Influence de l’alimentation et de l’activité physique sur le cerveau

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Caractéristiques et localisation du processus de neurogenèse

Le cerveau adulte possède des CSN qui ont une capacité de prolifération illimitée et d’auto-renouvellement, permettant de générer les trois grands types cellulaires du système nerveux central : les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes115,143 (Figure 3). Le processus de neurogenèse se déroule au sein de niches neurogéniques qui sont des microenvironnements permettant la régulation des activités d’auto-renouvellement et de différenciation des CSN144.
Chez les mammifères, la neurogenèse adulte est principalement confinée dans deux zones cérébrales : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux (ZSV)145 et la zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe126,146 (Figure 4). Les CSN sont maintenues la plupart du temps dans un état de quiescence144,147,148. Ces cellules sont activées par des signaux intrinsèques induisant la prolifération puis la différenciation cellulaire. Les nouveaux neurones vont devenir matures et s’intégrer dans des circuits neuronaux préexistants149. Au niveau de la ZSV, les CSN vont donner naissance à des cellules progénitrices qui vont proliférer et se différencier en neuroblastes. Ces derniers vont ensuite migrer sous forme de chaîne via le courant de migration rostral (CMR) vers les bulbes olfactifs et vont se différencier en interneurones qui sont les neurones granulaires et les neurones périglomérulaires150–153. Par ailleurs, les CSN de la ZSV peuvent également donner naissance à des cellules précurseurs d’oligodendodrocytes. Ces cellules vont, après migration dans la substance blanche au niveau du corps calleux, se différencier en oligodendrocytes matures myélinisés produisant une gaine de myéline pour protéger les axones des neurones et ainsi permettre d’augmenter la vitesse de l’influx nerveux154. Concernant la zone du gyrus denté, les CSN vont se diviser de manière asymétrique en cellules progénitrices qui vont proliférer puis se différencier en neuroblastes avant de devenir des neurones matures. Ces nouvelles cellules vont ensuite migrer vers la couche granulaire interne du gyrus denté et terminer leur différenciation en cellules granulaires145,152,155. Chez l’adulte, les neurones sont générés en continu. En effet, chez les rongeurs, environ 9000 neurones sont intégrés chaque jour dans les réseaux du gyrus denté155 tandis que chez le macaque, seulement 1300 sont insérés dans cette zone pour la même période156. Cependant, chez les rongeurs adultes, une diminution de 30 à 70% du nombre de progéniteurs et de jeunes neurones a été observée sur une période de trois mois157,158. Pour les nouveaux neurones, il existe deux périodes critiques : la première dans les premiers jours suivant la naissance de la cellule et la seconde après 3-4 semaines126. Après ces périodes critiques, la plupart de nouveaux neurones, produits à l’âge adulte, survivent durant le reste de la vie de l’animal. La maturation neuronale prend environ 2 mois chez les rongeurs159 tandis que chez les primates, ce processus se déroule sur une période de 3 à 6 mois160,161. Les neurones en cours de maturation ont des propriétés physiologiques et morphologiques différentes de celles des neurones matures162. En effet, pendant la première semaine après la naissance Espósito et al.163 ont montré que chez des souris femelles C57BL/6, les neurones hippocampiques avaient des extrémités immatures et étaient synaptiquement silencieux. Après deux semaines de vie, des entrées synaptiques lentes GABAergiques se sont formées quand les neurones présentaient des dendrites sans épines. Au bout de 3-4 semaines, des entrées glutamatergiques et des réponses GABAergiques rapides ont été détectées au niveau des neurones de l’hippocampe. Grâce à ces propriétés, les neurones immatures pourraient être plus facilement recrutés au sein des réseaux impliqués dans les processus cognitifs25,164–167. Les nouveaux neurones permettraient de supporter la mémoire. Ainsi, malgré que la neurogenèse adulte soit continue à l’âge adulte, une faible proportion de nouveaux neurones survit et est intégrée dans les circuits neuronaux préexistants au niveau du bulbe olfactif et de l’hippocampe. Par ailleurs, ce processus de neuroplasticité a été décrit dans d’autres structures cérébrales telles que l’hypothalamus168,169, le striatum170 et la substance noire171 chez les rongeurs mais aussi dans l’amygdale172, le cortex piriforme172 ou encore le néocortex des primates173,174.
Plusieurs études ont mis en évidence que les CSN sont localisées au sein d’un micro-environnement, appelé aussi niche neurogénique, dont l’architecture et les facteurs de signalisation permettent la survie des CSN et leur devenir cellulaire175–181. Au sein de la ZSV, les CSN (cellules de type B) projettent un cil primaire traversant la couche de cellules épendymales (couche cellulaire séparant la cavité ventriculaire de la ZSV) pour atteindre les vaisseaux sanguins et permettent le contact avec des facteurs spécifiques182. Les cellules de type B donnent naissance à des cellules progénitrices neurales (cellules de type C) qui possèdent un taux de prolifération plus élevé que les CSN183. Ensuite, les cellules de type C se divisent plusieurs fois avant de devenir des neuroblastes (cellules de type A)184.
Ces neuroblastes migrent ensuite vers le bulbe olfactif, le long du CMR, pour finir par se différencier en interneurones150–153. Au niveau du gyrus denté, les CSN ressemblent à des cellules gliales (cellules de type 1) et sont situées entre la zone sous-granulaire et celle de la hile184. Les cellules de type 1 vont donner naissance à des cellules progénitrices intermédiaires185 qui vont générer des neuroblastes après prolifération186. Ces neuroblastes vont migrer le long de la zone sous-granulaire en se différenciant en neurones matures dans la couche granulaire184. Cette activité neurogénique est possible grâce au micro-environnement composé également de cellules gliales immatures, des cellules permettant la modulation et le maintien de la niche (astrocytes parenchymateux, cellules endothéliales, microgliales et épendymales)176,177. Cet environnement est situé à proximité des vaisseaux favorisant le passage de signaux tels que des facteurs trophiques, des neurotransmetteurs, des hormones, des facteurs de transcription ou encore des nutriments vers les CSN178,179. Ces différents facteurs et molécules jouent des rôles essentiels dans la stimulation de la prolifération et la différentiation des CSN178,180.

Neurogenèse et vieillissement

Toutefois, la neurogenèse est affectée par le vieillissement ce qui s’expliquerait par une réduction continue de la production de cellules dans les deux principales niches neurogéniques148,187– 190. Avec l’âge, il est observé une diminution du nombre de CSN causée par une augmentation de l’apoptose. Les CSN perdent également leur capacité à proliférer et à se différencier en cellules progénitrices neurales en entrant dans un état de quiescence (état de non-division cellulaire en dehors du cycle cellulaire)126,191–193. En effet, chez des souris C57BL/6 âgées, des taux élevés de Transforming Growth Factor β (TGFβ, un facteur de croissance contrôlant la prolifération, la différenciation cellulaire et d’autres fonctions cellulaires) ont été observés, ce qui se traduisait par la quiescence des cellules souches, une augmentation de leur possibilité d’apoptose ainsi qu’une réduction du nombre de nouveaux neurones194. De plus, lors du vieillissement hippocampique, les CSN sont redistribuées passant des pools actifs à des pools quiescents entraînant une diminution de la production de nouveaux neurones dans l’hippocampe148. Une diminution de la prolifération des CSN induisant une réduction de cellules progénitrices et de neurones matures a été démontrée dans l’hippocampe188. D’autres études ont montré que la taille de la population des CSN dans la ZSV était diminuée et que cette réduction était associée avec un défaut de la fonction olfactive195,196. Bouab et al.191 ont mis en évidence que durant le vieillissement les modifications de l’activité de la niche sous-ventriculaire étaient corrélées avec une transition d’un état actif à quiescent des CSN. Par ailleurs, au cours du vieillissement, l’oligodendrogenèse (production d’oligodendrocytes à partir des CSN) reste relativement stable chez les rongeurs et les primates197–199. Cependant, certaines régions cérébrales présentent une augmentation du nombre d’oligodendrocytes avec l’âge ce qui reflèterait un processus de remyelination200,201. Ces différentes études permettent de montrer que la balance neurone-glie est modifiée avec l’âge (Figure 5).

Lien entre fonctions cognitives et neurogenèse

La relation entre neurogenèse et fonctions cognitives est soutenue par la diminution concomitante avec l’âge de la production de nouveaux neurones et des performances mnésiques dépendantes de l’hippocampe. Un exemple chez les canaris (Serinus canaria) montre que la production de nouveaux neurones est corrélée avec l’apprentissage du chant202. Zhang et al.203 ont montré, chez la souris adulte, que l’abolition de la neurogenèse, par la suppression génique du récepteur nucléaire orphelin TLX (Tailless-related receptors) qui joue un rôle dans la persistance et la prolifération des CSN dans les régions neurogéniques, a provoqué des déficits de l’apprentissage spatial sans affecter d’autres fonctions cognitives. De plus, dans le gyrus denté de rats adultes, le nombre de nouveaux neurones augmente en réponse à des tâches d’apprentissage associatif dépendantes de l’hippocampe204. Dans une étude de Dupret et al.205 l’ablation spécifique des neurones hippocampiques formés à l’âge adulte chez la souris a entraîné une dégradation de certaines formes complexes de mémoire spatiale sans modifier les autres types de mémoire. Chez la souris adulte, les nouveaux neurones contribuent ainsi de manière sélective aux réseaux fonctionnels de l’hippocampe, permettant l’adaptation et le renforcement de la mémoire spatiale164,167. Ce lien entre cognition et production de neurones a été mis en évidence également chez les primates. Une étude chez le macaque (Macaca fascicularis) a observé une réduction des performances d’apprentissage et de la neurogenèse chez les individus âgés en comparaison avec les sujets plus jeunes206. Si le cerveau se répare difficilement lors des lésions et du vieillissement normal et pathologique, ses neurones possèdent toutefois un pouvoir potentiel de multiplication. Il a été ainsi démontré que la neurogenèse persistait à l’âge adulte, mais ce processus reste très limité. Ce constat amène à s’intéresser au moyen permettant d’améliorer la neuroplasticité à l’âge adulte et au cours du vieillissement.
La stimulation de la neurogenèse est une stratégie thérapeutique qui permettrait de remplacer les neurones lésés avec l’âge ou détruits par un traumatisme. Cette stimulation de la plasticité neuronale peut être induite par des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Par exemple, il a été montré que chez des rats ayant subis une lésion cérébrale à l’aide d’acide quinoléique qui est un métabolite de la voie de production de NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide, coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes) par la conversion du tryptophane (acide aminé), la distribution de BDNF par un adénovirus a permis de restaurer les capacités de prolifération des progéniteurs neuraux et de favoriser la différenciation neuronale207. Les hormones peuvent également jouer un rôle dans le processus de neurogenèse180,208. En effet, les pics d’hormones ovariennes pendant le pro-oestrus des rates est corrélé avec une augmentation de la prolifération neuronale au niveau du gyrus denté209. De plus, pendant les phases d’inactivité reproductive, une diminution des hormones testiculaires a été associée à une réduction du processus de neurogenèse chez des rongeurs210. Le stress induit également des modifications de la plasticité cérébrale. L’administration chronique de corticostérone chez des rats adultes a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire et de la densité des neurones immatures dans l’hippocampe211. Par ailleurs, l’activité physique, et plus particulièrement l’exercice aérobique, augmente le nombre de nouveaux neurones hippocampiques tandis que l’entraînement cognitif permet une hausse de la survie des nouveaux neurones212. Une revue de Stangl et al.213 a montré combien la nutrition pouvait être un facteur favorisant le processus de neurogenèse. En effet, il a été mis en évidence que la diminution quantitative ou l’amélioration qualitative (acides gras polyinsaturés) des apports nutritionnels étaient associées à une augmentation de la survie des neurones hippocampiques chez les rongeurs. De plus, des déficits de nutriments essentiels (vitamines, polyphénols…) ainsi que des excès quantitatifs et qualitatifs (alcool, acide rétinoïque, acides gras saturés) étaient en lien avec une diminution de la prolifération neuronale. Parmi les stratégies de stimulation possibles, nous avons décidé de nous intéresser dans ce travail à l’alimentation et à l’activité physique.

Influence de l’alimentation et de l’activité physique sur le cerveau

L’augmentation de l’espérance de vie de la population a amené les chercheurs à s’intéresser au processus de vieillissement et d’identifier des facteurs qui seraient susceptibles de maintenir ou d’améliorer les paramètres cérébraux avec l’âge. En effet, les gènes et le mode de vie de chaque individu peuvent influencer le vieillissement, expliquant l’existence d’une grande variabilité dans la population. Une étude chez des jumeaux a été montré que seulement 20% de la durée de vie moyenne d’un individu était imputable aux gènes tandis que le mode de vie l’influençait à 80%214,215. Dans le monde, il existe 5 zones géographiques, appelées Blue Zones, qui se caractérisent par un taux de centenaires supérieur au reste de la population : l’île italienne de Sardaigne, plus précisément autour de la province de Nuoro; l’île d’Okinawa, Japon, principalement dans son extrémité nord; la région de Loma Linda, Californie, qui abrite une grande communauté d’Adventistes; la péninsule de Nicoya au Costa Rica; et l’île grecque d’Ikaria, située dans la mer Égée, entre les îles de Mykonos et de Samos216– 219. Au niveau de la péninsule de Nicoya et des îles de Sardaigne et d’Ikaria, il y a respectivement 1/8, 1/5, 1/3 de la population qui a plus de 90 ans218,220. De plus, les centenaires représentent respectivement 0,07%, 0,31% et 5% de la population à Okinawa, en Sardaigne et à Nicoya218,220. Ces sous-populations humaines présentent un mode de vie commun : un apport calorique faible se composant de beaucoup de fruits et de légumes et une activité physique quotidienne. Par exemple, la population japonaise d’Okinawa adhère au principe du « hara haci bu » qui consiste à manger jusqu’à atteindre 80% de l’état de satiété216. Les habitants ont un régime riche en légumes et en soja associé à un apport modéré de poissons et faible en viande, produits laitiers et en matières grasses saturées221,222. Ce régime alimentaire est similaire pour les autres populations des Blue Zones218,219,221– 223. Par ailleurs, les habitants des Blue Zones sont très actifs. En effet, en Sardaigne, les bergers de cette île parcourent au moins 8 km quotidiennement et ils continuent de pratiquer une activité physique même lorsqu’ils sont âgés218. A Okinawa, les centenaires s’adonnent à une activité physique quotidienne (jardinage, marche, arts martiaux et danse) qui est équivalente à celle observée chez des sujets de 20 ans224. Le mode de vie au sein des Blue Zones est associé à une diminution du risque de développer des pathologies métaboliques et cardiaques225,226, des cancers226,227 et de maladies neurodégénératives228. La santé et la longévité de ces populations semblent résulter d’un ensemble de facteurs environnementaux. Une alimentation restreinte et de meilleure qualité en augmentant par exemple les apports en acides gras polyinsaturés n-3, associée à une activité physique régulière permettrait de réduire les effets du déclin des fonctions cérébrales au cours du vieillissement.

Apports nutritionnels qualitatifs : les acides gras polyinsaturés n-3

Définition et action des acides gras

Parmi les nutriments ayant un effet potentiel sur le système nerveux central, une attention particulière est apportée aux lipides. En effet, le cerveau possède, après le tissu adipeux, la plus forte concentration en lipides de l’organisme. Certains de ces lipides sont essentiels et permettent d’assurer un développement cérébral optimal : les acides gras polyinsaturés (AGPI)229,230. Les AGPI se composent d’une chaîne carbonée avec un groupement méthyle (-CH3) d’un côté et de l’autre, un groupement carboxyle (-COOH). Ces lipides sont classés en fonction de la longueur de leur chaîne carbonée et leur nombre d’insaturations (doubles liaisons). Ces lipides regroupent deux familles qui se distinguent par la position de leur première insaturation : les AGPI n-6 et les AGPI n-3 (Figure 6). Fourni par l’alimentation, l’acide eicopentaénoïque (20:5 n-3, EPA), l’acide docosahexaénoïque (22:6 n-3, DHA) et l’acide arachidonique (20:4 n-6, AA) sont les AGPI à longue chaîne les plus fréquents dans le tissu nerveux et notamment dans les membranes cellulaires dont ils influencent les propriétés physico-chimiques. Sachant que la fluidité membranaire dépend du nombre des insaturations des AGPI231, la teneur en ces AGPI entraîne des modifications de la fonctionnalité des protéines membranaires (canaux, récepteurs couplés aux protéines G…) En effet, plusieurs études ont ainsi montré qu’une diminution en AGPI n-3 causée par une carence chez le rat, provoque un disfonctionnement du transporteur GLUT1 permettant l’entrée du glucose dans le parenchyme cérébral232,233. De plus, le DHA permet de synthétiser la neuroprotectine D1 (NPD1) qui a un rôle dans la neuroprotection et dans la survie cellulaire. Ainsi, les AGPI permettent la régulation de gènes participant aux processus de neuritogenèse (croissance neuronale) et de synaptogenèse. En effet, une déficience en AGPI n-3 pendant 15 semaines, chez de jeunes rats, provoque une diminution de l’expression du gène Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF, facteur de croissance) au niveau du cortex préfrontal tandis que l’incubation d’astrocytes corticaux primaires de rats avec du DHA induit une augmentation du BDNF234.

AGPI et plasticité cérébrale

Des changements dans l’apport en EPA, AA et DHA induisent des variations dans le processus de plasticité cérébrale266 et dans la transmission des messages nerveux267. Lors du développement prénatal, l’incorporation massive de DHA dans les membranes des cellules nerveuses coïncide avec le pic maximal de neurogenèse, de neuritogenèse et de synaptogenèse268,269. De plus, durant le développement cérébral, la disponibilité en DHA est importante pour la neurogenèse. Cette neuroplasticité est altérée par une déficience en AGPI n-3 dans le cerveau embryonnaire de rats270 Il a été ainsi montré par He et al.271 que l’augmentation de DHA chez de jeunes souris fat-1 (modèle métabolisant des AGPI n-3 à partir des AGPI n-6), améliore la neurogenèse hippocampique et est associée à un meilleur apprentissage spatial au test du labyrinthe de Morris. De plus, une carence en AGPI n-3 au cours de la gestation, chez des rongeurs, cause une diminution des cônes de croissance des neurites ainsi qu’un dysfonctionnement de la pompe Na+/K+-ATPase chez la descendance272. La neurogenèse chez les jeunes individus semble donc être affectée par les AGPI n-3 et plusieurs études suggèrent également leur impact sur la production de nouvelles cellules à l’âge adulte. Effectivement, l’administration de DHA à des rats adultes entraîne une augmentation significative du nombre de nouveaux neurones dans l’hippocampe et favorise la différenciation des cellules souches neurales273. De plus, un supplément à court-terme en AGPI n-3 chez des homards adultes, se traduit par une augmentation du nombre de neurones en division274. Une étude de Gomez-Pinilla275 a démontré que les AGPI n-3 permettaient l’activation de voies métaboliques mitochondriales ce qui activerait la production de BDNF et d’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1). Cette activation agirait sur les récepteurs pré- et post-synaptiques qui induirait une cascade de réactions permettant de faciliter la transmission synaptique, les fonctions cognitives, la croissance et la différenciation neuronale276,277.

Apports nutritionnels quantitatifs : la restriction calorique

Définition et action de la restriction calorique

La quantité journalière de nourriture influence la santé lors du vieillissement. Cette approche de diminution de la quantité de l’apport alimentaire (caloriques, glucides, lipides et protéines) a été testée pour la première fois en 1935278. McCay et al. ont ainsi réduit de 40% la ration alimentaire de rats après le sevrage et ont montré une hausse de la longévité des individus. Plusieurs autres études par la suite ont mis en évidence chez différentes espèces, de la levure aux mammifères, un effet positif de la restriction calorique sur la longévité des individus279. En effet, une restriction de 40% chez des rats a permis d’augmenter la longévité maximale de près de 50% par rapport à des animaux nourris ad libitum278. La restriction calorique est associée à une réduction des pathologies liées à l’âge279. Des études menées chez le singes rhésus et le microcèbe ont démontré que les individus soumis à une restriction calorique de 30% avaient une longévité augmentée de 40-50%280–282. En particulier, les microcèbes soumis à une restriction de 30% avaient une demi-vie de 9,6 ans qui correspond à une augmentation de 50% par rapport aux animaux contrôles (6,4 ans)281,282. De plus, la durée de vie maximale des animaux restreints et contrôles étaient respectivement de 13,8 et 11,3 ans, correspondant à une augmentation de 22%281,282. Les singes rhésus restreints présentaient une demi-vie supérieure de 2 ans (28 ans) par rapport aux contrôles (26 ans). Cependant, la diminution des apports nutritionnels n’induit pas que des bénéfices. En effet, des mesures par IRM ont permis de montrer que les microcèbes restreints depuis 4 ans présentaient une diminution du volume de la substance grise au niveau des cortex temporal et entorhinal281. Au cours du vieillissement, la restriction calorique a causé une hausse de l’atrophie de la substance grise dans plusieurs régions associées aux fonctions cognitives dont l’hippocampe mais n’a pas entraîné de différence au niveau du volume de la substance blanche281. Il est important de noter que l’atrophie cérébrale n’était pas en lien avec une altération des fonctions cognitives ou sensori-motrices avec l’âge. Enfin, l’étude de l’atrophie cérébrale chez les singes Rhésus n’a pas permis de mettre en évidence une influence de la restriction calorique283. La diminution des apports nutritionnels peut ainsi étendre la durée de vie des individus en réduisant le risque de développer des pathologies liées à l’âge mais causant une atrophie accélérée de la substance grise au cours du vieillissement.

Restriction calorique et fonctions cognitives

Les modifications quantitatives influencent également les performances cognitives au cours de la vie. La restriction calorique se définit comme une intervention nutritionnelle diminuant la quantité de l’apport nutritionnel sans causer de malnutrition. Des souris restreintes à 60%, pendant 74 semaines, présentaient une amélioration de leur mémoire de travail284. Cependant, plusieurs études chez les rongeurs et l’Homme ont mis en évidence les effets délétères de la restriction calorique sur la mémoire spatiale285, la mémoire immédiate ou encore la vigilance286. Yanai et al.285 ont montré que des rats restreints pendant une période de 2 ans présentaient des résultats de mémoire spatiale, lors d’un test de labyrinthe de Morris, inférieurs à ceux de rats nourris ad libitum. Les études chez l’Homme présentent également les mêmes effets contradictoires de la restriction calorique sur les fonctions cognitives. Ainsi, une étude chez des personnes âgées a démontré que les individus restreints à 30%, pendant 3 mois, retenaient plus de mots lors d’une tâche de mémoire verbale à court-terme263. Tian et al.287 ont démontré que des athlètes ayant pratiqué deux semaines de jeûne par intermittence durant le Ramadan présentaient une diminution de leurs performances cognitives lors de tâches d’identification, de détection et de rappel de mémoire. A l’inverse, la pratique du jeûne chez des femmes, n’a pas permis d’observer des effets sur les fonctions d’attention, de temps de réaction et de mémoire immédiate288. Chez de jeunes enfants, aucune différence n’a été montrée entre les sujets ayant pris ou non un petit déjeuner289. Les résultats contradictoires des études chez l’Homme peuvent être dus à des différences au niveau des protocoles, des sujets et des fonctions cognitives testées. Il est également probable que les tests cognitifs utilisés ne soient pas assez sensibles pour détecter des changements cognitifs chez des sujets en bonne santé. La diminution de la quantité des apports nutritionnels semble indiquer des effets bénéfiques sur les fonctions cognitives qui vont dépendre de l’intensité et de la durée de traitement. Une restriction trop importante pendant une durée trop longue pourrait avoir des effets délétères sur les capacités cognitives. Par ailleurs, l’excès calorique induit une diminution de la plasticité synaptique impliquée dans les fonctions cognitives mais cause également la formation d’espèces réactives à l’oxygène (ERO)290,291. Lorsque les taux d’ERO dépassent la capacité tampon des cellules, les protéines membranaires, les lipides et les acides nucléiques subissent des dommages ce qui vont diminuer les actions des modulateurs de transduction du signal tels que BDNF entraînant une diminution de la plasticité synaptique et des fonctions cognitives. La restriction calorique permet ainsi de protéger le cerveau en diminuant la production d’ERO.

Restriction calorique et plasticité cérébrale

La diminution de l’apport alimentaire induit des changements au niveau du processus de plasticité cérébrale. En effet, une réduction calorique de 30% chez des souris adultes entraîne une augmentation du nombre de nouveaux neurones dans le gyrus denté, associé à une amélioration de la mémoire liée au conditionnement contextuel à la peur, par intermédiaire du récepteur à la ghréline292,293. De plus, les souris nourries un jour sur deux (jeûne intermittent) présentent une augmentation de la neurogenèse et la plasticité synaptique facilitée294,295. Une autre étude a montré qu’une restriction de 40% des apports chez le rat, pendant 22 mois, permettrait de protéger les neurones en produisant un inhibiteur de l’apoptose, XIAP (X chromosome linked inhibitor of apoptosis)296. Ces différents effets bénéfiques de la restriction calorique pourraient être dus à l’augmentation de l’expression de la protéine SIRT1 qui est une enzyme dont l’activité augmente lorsque l’organisme est soumis à une restriction297. Cette protéine permettrait de médier les réponses cellulaires aux changements de réaction d’oxydoréduction et faciliterait ainsi la différenciation des CSN dans différentes zones cérébrales298,299. La protéine SIRT1 aurait également un rôle dans la longévité en agissant sur la réparation de l’ADN, la survie cellulaire et la production de nouveaux neurones300. Des rats maintenus pendant 3 mois en restriction calorique de 30% ont présenté une augmentation de la neurogenèse résultant d’une diminution de la mort des nouveaux neurones et non d’une hausse de la prolifération cellulaire301. Ainsi, les jeunes adultes restreints ont eu une augmentation de la neurogenèse hippocampique302 tandis que la réduction du pool de CSN liée à l’âge était atténuée303. Cependant, chez des rats adolescents, une diminution de 40% des apports alimentaires pendant 2 mois a été associée à de moins bonnes performances dans une tâche d’apprentissage spatial et une altération de la neurogenèse au niveau du gyrus denté304. Staples et al.305 ont démontré que la restriction calorique augmentait la prolifération cellulaire et diminuait en même temps la suivie des nouvelles cellules dans le gyrus denté ventral sans de modifications au niveau du gyrus denté dorsal. De plus, cette étude a mis en évidence la vulnérabilité des cellules granulaires du gyrus denté à la restriction calorique chronique. La restriction calorique semble stimuler le processus de neurogenèse adulte chez les jeunes rats 306 et atténuer la diminution de la neuroplasticité liée à l’âge chez les individus âgés307. De plus faibles apports nutritionnels journaliers réduisent le risque de développer des pathologies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer308. Les mécanismes responsables de l’effet protecteur de la restriction calorique sur la survie cellulaire impliquent probablement la régulation des facteurs neurotrophiques. La production de ces facteurs307 tels que BDNF293,309 ou encore la protéine SIRT1298–300 induite par la restriction calorique pourraient expliquer en partie les effets bénéfiques observés sur la capacité des CSN à s’auto-renouveler et à se différencier310. Les résultats de ces différentes études montrent clairement que la quantité de l’apport nutritionnel joue un rôle important dans le processus de neurogenèse et dans la prévention des troubles neurodégénératifs liés à l’âge.

Influence de l’activité physique

Activité physique et santé

Les apports nutritionnels jouent un rôle important sur la santé et les fonctions cérébrales mais l’activité physique a aussi une influence. En effet, des études de méta-analyses ont montré qu’un mode de vie actif était associé avec une hausse de la longévité avec une réduction de 31 à 35% de la mortalité par rapport à des personnes inactives311. L’activité physique réduit ainsi le risque de développer des maladies cardiovasculaires, du diabète, des cancers…312. Plusieurs études ont souligné les effets positifs de l’exercice chez des athlètes de haut niveau. Par exemple, chez l’Homme, une augmentation de 17% de la longévité a été observée chez les cyclistes du Tour de France, entre 1930 et 1964, par rapport au reste de la population313. Par ailleurs, une étude chez des anciens athlètes finlandais d’endurance ayant participé aux Jeux Olympiques entre 1920 et 1965, a mis en évidence une hausse de l’espérance de vie de 5,5 ans par rapport à des individus sédentaires du même âge (75 ans vs 69,9 ans)314. Clarke et al.315 ont également démontré que les médaillés olympiques vivaient en moyenne 3 ans de plus que le reste de la population avec une hausse de la longévité plus importante chez les athlètes pratiquant des sports d’endurance (course de fond, ski) et des sports mixtes (football, sprint) que ceux pratiquant des sports de puissance (lancer de poids, boxe). De plus, les skieurs de fond étudiés entre 1976 et 1981 présentaient des résultats similaires316. L’American College of Sports Medicine (ACSM) et l’American Heart Association (AHA) ont ainsi recommandé la pratique 5 fois par semaine de 30 min minimum d’activité physique aérobique d’intensité moyenne ou 20 min minimum, 3 fois par semaine, d’activité physique aérobique de forte intensité312. Ainsi, une activité de faible intensité doit être maintenue plus longtemps qu’une activité de forte intensité pour avoir le même effet sur la santé317. Les bénéfices en terme d’espérance de vie sont proportionnels à la quantité et l’intensité de sport pratiquée311,318. Samitz et al.311 ont montré qu’un exercice d’intensité importante durant entre 60 et 75 min minimum par semaine était associé à une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues. La pratique d’une activité physique d’intensité modérée d’une durée minimale de 150 min par semaine ont induit un effet bénéfique de moindre mesure sur la réduction de la mortalité311. De plus, Blair et al.317 ont montré que si l’exercice physique était effectuée moins de 3 fois par semaine, il n’avait que peu d’impact sur la santé. Par ailleurs, faire de l’exercice plus de 5 fois par semaine n’induisait pas une amélioration plus importante qu’un entraînement 5 jours par semaine317. La pratique d’une activité physique est très importante mais l’arrêt du sport peut perturber les habitudes alimentaires strictes acquises des athlètes. La retraite sportive induit des changements alimentaires et une baisse drastique du temps consacré à la pratique du sport pendant les loisirs319. Ainsi, le statut sportif ne garantit pas le fait de continuer de pratiquer une activité physique après la fin de la carrière. Cependant, Lin et al.320 ont montré que chez les anciens athlètes olympiques polonais, l’activité physique intense pendant la jeunesse était associée avec une diminution de 50 % du risque de mortalité et une amélioration de la santé lors du vieillissement. Ces effets bénéfiques durables de l’exercice physique pourraient être dus à des modifications épigénétiques chez les individus qui sont en lien avec plusieurs pathologies telles que la maladie d’Alzheimer et des cancers321. En effet, Zhang et al.322 ont mis en évidence que le taux global de méthylation de l’ADN était supérieur chez les personnes effectuant environ 30 min d’activité physique par jour en comparaison avec les individus pratiquant moins de 10 min d’exercice par jour et cette hypométhylation est associée avec une augmentation du risque de cancer321. Chez un modèle de souris d’Alzheimer, 8 semaines d’exercice physique a induit une diminution de la phosphorylation de la protéine Tau (protéine de structure anormalement phosphorylée et agrégée dans la maladie d’Alzheimer)323. L’activité physique agirait durablement sur la santé via des mécanismes épigénétiques permettant l’augmentation de la longévité.

Activité physique et fonctions cognitives

L’activité physique a un effet sur la santé et la longévité mais l’exercice influence également les fonctions cognitives. Falck et al.324 ont montré que la sédentarité était en lien avec des performances cognitives plus faibles chez des personnes de plus de 40 ans. Chez de jeunes individus, l’activité physique a également un impact sur les fonctions cognitives. Il a été montré que des jeunes adultes soumis à de l’exercice chronique avaient de meilleures performances lors d’une tâche de séparation de motifs visuels325. De plus, une étude de Coles et Tomporowski326 a suggéré que l’activité physique chez les personnes jeunes, n’avait aucun effet sur les processus des fonctions exécutives impliqués dans la mémoire de travail alors que l’exercice permettrait de faciliter la consolidation des informations dans la mémoire à long-terme. La pratique d’une activité physique d’une femme pendant sa grossesse augmentait les performances cognitives de la descendance dans une tâche d’apprentissage spatial327. De jeunes rats soumis à de l’exercice juste après le sevrage ont présenté, en vieillissant, une amélioration des capacités d’apprentissage328. Par ailleurs, la course volontaire, chez de jeunes souris C57BL/6 âgées de 3 mois, induisait une amélioration des capacités cognitives lors d’une tâche de discrimination spatiale alors que les individus âgés, réfractaires à l’exercice, montraient une altération de ces facultés329. Durant le vieillissement, une étude de Lü et al.330 a mis en évidence le rôle protecteur de l’activité physique dans la prévention du déclin cognitif et l’amélioration des fonctions chez des individus âgés sains et ceux présentant des déficits. Un entraînement de 6 mois, chez des personnes âgées, induisait notamment une amélioration de la mémoire spatiale à court- et long-terme331. Ainsi, chez les rongeurs, l’exercice induit des changements structurels et fonctionnels dans des régions cérébrales telles que l’hippocampe et le cortex qui sont importantes pour les fonctions cognitives332–334. L’activité physique chez l’Homme a un effet positif sur la mémoire dépendante de l’hippocampe et les fonctions exécutives médiées par le cortex préfrontal, et va permettre de maintenir le volume cérébral avec l’âge332,335. L’activité physique a un impact sur l’apprentissage et la mémoire via des modifications épigénétiques telles que l’acétylation et la méthylation sur l’expression de plusieurs gènes dont celui du facteur BNDF336. Chez des rats âgés, les effets de l’exercice physique sur la mémoire ont été associés à des niveaux augmentés de la méthylation et de l’acétylation du promoteur BDNF337,338 et de l’activité de l’histone acétyltransférase (enzyme agissant sur le remodelage et la décondensation de la chromatine)337. La formation de la mémoire induirait une boucle de rétroaction positive par l’intermédiaire des modifications de l’histone au niveau des promoteurs BDNF agissant sur la transcription d’autres gènes qui sont impliqués dans la plasticité synaptique336. Par ailleurs, la pratique d’une activité physique induit une dépense énergétique importante entraînant une diminution des ressources énergétiques disponibles. Cette diminution des ressources due à l’exercice peut être assimilée à une certaine forme de restriction calorique. L’activité physique jouerait ainsi un rôle dans la stimulation des fonctions cérébrales en améliorant les capacités cognitives et la plasticité des zones associées à l’apprentissage et la mémoire.

Activité physique et plasticité cérébrale

Une mode de vie actif agit également sur les processus de plasticité cérébrale. L’activité physique permettrait d’atténuer le déclin cognitif suggérant que l’exercice aiderait à protéger l’hippocampe contre la perte de volume cérébral avec l’âge339. L’exercice physique stimule le processus de neurogenèse chez les rongeurs329,340,341. En effet, plusieurs études ont démontré que l’activité physique forcée (tapis roulant) et non forcée (roue d’activité) augmentaient la neurogenèse hippocampique329,340–342, la prolifération cellulaire342–344 et les ramifications dendritiques345,346.. L’exercice induit également des changements morphologiques chez les nouveaux neurones. Plusieurs études ont mis en évidence que l’activité physique accélère la maturation des neurones âgés d’au moins un mois en augmentant les ramifications dendritiques et la densité des épines dendritiques159,347. De plus, van Praag et al.342 ont démontré que l’activité physique stimulait la neurogenèse hippocampique chez des souris C57BL/6 âgées mais que celle-ci restait inférieure à celle observée chez les souris jeunes. Les zones cérébrales les plus impactées par l’activité physique sont les régions impliquées dans le contrôle des fonctions cognitives et de la mémoire348. De plus, Siette et al.349 ont constaté que dès 12 semaines d’activité physique, la neurogenèse hippocampique, la densité présynaptique et la connectivité synaptique chez le rat âgé sont augmentées. Le mode de vie actif induit des bénéfices durables sur la plasticité cérébrale pouvant s’expliquer par plusieurs mécanismes. En effet, Gomez-Pinilla et al.350 ont montré que l’exercice augmentait l’expression du facteur neurotrophique BDNF en agissant sur le processus de plasticité synaptique, dans les zones liées à l’apprentissage et à la mémoire. L’activité physique permettrait l’activation de voies métaboliques mitochondriales ce qui activerait la production de neurotrophines (BDNF, IGF-1). Cette activation agirait sur les récepteurs pré- et post-synaptiques qui induirait une cascade de réactions permettant de faciliter la transmission synaptique, les fonctions cognitives, la croissance et la différenciation neuronale276,277. Au niveau de l’hippocampe et du cervelet, des zones impliquées dans le contrôle moteur et l’apprentissage, l’acétylation de l’histone H3 est augmentée après l’exercice physique351. Cet effet épigénétique permet une transcription sélective de gènes spécifiques tels que BDNF permettant la croissance et la survie des neurones en développement dans l’hippocampe352. La neurogenèse serait stimulée par l’activité physique en agissant sur la méthylation et l’acétylation de l’ADN jouant sur l’expression de gènes impliqués dans les processus de plasticité et les fonctions cognitives. L’exercice jouerait également sur l’augmentation du processus d’angiogenèse (processus de croissance des vaisseaux sanguins) permettant l’apport de molécules telles que les hormones, les facteurs de croissance ou encore les neurotrophines qui permettrait de stimuler le mécanisme de neurogenèse353–357. En effet, Pereira et al. ont montré que la pratique de 40 min d’exercices (tapis-roulant, montée d’escalier, ergocycle) 4 fois par semaine pendant 12 semaines, a augmenté le flux sanguin cérébral dans le gyrus denté de souris favorisant la neurogenèse358. L’activité physique induit aussi l’augmentation d’enzymes antioxydantes (superoxide dismutase) diminuant ainsi les radicaux libres qui ont une action néfaste sur la production de neurotrophines nécessaires à la plasticité cérébrale. Ces différentes études montrent que plusieurs mécanismes sont impliqués dans la plasticité neuronale permettant de soutenir les fonctions cognitives.

Combinaison des approches nutritionnelles et de l’activité physique

Bien que clairement identifié, l’effet des approches environnementales sur les fonctions cérébrales est souvent marginal et parfois contradictoire359–361. La variabilité inter-individuelle (sexe, gènes, environnement…) permet d’expliquer notamment les résultats contradictoires observés. Cependant, la plupart des études ne se concentrent que sur un seul facteur. L’optimisation combinée des apports nutritionnels et de l’activité physique pourrait permettre d’observer un effet synergique potentiellement fort de ces traitements sur la santé des individus. La combinaison de plusieurs traitements pourrait ainsi contrebalancer les effets négatifs de chaque facteur par leurs effets positifs. En effet, plusieurs travaux ont mis en évidence que l’exercice physique permettait de contrebalancer les déficits cognitifs causés par un régime riche en gras chez les rongeurs362–364. Ainsi, les animaux nourris avec un régime riche en gras et pratiquant une activité physique présentaient des performances cognitives similaires aux individus soumis à un régime contrôle. De plus, la mesure du facteur BDNF dans des extraits d’hippocampe de rats a permis de montrer que l’exercice physique empêchait la diminution de synthèse provoqué par un régime trop riche en gras363. BDNF est ainsi augmenté dans l’aire CA3 de l’hippocampe de rats âgés soumis à un régime riche qui pratiquent une activité physique362. Au niveau de la région CA3, le BDNF est diminué par un régime avec un taux important de gras tandis que son taux est augmenté par l’exercice physique363. L’association de l’activité physique à un régime a induit une augmentation de la prolifération cellulaire dans le noyau arqué de souris adultes contrebalançant les effets négatifs du régime seul365. La neurogenèse hippocampique chez la souris est stimulée quand l’exercice physique est combiné avec un régime trop riche366. L’activité physique est importante pour la santé cérébrale mais ce n’est qu’un seul facteur. Par ailleurs, d’autres études ont mis en évidence les effets d’interventions multidomaines sur les fonctions cérébrales. En effet, Van de Rest et al.367 ont démontré que l’exercice physique associé à une supplémentation en protéines, pendant 24 semaines, a permis une augmentation de la vitesse de traitement des informations chez les personnes âgées. La pratique d’un exercice de force combinée à une supplémentation en créatine (dérivé d’acide aminé jouant un rôle dans l’apport énergétique aux cellules musculaires et dans la contraction musculaire), pendant 24 semaines, n’a pas induit de modifications des performances cognitives de sujets âgés368. Dans une étude de combinaison entre la supplémentation en flavanol (polyphénol présent dans les feuilles de thé, le vin ou encore le cacao) et la pratique d’exercice chez des personnes âgées sédentaires en bonne santé, Brickman et al.369 ont montré que l’augmentation des performances cognitives était corrélée à la quantité de flavanol et indépendante de l’activité physique. Une étude de Smith et al.370 a mis en évidence que l’association d’un régime DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension : régime alimentaire pour réduire l’hypertension artérielle) avec de l’exercie et une restriction calorique induisait des effets plus importants sur les fonctions cognitives que chacun des traitements seuls. Ainsi, des stratégies combinées basées sur la pratique d’une activité physique et la gestion des apports alimentaires peuvent avoir des effets synergiques potentiellement forts pour le cerveau et la santé des individus (Figure 7)364.

Table des matières

Liste des tableaux
Préambule
I. Cerveau et vieillissement
A. Fonctions cognitives
1. Les différents types de fonctions cognitives
2. Fonctions cognitives et vieillissement
B. Activité cérébrale
1. Définition de l’activité cérébrale
2. Les différentes ondes cérébrales
3. Activité cérébrale et vieillissement
C. Plasticité cérébrale
1. Mise en évidence de la plasticité cérébrale adulte
2. Caractéristiques et localisation du processus de neurogenèse
3. Neurogenèse et vieillissement
4. Lien entre fonctions cognitives et neurogenèse
II. Influence de l’alimentation et de l’activité physique sur le cerveau
A. Apports nutritionnels qualitatifs : les acides gras polyinsaturés n-3
1. Définition et action des acides gras
2. AGPI et fonctions cognitives
3. AGPI et plasticité cérébrale
B. Apports nutritionnels quantitatifs : la restriction calorique
1. Définition et action de la restriction calorique
2. Restriction calorique et fonctions cognitives
3. Restriction calorique et plasticité cérébrale
C. Influence de l’activité physique
1. Activité physique et santé
2. Activité physique et fonctions cognitives
3. Activité physique et plasticité cérébrale
D. Combinaison des approches nutritionnelles et de l’activité physique
Modèle d’étude : le microcèbe
I. Phylogénie et classification
II. Caractéristiques morphologiques
III. Habitat naturel et distribution géographique
IV. Ecologie du microcèbe
A. Alimentation
B. Mode de vie et reproduction
C. Rythmes saisonniers et circadiens
V. Vieillissement
A. Longévité
B. Modifications morphologiques, sensorielles et motrices
C. Altérations des rythmes veille-sommeil
D. Déficits cognitifs avec l’âge
E. Altérations cérébrales
Objectifs et démarche expérimentale
Matériel et méthodes
I. Conditions d’élevage des microcèbes et éthique
II. Démarche expérimentale
A. Evolution des paramètres cérébraux au cours du vieillissement
1. Répartition des animaux
2. Evaluation des fonctions cognitives : discrimination visuelle
3. Mesure de l’anxiété : openfield
4. Mesure de la coordination motrice : rotarod®
5. Mesure de l’activité cérébrale : électroencéphalographie
6. Mesure de la neurogenèse
7. Analyses statistiques
B. Effets des modifications environnementales
1. Etude 1 : Impact d’une supplémentation à long-terme en acides gras polyinsaturés n-3
a. Répartition des animaux et conditions expérimentales
b. Protocole alimentaire
c. Analyse des lipides sanguins circulants
d. Fonctions cognitives : discrimination visuelle
e. Mesure de l’anxiété : openfield
f. Mesure de l’activité cérébrale : électroencéphalographie
g. Mesure de la neurogenèse
h. Analyses statistiques
2. Combinaison d’une variation quantitative de l’apport alimentaire et de l’activité physique sur les fonctions métaboliques et cérébrales
a. Répartition des animaux
b. Protocole alimentaire et comportemental
c. Fonctions cognitives : discrimination visuelle
d. Mesure de la glycémie
e. Mesure de la neurogenèse
f. Analyses statistiques
Résultats
I. Evolution des paramètres cérébraux au cours du vieillissement
A. Fonctions cognitives : discrimination visuelle
B. Mesure de l’anxiété : openfield
C. Mesure de la coordination motrice : rotarod®
D. Mesure de l’activité cérébrale : électroencéphalographie
E. Mesure de la neurogenèse
II. Effets des modifications environnementales
A. Etude 1 : Impact d’une supplémentation à long-terme en acides gras polyinsaturés n-3
1. Analyse des lipides sanguins circulants
2. Fonctions cognitives : discrimination visuelle
3. Mesure de l’anxiété : openfield
4. Mesure de l’activité cérébrale : électroencéphalographie
5. Mesure de la neurogenèse
B. Combinaison d’une variation quantitative de l’apport alimentaire et de l’activité physique sur les fonctions métaboliques et cérébrales
1. Evolution de la masse corporelle
2. Mesure de la glycémie
3. Fonctions cognitives : discrimination visuelle
Discussion
I. Evolution des paramètres cérébraux au cours du vieillissement
II. Effets des modifications environnementales
A. Etude 1 : Impact d’une supplémentation à long-terme en acides gras polyinsaturés n-3
B. Etude 2 : Combinaison d’une variation quantitative de l’apport alimentaire et de l’activité physique sur les fonctions métaboliques et cérébrales
Discussion générale
Références bibliographiques

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