Information du risque aux patients et aux professionnels de la santé 

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L’ostéoporose

Elle se caractérise par une altération du tissu osseux et une diminution de la densité minérale osseuse, l’os devient poreux et donc fragilisé, ce qui augmente la probabilité de fractures. Il existe cependant différents types d’ostéoporose.
L’ostéoporose de type I ou ostéoporose post-ménopausique affecte le tissu osseux spongieux et touche essentiellement les femmes âgées vers 60-65 ans, elle est due à la chute des hormones sexuelles lors de la ménopause et au manque de vitamine D. L’œstrogène contrôle l’activité des ostéoclastes et le déficit en œstrogène accélère la résorption osseuse. La progestérone aide à générer les ostéoblastes. A la ménopause, l’équilibre hormonal étant perturbé, le processus du remodelage osseux se désorganise. La résorption par les ostéoclastes l’emporte sur la formation de l’os ce qui peut amener à une perte de masse osseuse chez certaines femmes.
L’ostéoporose de type II concerne la corticale osseuse qui devient amincie et également poreuse. Cette maladie affecte les personnes séniles, des deux sexes, par ailleurs elle atteint plus les femmes que les hommes.
L’ostéoporose secondaire peut découler de :
– pathologies endocriniennes : l’hyperparathyroïdie, l’hypogonadisme, l’hypercorticisme…
– traitements iatrogènes : la corticothérapie au long cours, les immobilisations prolongées lors d’hospitalisations, les inhibiteurs de l’aromatase (cancer du sein)..
L’utilisation des biphosphonates est très répandue dans le traitement de l’ostéoporose. Leur administration se fait par voie orale à faible dose à l’exception du zolédronate (Aclasta®) et d’ibandronate (Bonviva®). Ils permettent de réduire l’hypercalcémie, le risque fracturaire et de diminuer les douleurs osseuses.

L’ostéogénèse imparfaite

Elle est aussi connue sous le nom de « maladie des os de verre ». C’est une maladie génétique rare due à une anomalie du collagène, caractérisée par une fragilité osseuse, une masse osseuse très faible et une grande tendance aux fractures de sévérité variable. Tous les organes dont le principal tissu de soutien est le collagène vont être atteints tels que l’os, la dentine, les sclérotiques et les ligaments. Actuellement les biphosphonates améliorent la qualité de vie des malades en diminuant le risque de fractures, les douleurs osseuses surtout chez les enfants.

Les ostéolyses malignes 

Des études [43, 92] montrent que près de deux tiers des patients, ayant le cancer en phase avancée, présentent des métastases osseuses qui sont un des signes de la généralisation de la maladie. Elles sont causées par une activation des ostéoclastes par les cellules cancéreuses entrainant par la suite une destruction osseuse. Les métastases osseuses surviennent en règle générale secondairement dans les cancers dits ostéophiles comme les tumeurs du sein, de la prostate, du poumon, du rein et certains cancers digestifs. L’atteinte du squelette est la plus grande cause de morbidité chez les patients cancéreux. Les biphosphonates agissent sur les cellules tumorales en induisant leur apoptose inhibant ainsi leur prolifération et leur adhésion au tissu minéralisé ce qui empêche la formation des métastases osseux. Ils aident ainsi à prévenir et à réduire les événements osseux indésirables qui s’y produisent tels que la douleur, l’hypercalcémie, la compression médullaire, les fractures et de ce fait une perte de mobilité voire d’autonomie. Cependant leur efficacité varie selon le biphosphonate utilisé ainsi que le type et le stade de cancer.

Le syndrome de SAPHO

Elle est une affection chronique très rare. Elle est composée de plusieurs pathologies telles que la synovite, l’acné, la pustulose, l’hyperostose et l’ostéite. La maladie de SAPHO présente donc des symptômes cutanés et ostéo-articulaires. Les biphosphonates notamment le pamidronate ont montré une action favorable sur les douleurs ostéo-articulaires qui peuvent être invalidantes pour le malade.

Modes d’administration

Les biphosphonates se présentent sous deux formes : orale et intraveineuse (voir tableau II)

Voie orale

Les biphosphonates oraux sont principalement administrés dans les affections osseuses bénignes comme l’ostéoporose post ménopausique chez les femmes à haut risque de fracture, la maladie de Paget, l’ostéoporose masculine, la dysplasie fibreuse … Ils sont dans ces indications administrés à faible dose à l’exception de l’Aclasta® (zolédronate) et de Bonviva® (ibandronate). Les comprimés doivent être pris à jeun avec 2ooml d’eau et le patient doit rester 30mn en position assise ou debout afin de minimiser les risques de douleurs épigastriques.

Voie intraveineuse

Elle est généralement indiquée pour le traitement et la prévention des affections malignes osseuses. La prise en intraveineuse permet d’obtenir une biodisponibilité de plus de 50% pour l’incorporation dans la matrice osseuse. La solution médicamenteuse pour l’acide zolédronique ne doit pas être mélangée mais doit être administrée de manière dissociée avec les autres perfusions via une ligne séparée. La perfusion doit être lente et ne doit pas être inférieure à quinze minutes. Un apport de vitamine D et de calcium est souvent nécessaire chez ces patients.

 Effets indésirables des biphosphonates 

Complications gastro-intestinales

Elles peuvent survenir après l’administration de biphosphonates oraux sous forme d’ulcères œsophagiens et gastrites, de dysphagie, de diarrhées et d’œsophagite Des études cliniques montrent que ces effets secondaires pourraient être liés à la capacité des biphosphonates d’inhiber le farnésyl pyrophosphate synthase, enzyme lié à la biosynthèse du cholestérol. Les biphosphonates les plus fréquemment impliqués dans la survenue de ces complications sont l’alendronate, l’ibandronate et le risédronate. Un suivi strict du schéma d’administration permet de minimiser ces effets néfastes.

Syndrome pseudo grippal

C’est une réaction de phase aigüe et survient fréquemment après l’administration intraveineuse de  biphosphonates. Le syndrome pseudo grippal se manifeste par une hyperthermie temporaire, une asthénie, des frissons, des céphalées et des myalgies. Ces symptômes régressent habituellement dans les 48 heures suivant l’administration et peuvent être atténués par des médicaments anti inflammatoires.

Hypocalcémie

Elle est le plus souvent asymptomatique, cette perturbation métabolique peut parfois induire des crampes musculaires ou des épisodes de tétanie, des fourmillements et des raideurs musculaires. Un apport en calcium est souvent associé avec le traitement des biphosphonates.

Fractures sous-trochantériennes atypiques

Il s’agit de fractures de la diaphyse fémorale avec retard de consolidation, survenant en cas d’utilisation à long terme d’alendronate, de risédronate et d’ibandronate [57]. La diminution de la qualité structurelle de l’os, la suppression à long terme du remodelage osseux et certains facteurs de risque tels que l’âge, le diabète, l’asthme, l’association de corticoïdes et d’autres médicaments anti-résorptifs pourraient être impliqués dans ces fractures. Quoique l’avantage d’utiliser les biphosphonates pour prévenir les fractures associées à l’ostéoporose l’emporte sur le risque de souffrir d’une fracture atypique du fémur. C’est un effet indésirable rare mais non négligeable, une surveillance attentive et une meilleure information aux patients est alors souvent nécessaire pour une prise en charge rapide.

Dysfonction rénale

Les biphosphonates ne sont pas métabolisés dans l’organisme, ils sont complètement excrétés par les reins dans les urines sous forme active. Ce qui fait qu’ils soient contre indiqués chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère pour éviter une accumulation ou une toxicité. L’insuffisance rénale aigue constitue un effet secondaire rare des biphosphonates néanmoins alarmant, elle peut être prévenue par une administration intraveineuse lente.

Ostéonécrose des maxillaires

Elle a récemment fait l’objet de plusieurs publications scientifiques. C’est un effet indésirable tardif et potentiellement dramatique qui peut survenir plusieurs mois, voire même des années après l’administration des biphosphonates. Elle implique notamment les chirurgiens-dentistes du fait de son apparition dans leur zone de traitement et la difficulté de sa prise en charge.

OSTEONECROSE DES MAXILLAIRES INDUITE PAR LES BIPHOSPHONATES

Définition 

Elle est communément définie comme une exposition d’os nécrotique dans la région maxillo-faciale, qui ne cicatrise pas après huit semaines, diagnostiquée par un professionnel de la santé, chez un patient traité ou ayant été traité par biphosphonates et qui n’a pas eu d’irradiation cervico-faciale. Les lésions se localisent plus à la mandibule qu’au maxillaire.

Epidémiologie 

Elle a été décrite pour la première fois en 2003 par Marx cité par Danneman [37] avec une série de 36 cas d’ostéonécrose des maxillaires chez des patients traités par biphosphonates, notamment le pamidronate et le zolédronate par voie intra veineuse.
Ruggiero [116] publie par la suite une série de 63 cas observés entre 2001 et 2003.Depuis lors, les scientifiques s’intéressent de plus en plus à cette nouvelle forme d’ostéonécrose.
La plus grande étude rétrospective est celle d’Anderson cité par Penel [103] sur une cohorte de 4019 patients dont 34 cas d’ostéonécrose des maxillaires sont avérées, la fréquence fut de 1,2% pour les patients traités du cancer du sein et 3,1% pour les patients traités du myélome multiple.
Bamias [11] présente une étude prospective de 252 patients sous biphosphonate depuis 1997 jusqu’en 2003 où 10% des 111 patients atteints de myélome multiple et 3% des 46 patients atteints de cancer du sein ont développé une ostéonécrose des maxillaires.
En 2006, Woo et coll. cité par Abi Najm [2] font état d’une prévalence de 6 à 10% chez les patients traités pour des affections malignes.
En 2007, Edwards et coll. cité par Lesclous [79] estiment la fréquence d’ostéonécrose chez des patients traités pour l’ostéoporose et recevant des biphosphonates oraux à 0,7 cas pour 100000 patients traités par année.
En 2007, Mavrokoki et coll. cité par Danneman [37] publient une étude sur la fréquence des ostéonécroses pour les patients sous zolédronate ou pamidronate pour une affection maligne et chez les patients traités par l’alendronate pour une ostéoporose. La fréquence de survenue des ostéonécroses dans le premier groupe varie de 0,88 % à 1,15 % et augmente après un acte chirurgical (6,67 % à 9,1 %). Pour le groupe traité par l’alendronate, la fréquence est moins importante : elle varie de 0,01 % à 0,04 % en l’absence d’acte chirurgical et de 0,09 % à 0,34 % après une extraction dentaire.
La prévalence semble différente selon la molécule prescrite, la posologie et le mode d’administration.

Physiopathologie 

Plusieurs hypothèses furent évoquées concernant la physiopathologie de l’ostéonécrose des mâchoires.
Une hypothèse infectieuse a été évoquée dans certaines études, du fait de la particularité de la localisation de l’ostéonécrose des mâchoires mais aussi de la très fréquente interaction avec un problème d’ostéite de la mâchoire impliquant la présence d’Actinomyces.
La fragilité de la muqueuse buccale constitue une barrière peu résistante à toute agression mécanique. Un traumatisme muqueux (chirurgical, prothétique…) peut entrainer l’exposition de l’os sous-jacent et la colonisation secondaire par la flore buccale, responsable de douleurs ou d’accident infectieux révélateurs.
L’effet anti-angiogénique, propre à certains aminobiphosphonates (zolédronate, pamidronate) pourrait participer à une hypo-vascularisation des maxillaires avec diminution de la formation des capillaires et de la prolifération des cellules endothéliales.
D’autres auteurs suggèrent que les ONM chez les patients traités par biphosphonates résultent d’une suppression marquée du métabolisme osseux, elle-même consécutive à une accumulation de micro-altérations physiologiques, qui compromet les propriétés biomécaniques des maxillaires. Les traumatismes et infections augmentant les besoins en réparation osseuse, les capacités de l’os hypo dynamique seraient alors dépassées et des nécroses osseuses localisées pourraient apparaître.
L’incorporation osseuse des biphosphonates est proportionnelle à l’intensité du remodelage osseux ce qui explique leur concentration dans les sites à haut remodelage osseux comme les maxillaires. La mandibule constitue la localisation préférentielle : 65 % des cas intéressent la mandibule, 26% des cas le maxillaire et 9 % des cas présentent une double localisation maxillaire et mandibulaire [131]. Les secteurs postérieurs mandibulaires semblent être plus concernés que les régions symphysaires et para symphysaire mandibulaires
Les facteurs de risque connus comme la corticothérapie, le diabète et autres peuvent avoir une incidence sur la circulation et la coagulation sanguine [139].

Facteurs de risque 

Facteurs liés à la pathologie

La maladie de base du patient représente le premier facteur étant donné qu’elle justifie la prescription de biphosphonates. Le risque d’ostéonécrose des mâchoires est plus élevé chez les personnes atteintes de pathologies malignes surtout pour le myélome multiple. Elle se rencontre plus rarement chez les patients ostéoporotiques, où le risque d’ostéonécrose des maxillaires est 0,01 à 0,04% alors que pour les patients cancéreux, le risque est de 4 à 12%.

Facteurs liés à la molécule

Le risque semble augmenter avec l’intensité et la durée du traitement par les biphosphonates, la puissance, le mode d’administration de la préparation. Ainsi les aminobiphosphonates sont les plus incriminés pour cet effet indésirable particulièrement le zolédronate, le pamidronate, l’alendronate, le risédronate et l’ibandronate. La puissance anti-résorbante y joue un rôle prépondérant en effet il existe plus de cas publiés d’ostéonécroses avec le zolédronate, qui est la molécule la plus puissante.
94 % des cas d’ostéonécrose rapportés sont retrouvés chez des patients traités par des biphosphonates administrés par voie parentérale, pamidronate et/ou zolédronate, qui est la principale voie utilisée pour les patients cancéreux [37].
La durée de traitement et la dose cumulée représentent des facteurs de risque déterminants dès lors qu’elles font augmenter la durée d’exposition des biphosphonates (figure 5 et tableau III). Les biphosphonates ont une très longue vie intra-osseuse (10 ans en moyenne) même bien après la fin du traitement ce qui explique le décuplement du nombre de cas de patients affectés. Selon certaines études prospectives et rétrospectives récemment publiées, le risque d’ostéonécrose survenait en moyenne après 30 cycles de prise [32].

Facteurs bucco-dentaires 

La plupart des cas d’ostéonécrose, induite par biphosphonates intraveineux ou oraux, décrits dans la littérature, surviennent après un acte chirurgical buccal particulièrement l’avulsion dentaire. En implantologie, le risque d’ostéonécrose est faible chez les patients traités pour une affection bénigne par des biphosphonates oraux, mais ne peut être totalement écarté d’après les recommandations de la Société Française de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-faciale et Chirurgie Orale [127]. Cependant d’autres auteurs [85,127] considèrent les biphosphonates comme une menace à l’ostéo-intégration notamment avec la zone péri-implantaire qui représente un facteur de risque permanent de développement d’une pathologie osseuse. L’AFFSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) considère quand même que les implants dentaires sont formellement contre-indiqués chez les patients traités par biphosphonates intraveineux [3]. L’ostéonécrose peut être directement liée à l’acte chirurgical mais peut aussi apparaître spontanément plusieurs mois voire années après une pose d’implant
Une mauvaise hygiène bucco-dentaire peut également favoriser l’apparition de l’ostéonécrose. Par ailleurs le port d’une prothèse mal ajustée peut-être à l’origine d’ulcérations et d’exposition osseuse ce qui entraîne un risque accru d’ostéonécrose des mâchoires.
Les tori mandibulaires, les exostoses, la ligne mylo-hylodienne sont des particularités anatomiques recouvertes par une muqueuse fragile de fine épaisseur et sont donc considérées comme des facteurs locaux aggravants [79].
La présence de foyers infectieux actifs, comme les caries, les maladies péri-apicales et parodontales, la présence de dents résiduelles constitue également des facteurs locaux aggravants avec l’infiltration des germes vers le site osseux.

Facteurs liés aux comorbidités :

Le diabète, l’hypertension artérielle, le Sida, l’obésité, l’insuffisance rénale, la drépanocytose, l’anémie, la thrombocytopénie, la leucopénie sont considérés aussi comme des cofacteurs favorisant l’ostéonécrose

Facteurs liés aux traitements associés

La corticothérapie peut être responsable d’ostéonécrose avasculaire à cause de ses propriétés  anti-angiogéniques, elle est fréquemment prescrite chez les patients ostéoporotiques. Les traitements anti-cancéreux comme la chimiothérapie, l’hormonothérapie, les immunosuppresseurs sont reconnus dans la majoration du risque d’ostéonécrose induite par les biphosphonates. Récemment l’association de certains agents anti-angiogéniques (bevacicumab, thalidomide et sunitib) utilisés en oncologie, avec le zolédronate en intraveineuse a été dénoncée par plusieurs autorités sanitaires comme un facteur de risque aggravant.

Facteurs généraux

Les effets délétères du tabac et de l’alcool sur la cicatrisation osseuse et le système immunitaire sont bien connus et représentent des facteurs de risque dans toute population [79].
L’âge avancé du patient, le sexe féminin le type caucasien sont des populations à risque.
Le rôle des facteurs génétiques fait actuellement l’objet de nombreuses recherches et reste controversé en l’absence de résultats concrets.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LA SPHERE ORALE ET LES BIPHOSPHONATES
1.1 La sphère orale
1.1.1 L’os alvéolaire
1.1.1.1 Anatomie de l’os alvéolaire
1.1.1.1.1 La corticale externe
1.1.1.1.2 L’os spongieux
1.1.1.1.3La corticale interne
1.1.1.2 Histologie
1.1.1.2.1Structure cellulaire
1.1.1.2.1.1Les ostéoblastes
1.1.1.2.1.2 Les ostéocytes
1.1.1.2.1.3 Les cellules bordantes
1.1.1.2.1.4 Les ostéoclastes
1.1.1.2.2 Structure extra cellulaire
1.1.1.3 Physiologie du remodelage osseux
1.1.1.3.1Activation
1.1.1.3.2 Résorption
1.1.1.3.3 Inversion
1.1.1.3.4 Formation
1.1.2 La muqueuse
1.1.2.1 La muqueuse bordante
1.1.2.2 La muqueuse masticatoire
1.1.2.3 La muqueuse spécialisée
1.1.3 Les dents
1.1.4 Vascularisation
1.1.5 Innervation
1.2 Les biphosphonates
1.2.1 Historique
1.2.2 Structure moléculaire
1.2.3 Mode d’action
1.2.4 Indications
1.2.4.1 L’algodystrophie
1.2.4.2 La dysplasie fibreuse des os
1.2.4.3 La maladie de Paget
1.2.4.4 Le myélome multiple
1.2.4.5 L’ostéoporose
1.2.4.6 L’ostéogénèse imparfaite
1.2.4.7 Les ostéolyses malignes
1.2.4.8 Le syndrome de SAPHO
1.2.5 Modes d’administration
1.2.5.1 Voie orale
1.2.5.2 Voie intraveineuse
1.2.6 Effets indésirables des biphosphonates
1.2.6.1 Complications gastro-intestinales
1.2.6.2 Syndrome pseudo grippal
1.2.6.3 Hypocalcémie
1.2.6.4 Fractures sous-trochantériennes atypiques
1.2.6.5 Dysfonction rénale
1.2.6.6 Ostéonécrose des maxillaires
DEUXIEME PARTIE : OSTEONECROSE DES MAXILLAIRES
2.1 Définition
2.2 Epidémiologie
2.3 Physiopathologie
2.4 Facteurs de risque
2.4.1 Facteurs liés à la pathologie
2.4.2 Facteurs liés à la molécule
2.4.3 Facteurs bucco-dentaires
2.4.4 Facteurs liés aux comorbidités :
2.4.5 Facteurs liés aux traitements associés
2.4.6 Facteurs généraux
2.4.7 Examen clinique [
2.4.8 Examens paracliniques
2.5 Classification
2.5.1 Classification de Ruggiero
2.5.2 Classification de L’AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons)
2.5.3 Classification de Penel et al
2.5.4 Classification de Madrid et al
2.6 Diagnostic différentiel
2.7 Prise en charge de l’ostéonécrose
2.7.1 Le traitement préventif
2.7.1.1 Avant le traitement par biphosphonate
2.7.1.2 Pendant le traitement par biphosphonates
2.7.1.2.1Dans le cadre de pathologies malignes
2.7.1.2.2 Dans le cadre d’une ostéoporose/maladie Paget
2.7.1.3 Après le traitement par biphosphonates
2.7.2 Le traitement conservateur
2.7.3 Le traitement chirurgical
2.7.4 L’ozonothérapie
2.7.5 Le traitement au laser
2.7.6 L’oxygénothérapie hyperbare
2.7.7 La thérapie par ondes focales extracorporelles
TROISIEME PARTIE : PRISE EN CHARGE DES FACTEURS BUCCODENTAIRES DE RISQUE DE L’OSTEONECROSE DES MAXILLAIRES INDUITE PAR LES BIPHOSPHONATES :REVUE DE LA LITTERATURE DE 2010 A 2015
3.1 Justification et intérêt
3.2 Matériels et méthode
3.2.1 Les sources utilisées
3.2.1.1 La source Pub Med
3.2.1.2 La base Cochrane
3.2.1.3 La source Google Scholar
3.2.2 Mots clés
3.2.3 Critères de sélection de la littérature
3.2.3.1 Critères d’inclusion
3.2.3.2 Critères d’exclusion
3.2.4 Synthèse
3.3 Résultats
3.3.1 Sélection des études
3.3.2 Analyse des variables
3.3.2.1 Information des patients sur le risque
3.3.2.2 Information des professionnels de santé
3.3.2.3 Hygiène bucco-dentaire
3.3.2.4 Prise en charge des foyers infectieux
3.3.2.5 Geste chirurgical intéressant le tissu osseux
3.3.2.6 L’ajustage de prothèses mal adaptées
3.3.2.7 Les particularités anatomiques
3.3.2.8 La prise en charge des ostéonécroses
3.4 Discussion
3.4.1 Récapitulatif des résultats
3.4.2 Limites de notre étude
3.4.3 Synthèse critique des résultats
3.4.3.1 Information du risque aux patients et aux professionnels de la santé
3.4.3.2 Impact de l’hygiène bucco-dentaire
3.4.3.3 Elimination des foyers infectieux
3.4.3.4 Impact des procédures chirurgicales dento- alvéolaires
3.4.3.5 L’ajustage de prothèse mal adaptées
3.4.3.6 Prise en charge de l’ostéonécrose
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES :

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