II-Matériel et méthodes
II.1- Matériel
II.1.1- Lieu d’étude
II.1.2- Population d’étude
II.2- Méthodologie
II.2.1- Type d’étude
II.2.2- Durée de l’étude
II.2.3- Mode de recrutement
II.2.4- Recueil des données
II.2.5- Analyse statistique
III-Présentation et analyse des résultats
III.1- Données générales
III.2- Descriptif de la population de l’étude
III.3- Etat clinique actuel
III.4- Donnés biologiques
III.5- Données thérapeutiques
III.6- Données relatives au niveau d’observance
III.7- Données relatives à la prise en charge
III.8- Données relatives aux patients
III.9- Données relatives aux médicaments
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
