Influence des principaux critères élargis sur les résultats de la transplantation pulmonaire

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Pénurie de greffons pulmonaires

La demande de greffons pulmonaires n’a cessé d’augmenter depuis une trentaine d’années, et les centres de greffe sont confrontés à une inadéquation entre le nombre d’organes disponibles et le nombre croissant de patients inscrits sur liste de transplantation pulmonaire. La pénurie de greffons est commune aux autres transplantations d’organes solides, et peut dans certaines situations être temporisée au long cours grâce à des suppléances prolongées de l’organe défaillant, comme dans le cas de l’insuffisance rénale terminale. Il n’existe pas de telle solution pour les patients atteints d’insuffisance respiratoire terminale, pour qui seules des assistances de courte durée sont disponibles, telles que la ventilation mécanique ou l’oxygénation par membrane extra-corporelle.
La pénurie de greffons pulmonaires se traduit par un délai sur liste d’attente de transplantation pulmonaire de plusieurs mois, et par des décès sur liste ou des sorties de liste pour aggravation en lien ou non avec la pathologie respiratoire. Des efforts continus ont été fournis ces dernières décennies afin de limiter ces issues défavorables. En France, la médiane d’attente sur liste de transplantation pulmonaire s’est considérablement réduite, de 6 mois sur la période 2003-2006 à moins de 3 mois actuellement (20). Le nombre de décès sur liste ou de sorties de liste pour aggravation est globalement stable depuis une dizaine d’années, et concerne 5,2% des patients inscrits en 2020 (3). Le nombre de receveurs potentiels pour un greffon pulmonaire disponible est estimé à 1,4, et ce rapport est stable depuis plus de dix ans (20).
Les systèmes d’attribution des greffons ont pour objectifs de minimiser le risque de décès sur liste, d’optimiser la survie post-transplantation, et d’assurer une répartition équitable des organes. Les modalités d’attribution des greffons pulmonaires diffèrent entre les pays. Aux Etats-Unis, il a été choisi en 2005 d’utiliser non plus le temps d’attente sur liste comme principal critère de priorité, mais un score composite, le lung allocation score, permettant d’estimer la probabilité de survie à 1 an des receveurs potentiels avec et sans transplantation pulmonaire (21). Ce score, basé donc sur la notion d’urgence médicale, a été adopté en Europe par l’organisation Eurotransplant, regroupant l’Allemagne, l’Autriche, la Belgique, la Croatie, la Hongrie, le Luxembourg, les Pays-Bas et la Slovénie (22,23). En France, l’attribution d’un greffon à un malade est sous la responsabilité de l’équipe de transplantation. Le greffon est successivement proposé à l’échelon local, régional, puis national par l’ABM, et chaque équipe a la responsabilité de choisir le receveur susceptible d’en tirer le meilleur bénéfice. Un système de priorisation à l’échelle nationale pour les patients les plus sévères, ou liste de « super urgence », a été instauré en 2007 en transplantation pulmonaire. L’inscription sur liste de « super urgence » se fait après avis d’experts, et concerne des patients dont l’état clinique présente un risque vital à court terme mais reste compatible avec une transplantation pulmonaire (24).
Par ailleurs, afin de pallier cette pénurie de greffons pulmonaires, différentes stratégies ont été développées pour augmenter le nombre de donneurs potentiels. En 1976, la loi n°76-1181 dite loi Cavaillet énonce que « des prélèvements peuvent être effectués à des fins thérapeutiques ou scientifiques sur le cadavre d’une personne n’ayant pas fait connaître de son vivant le refus d’un tel prélèvement » (25). Le registre national de refus est actuellement géré par l’ABM. Des campagnes d’information et de communication sont régulièrement menées par les autorités de santé afin de promouvoir le don d’organes.
Les poumons étant des organes particulièrement vulnérables dans le contexte de réanimation et de mort encéphalique précédent le prélèvement (œdème neurogénique, inhalation, infection, atélectasie), il est considéré que seulement les poumons de 15 à 20% des donneurs d’organes sont éligibles à la transplantation (26). Des stratégies d’amélioration de la prise en charge des donneurs potentiels en état de mort encéphalique ont été développées afin d’augmenter le taux de prélèvement des greffons pulmonaires (27). Les critères de sélection des donneurs, stricts et relativement arbitraires lors des prémices de la transplantation pulmonaire, ont été révisés en 2003 introduisant la notion de donneurs à critères élargis (28). Ces greffons issus de donneurs à critères élargis sont proposés systématiquement aux équipes de transplantation pulmonaire depuis 2010 (20). Le développement de la perfusion pulmonaire ex-vivo (PPEV) permet l’optimisation de greffons pulmonaires jugés impropres à la transplantation (29), et ainsi d’augmenter le nombre de transplantations pulmonaires. A partir de 2014, les prélèvements pulmonaires sont rendus possibles sur les donneurs décédés après arrêt circulatoire de la catégorie de III de Maastricht ; ces greffons pulmonaires, systématiquement évalués en PPEV, représentent 5% de l’ensemble des transplantations pulmonaires en France en 2020 (3).

Du donneur idéal au donneur à critères élargis en transplantation pulmonaire

Des critères de sélection des greffons pulmonaires ont été initialement décrits dans les années 1980, s’appuyant principalement sur l’expérience clinique. Ces critères standards, empiriques, déterminent une viabilité et une fonction pulmonaires supposées optimales, mais ne permettent pas d’évaluer avec précision le risque de complications précoces ni la survie à long terme du receveur. Le donneur idéal peut être défini par un âge inférieur ou égal à 55 ans, un tabagisme inférieur à 20 paquets-années (PA), une compatibilité ABO, une radiographie thoracique normale, l’absence de sécrétion bronchique en endoscopie thoracique, un rapport PaO2/FiO2 supérieur à 300 mmHg sous une FiO2 à 100% et une PEP à 5 mmHg, l’absence de traumatisme thoracique ou de chirurgie thoracique antérieure (30).
A partir des années 1990, plusieurs centres de transplantation pulmonaire ont commencé à utiliser des greffons pulmonaires ne répondant pas à un ou plusieurs des critères cités ci-dessus, introduisant ainsi le concept de donneurs à critères élargis. Plusieurs études portant sur de faibles effectifs ont montré l’absence de différence significative concernant les complications opératoires, les complications post-opératoires et la survie à un an entre les receveurs de greffons issus de donneurs standards et les receveurs de greffons issus de donneurs élargis (31– 34). Ces résultats ont été contredits par d’autres études ; Pierre et ses collaborateurs en 2002
(35) retrouvaient pour 63 receveurs de greffons issus de donneurs à critères élargis une mortalité à 1 mois et à 3 mois significativement plus élevée, l’effet semblant majoré dans le sous-groupe des receveurs eux-mêmes marginaux. Le registre de l’ISHLT publié en 2001 présentait une analyse multivariée des facteurs impactant la survie à 1 an et à 5 ans post-transplantation pulmonaire (36). Les auteurs soulignaient l’influence défavorable de l’âge du donneur sur la survie post-transplantation, cependant ce registre n’est pas exhaustif, les caractéristiques définissant le donneur à critères élargis n’étant pas toutes prises en compte.
Les critères d’acceptabilité des greffons pulmonaires ont été révisés par l’ISHLT en 2003 (28). L’utilisation de greffons pulmonaires issus de donneurs à critères élargis était jugée acceptable considérant le risque de décès sur liste en l’absence de transplantation pulmonaire.
Les définitions du donneur idéal et du donneur à critères élargis diffèrent selon les auteurs, se basant sur des pratiques nationales ou propres aux centres de greffe. Certains auteurs incluaient dans les critères élargis l’usage de drogues inhalées, une durée de ventilation mécanique supérieure à 5 jours (32), la notion d’un traumatisme thoracique, d’une chirurgie thoracique antérieure, mais l’influence néfaste de ces critères sur les résultats de la transplantation pulmonaire n’a pas été démontrée. En France une troisième catégorie de greffons a été introduite, celle des greffons marginaux, correspondant à des greffons habituellement récusés du prélèvement (âge > 70 ans, PaO2 < 200 mmHg sous une FiO2 à 100% et une PEP à 5 cmH2O). Ces critères utilisés en France sont résumés dans le tableau 1 (37). Ceux-ci ne sont pas exhaustifs, et ne reflètent pas l’intégralité des facteurs inhérents au donneur pouvant influencer la survie post-transplantation. En outre, il semble que tous les critères n’aient pas un effet équivalent sur les complications liées à la transplantation pulmonaire et la survie du receveur.

Influence des principaux critères élargis sur les résultats de la transplantation pulmonaire

Tabagisme

Un tabagisme du donneur à plus de 20 PA est un facteur associé à une moindre survie à court et à long terme, une moins bonne fonction respiratoire (38,39) et serait un facteur de risque de DPG selon l’ISHLT (40). Taghavi et ses collaborateurs ont présenté en 2013 des résultats contradictoires à partir de l’étude de la base de données de l’United Network for Organ Sharing (UNOS). L’analyse de 5900 patients ayant reçu une transplantation bi-pulmonaire entre 2005 et 2011 mettait en évidence l’absence d’augmentation du risque de mortalité pour les receveurs de poumons issus de donneurs fumeurs à plus de 20 PA (41). Néanmoins, les données de la littérature sont souvent parcellaires concernant l’intensité et l’ancienneté du tabagisme du donneur. Il est notable qu’on retrouve une histoire de tabagisme pour 42% des donneurs de greffons pulmonaires en Europe (42), et que 5 à 10% des donneurs présentent un tabagisme à plus de 20 PA aux Etats-Unis (43).

Rapport PaO2/FiO2

Il n’est pas retrouvé dans la littérature d’étude randomisée de grande ampleur justifiant le choix d’une valeur de PaO2 supérieure à 300 mmHg sous une FiO2 à 100% et une pression expiratoire positive (PEP) à 5 mmHg. Cette pratique repose sur une étude monocentrique de 1987 s’intéressant aux caractéristiques des donneurs de 40 greffons cardio-pulmonaires et aux complications opératoires et post-opératoires précoces (44). De plus, la plupart des études s’intéressant aux donneurs à critères élargis n’incluent pas de greffons présentant un rapport PaO2/FiO2 < 300, par conséquent peu de données sont disponibles dans la littérature. Pour autant, 24% des greffons pulmonaires en Europe sont issus de donneurs concernés par ce critère (42). Une étude publiée en 2020 menée par Whitford et ses collaborateurs a porté sur les issues post-transplantation et à la survie de 93 receveurs de greffons pulmonaires présentant un ratio PaO2/FiO2 < 300 avant le prélèvement. Il n’a pas été mis en évidence de différence significative concernant le temps de ventilation mécanique, la survenue de DPG, la fonction respiratoire post-greffe et la survie à un an (45).

Imagerie thoracique

A ce jour, une anomalie radiologique sur radiographie ou scanner thoracique est retrouvée chez 25% des donneurs de greffons pulmonaires en Europe (42). Gabbay et al. ont publié en 1999 une étude portant sur les résultats post-greffe de 64 receveurs de poumons issus de donneurs à critères élargis, parmi lesquels 39 présentaient une radiographie pulmonaire anormale, dont 21 des opacités parenchymateuses, 11 un hydropneumothorax et 9 un œdème pulmonaire. Il n’avait pas été mis en évidence de différence significative concernant les complications post-opératoires et la survie à 1 an, 2 ans et 3 ans par rapport aux receveurs avec radiologie normale (46). Une étude monocentrique de Bozovic et ses collaborateurs ne montrait aucune corrélation entre l’analyse des radiographies thoraciques de 35 donneurs de greffons pulmonaires et la survenue de complications péri-, post-opératoires et la survie à un an (47).
L’apport du scanner thoracique dans l’évaluation des greffons pulmonaires est conséquent, permettant une évaluation plus précise du parenchyme. Pour autant, Verleden et ses collaborateurs ont montré l’imperfection de l’évaluation scanographique dans ce contexte. Ils ont réalisé une étude en micro-tomographie et une analyse anatomopathologique de 20 greffons pulmonaires récusés de la transplantation sur des arguments scanographiques. Parmi ces derniers, 12 greffons pulmonaires avaient un parenchyme relativement normal et auraient pu être utilisés pour une transplantation (48).

Sécrétions bronchiques

Les risques d’infection broncho-pulmonaire sont inhérents à la prise en charge en réanimation du donneur en état de mort encéphalique, a fortiori si la durée de ventilation mécanique est prolongée. Le constat de sécrétions bronchiques purulentes en endoscopie thoracique est actuellement l’une des principales causes de non acceptation d’un greffon pulmonaire (49). Cependant, le risque d’infection du greffon pulmonaire est prévenu dans la majorité des cas par une antibioprophylaxie systématique en post greffe immédiat, à large spectre, prenant en compte les éventuelles colonisations antérieures du receveur, et adaptée secondairement aux résultats des prélèvements réalisés chez le donneur. Il n’est pas retrouvé dans la littérature d’étude s’intéressant spécifiquement à l’effet de ce critère sur les résultats post-transplantation pulmonaire. Des données sont disponibles sur l’impact de la positivité de l’examen direct ou de la culture bactériologique des prélèvements respiratoires du donneur sur les résultats post-transplantation pulmonaire ; il n’est pas retrouvé d’effet négatif sur la survie à 30 jours, le risque de DPG, la durée d’hospitalisation (50,51), ou de majoration du risque de pneumopathie en post-transplantation (52).

Temps d’ischémie

Un temps d’ischémie froide inférieur à 4 heures était classiquement considéré dans la définition du donneur idéal (53). Ce délai court est néanmoins difficile à respecter, les systèmes d’allocation des organes opérant une répartition nationale, voire internationale avec l’organisation Eurotransplant. Il semble qu’un temps d’ischémie prolongé soit associé à un risque accru de complications bronchiques et de DPG (54,55). Selon le rapport de l’ISHLT paru en 2017, la médiane de la durée totale d’ischémie est de 5,5 heures en transplantation bi-pulmonaire. Une proportion de 28% et de 55% des greffons pulmonaires, aux Etats-Unis et en Europe respectivement, présentent un délai d’ischémie supérieur à 6 heures. A l’inverse, seulement 9% des greffons en Europe et 24% des greffons aux Etats-Unis avaient un temps d’ischémie compris entre 2 et 4 heures (56). L’analyse multivariée de ce registre ne mettaient pas en évidence d’effet néfaste du temps d’ischémie sur la survie à 1 an, 5 ans, 10 ans et sur le risque de rejet chronique. Ces résultats sont concordants avec plusieurs autres études, ne retrouvant d’impact du temps d’ischémie sur la survie du receveur (57,58). Thabut et al. retrouvaient cependant de moins bons résultats post-transplantation à court et long terme lorsque le temps d’ischémie était supérieur à 330 minutes, soit 5,5 heures (55).

Impact du donneur âgé en transplantation pulmonaire : état des connaissances

Selon les données de l’ABM, un âge du donneur supérieur à 60 ans est associé à une moins bonne survie par rapport aux receveurs de greffons issus de donneurs plus jeunes, en analyse univariée (figure 2) (3). L’effet de l’âge du donneur sur la survie en transplantation pulmonaire demeure une zone d’ombre tant les données de la littérature sont divergentes à ce sujet.
Plusieurs études suggèrent de moins bons résultats post transplantation pour les receveurs de greffons âgés. De Perrot et ses collaborateurs ont étudié le devenir de 467 patients ayant reçu une transplantation pulmonaire entre 1994 et 2005 à l’Hôpital Général de Toronto. Parmi eux, 60 avaient reçu un greffon issu d’un donneur âgé de plus de 60 ans. Les auteurs rapportent une mortalité à 1 mois post transplantation plus importante (17% contre 9%), et une moins bonne survie à 10 ans (16% contre 39%) pour les receveurs de greffons issus de donneurs âgés (59).
De même, un travail de Baldwin et al. appuyé sur la base de données de l’Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) a mis en évidence un risque accru de DPG pour les receveurs de greffons de plus de 55 ans et un taux de défaillance du greffon à 1 an significativement plus élevé chez les receveurs de greffons issus de donneurs de plus 65 ans (60). Cependant, il est notable que parmi les 8860 patients transplantés pulmonaires inclus, seulement 99 greffons étaient issus de donneurs de plus 65 ans (soit 1,1% de la population étudiée).

Méthodes

Design de l’étude

Il s’agit d’une étude rétrospective observationnelle, descriptive, s’appuyant sur la base de données de l’étude Cohort Lung Transplantation (COLT). Certaines informations ont été complétées à partir de la base de données CRISTAL de l’Agence de la Biomédecine (ABM). La description de COLT, son cadre légal et la description de CRISTAL sont exposés en annexe de ce travail.

Population étudiée

Critères d’inclusion

Les patients inclus dans cette étude devaient être âgés d’au moins 18 ans et être inscrits dans COLT pour une première transplantation bi-pulmonaire. Il a été choisi d’inclure uniquement les patients primo-transplantés bi-pulmonaires afin d’obtenir une cohorte homogène et de minimiser les biais de confusion. En effet, les receveurs de transplantation cardio-pulmonaire ou mono-pulmonaire ne présentent pas le même profil évolutif post greffe, et leur survie à long terme est moindre en comparaison avec les receveurs de transplantation bi-pulmonaire (3,69). Les patients retransplantés présentent également une survie plus faible que les primo-transplantés, en raison d’une prévalence plus élevée d’insuffisance rénale chronique et d’autres comorbidités, ainsi que d’un risque accru de DCGP (70).

Critères d’exclusion

Les patients qui ont été exclus de cette étude sont :
– Ceux ayant reçu une transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire antérieure à leur date d’inscription dans COLT,
– Ceux transplantés en dehors du territoire français, inclus par le centre de Bruxelles, qui ne sont pas référencés dans CRISTAL et donc pour lesquels la récupération de certaines données n’était pas permise,
– Les patients pour lesquels les données de suivi n’étaient pas renseignées dans COLT. Le délai minimal de suivi a été fixé à 1 an, en dehors de la survenue de décès ou de retransplantation pulmonaire.

Données de l’étude

Variables sélectionnées

La liste complète des variables utilisées n’est pas décrite dans ce travail. Brièvement, les données pré-greffe concernant le receveur sont ses antécédents cardio-vasculaires, l’étiologie de l’insuffisance respiratoire ayant mené à l’inscription sur liste de transplantation, la gravité clinique pré-greffe, l’inscription sur liste de super urgence. Les données démographiques et anthropométriques du donneur et du receveur, leur statut tabagique et leur groupe sanguin sont également recueillis, ainsi que des données peropératoires et post-opératoires. La biocollection de COLT n’est pas utilisée dans ce travail. A noter que le temps d’ischémie considéré est celui concernant l’implantation du premier poumon.

Date des dernières nouvelles

La date des dernières nouvelles est définie soit par le décès, la date de retransplantation pulmonaire, soit par la date de la dernière visite renseignée dans COLT, par ordre de priorité. Par conséquent, les données postérieures à une deuxième transplantation pulmonaire chez les patients inclus pour une primo-transplantation ont été censurées, la retransplantation étant considérée dans cette étude comme une défaillance du greffon.

Dysfonction chronique du greffon pulmonaire

Un comité d’adjudication, composé de médecins de 5 centres différents au minimum, a permis de déterminer la survenue d’une DCGP et son phénotype. Cette classification est effectuée selon les critères de l’ISHLT (71), et est réalisée après analyses des données cliniques, des épreuves fonctionnelles respiratoires et de l’imagerie thoracique.

Gestion des données manquantes

Les données manquantes n’ont pas été modifiées sauf pour l’oxygéno-requérance et l’appareillage par VNI en pré-greffe, pour les antécédents du receveur, comprenant ses facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète), l’antécédent d’insuffisance cardiaque, de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance rénale, ainsi que pour les données per et post-opératoires précoces qualitatives. Si la variable n’était pas renseignée, elle était considérée comme absente.

Analyses statistiques

Les données quantitatives sont exprimées en moyenne ± écart-type. Des tests non paramétriques bilatéraux tels que le test exact de Fisher et le test de Mann-Whitney ont été utilisés selon le cas. Une valeur p ≤ 0,05 a été considérée comme significative.
Le résultat principal de cette étude est le délai entre la transplantation et le décès du patient. Les analyses des résultats à long terme ont été réalisées à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier. Une première sélection des covariables a été effectuée avec le test du log-rank (p < 0,20). Ensuite, un modèle de Cox a été estimé avec une procédure backward effectuée manuellement variable par variable avec l’utilisation d’un test de Wald (p < 0,05). Cette procédure permet d’identifier les éventuels facteurs de confusion (variation des coefficients de régression > 20%). La proportionnalité des risques a été vérifiée par le tracé des courbes de survie log-minus-log et par le test des résidus de Schoenfeld mis à l’échelle.
L’association entre les covariables et le décès a été testée. Les données préopératoires suivantes ont été considérées comme des corrélats possibles du décès :
– Pour le donneur : âge (années), sexe, indice de masse corporelle (IMC), antécédents de consommation de tabac, groupe sanguin, ischémie du greffon.
– Pour le receveur : âge (années), sexe, IMC, antécédents d’hypertension artérielle, de diabète, de dyslipidémie, obésité, antécédents de tabagisme, cardiopathie ischémique, étiologie de la transplantation pulmonaire, oxygèno-requérance, ventilation non invasive, test de marche de 6 minutes < 150 m.

Table des matières

Liste des abréviations
1. Introduction
1.1 La transplantation pulmonaire
1.1.1 Généralités
1.1.2 Pénurie de greffons pulmonaires
1.1.3 Du donneur idéal au donneur à critères élargis en transplantation pulmonaire
1.1.4 Influence des principaux critères élargis sur les résultats de la transplantation pulmonaire
1.2 Impact du donneur âgé en transplantation pulmonaire : état des connaissances
1.3 Objectifs de l’étude
2. Méthodes
2.1 Design de l’étude
2.2 Population étudiée
2.2.1 Critères d’inclusion
2.2.2 Critères d’exclusion
2.3 Données de l’étude
2.3.1 Variables sélectionnées
2.3.2 Date des dernières nouvelles
2.3.3 Dysfonction chronique du greffon pulmonaire
2.3.4 Gestion des données manquantes
2.4 Analyses statistiques
3. Résultats
3.1 Diagramme de flux
3.2 Description de la population de l’étude
3.2.1 Analyse descriptive de l’âge des donneurs.
3.2.2 Comparaison entre les donneurs de plus de 60 ans et les donneurs de moins de 60 ans
3.2.3 Analyse descriptive de l’âge des receveurs
3.2.4 Comparaison entre les receveurs de greffons de plus 60 ans et les receveurs de greffons de moins de 60 ans
3.3 Survie
3.3.1 Survie globale
3.3.2 Identification des potentiels facteurs de risque de mortalité
3.3.3 Modèle multivarié
4. Discussion
4.1 Résumé des résultats
4.2 Analyse des résultats
4.2.1 Greffons issus de donneurs âgés et survie post-transplantation
4.2.2 Attribution des greffons issus de donneurs âgés
4.3 Limites et forces de l’étude
4. Conclusion
Références bibliographiques

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