INFECTION URO-GENITALE A CHLAMYDIAE TRACHOMATIS ET FERTILITE

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

PHYSIOPATHOLOGIE

Le chlamydia trachomatis est une bactérie intracellulaire à Gram négatif. Il s’agit d’un agent pathogène strictement humain, de répartition mondiale.(11) Son cycle de multiplication intra-cellulaire obligatoire est de 48h avec un cycle de développement bi-phasique.(12) Le chlamydia trachomatis évolue sous trois formes antigéniquement distinctes : le corps élémentaire, le corps réticulé, et le corps aberrant. Le « corps élémentaire » est la forme virulente de la bactérie, au métabolisme inactif. Pourvu de LipoPolySaccharide (LPS) spécifique du genre, et de Major Outer Membrane Protein (MOMP) spécifiques de l’espèce et du sérovar, elle se laisse phagocyter par les cellules de la muqueuse. Après son internalisation, le corps élémentaire est entouré d’une membrane endosomale et forme alors une inclusion (une vacuole est une formation physiologique d’une cellule) : une niche de réplication pour le chlamydia trachomatis. Le corps élémentaire se transforme alors en un « corps réticulé », plus grand et au métabolisme actif, dans lequel le chromosome est sous forme relâchée. Celui-ci entre en phase de réplication par fission binaire. L’inclusion grandit et une fois la phase de réplication terminée (environ 18h), les corps réticulaires se différencient en corps élémentaires. En 40-48h, le cycle abouti à une exocytose et un relargage de bactéries virulentes allant infectées les cellules voisines. En présence d’un inhibiteur de croissance, comme l’interféron-Gamma, le corps réticulaire perd sa capacité réplicative et devient quiescent : le « corps aberrant ». C’est une forme de persistance responsable d’infection chronique, morphologiquement anormale, viable mais non cultivable. Lorsque l’inhibiteur de croissance est retiré, la maladie est réactivée. Les bactéries quiescentes se différencient en corps élémentaires puis sont exocytées afin d’infecter de nouveau les cellules voisines.(13) Cela pourrait expliquer la réinfection de 10% à 1 mois et de 13% à 3 mois de certaines patientes malgré un traitement bien conduit associé { une abstinence ou l’utilisation de préservatif.(14)
Il existe 19 sérovars de chlamydia trachomatis différents. Les A-C sont responsables des trachomes oculaires, et les L1-L3 des LGV (infection des ganglions lymphatiques). Seuls les D-K ont un tropisme pour le tractus génital féminin avec la possibilité d’infection néonatale oculaires et pulmonaires. Les infections à chlamydia trachomatis sont sérovars-spécifiques. Actuellement, deux sérovars prédominent au niveau uro-génital chez la femme en France : les sérovars E (54%) et F (21,9%).(10) Cette répartition est semblable pour l’atteinte uro-génitale masculine mais différentes des souches rectales (D et G). Par ailleurs, le nouveau sérovar « suédois » (découvert en 2006) n’a été retrouvé que dans des cas sporadiques en France ces dernières années. Chez la femme, rarement, cette infection peut se manifester au niveau uro-génital par une urétrite ou une endocervicite. Le site d’infection primaire est souvent les cellules épithéliales en colonne de l’endocol. Par diffusion ascendante, soit attaché à un spermatozoïde(15)(16), soit par le déplacement de fluides(17)(18), le chlamydia trachomatis peut coloniser la muqueuse utérine et les cellules ciliées des trompes utérines. L’infection peut alors évoluer vers une endométrite ou une salpingite. Les principales complications sont l’abcès pelvien, la pelvi-péritonite, la péri-hépatite ou syndrome de FITZ-HUGH-CURTIS. A plus long terme, il persiste dans près de 30% au moins une séquelle : des douleurs pelviennes chroniques, une atteinte tubaire (hydrosalpinx, obstruction, phimosis), une augmentation du risque de grossesse extra-utérine, de fausse couche spontanée, ou d’accouchement prématuré (19–24). Il est { noter que chez l’animal (souris et cochon guinéen), il n’est pas retrouvé de lien entre la dose de chlamydia et le risque de séquelle (25,26). En fonction des populations, l’infection est asymptomatique dans 37% à 90% des cas, 75% en population générale(11). Comme évoqué précédemment, le risque de séquelles (principalement stérilité tubaire, grossesse extra-utérine) n’est pas lié au caractère symptomatique ou non de la maladie(12), d’où l’importance du dépistage systématique. En effet, les études immunologiques réalisées démontrent une immunité paradoxale qui est nuisible pour l’hôte, plus que l’infection en elle-même. Il existe un phénomène de clairance spontanée chez certaines patientes (27) qui intervient au delà de 60 jours. Ce délai est réduit chez les animaux précédemment exposés et chez les vieux humains, suggérant qu’une immunité partielle puisse résulter d’une première exposition. Deux cascades immunitaires (Th1 cellulaire et Th2 humorale) sont mises en place par l’hôte pour obtenir la guérison. Ces deux cascades possèdent une capacité de destruction et de séquelle : l’immunité cellulaire (Th1) en phase aigüe, l’immunité humorale (Th2) en phase chronique, ou en cas de récurrence ou de réinfection.(12)
Lorsque la bactérie infecte la muqueuse, il se crée une cascade d’évènements aboutissant à la production de cytokines pro-inflammatoires et chémokines (IL-1 ;IL-8 ; IL-12 ; IL-6 ; GM-CSF). Ces molécules induisent un afflux de cellules de l’immunité jouant un rôle dans les deux cascades immunitaires et les activant, comme les lymphocytes « natural killer » (NK), les DCs, les globules blancs neutrophiles. Ces cellules produisent { leur tour d’autres cytokines, les interférons Gamma (IFN-gamma) et les Facteurs de Nécrose Tumorale alpha (TNF-alpha), qui induisent respectivement la séquestration de la bactérie par les lymphocytes NK ou macrophages activés et une apoptose des cellules infectées. Cette réaction inflammatoire cellulaire aigue (Th1) va entraver la croissance du chlamydia mais détruit le tissu infecté de manière concomitante. Cette théorie est cohérente avec 2 études expérimentales : l’une montrant ex vivo sur des tissus humains un lien entre la production d’IL-1 et la destruction des cellules ciliées des trompes de Fallope(28), et l’autre sur modèle animal portant sur le Tool-like receptor 2 (TLR-2) impliqué dans la production du TNF alpha. Les souris TLR-2 KO présentaient un niveau plus bas de production de TNF alpha et un taux de séquelle tubaire moins important (29). Il est suggéré ensuite que certaines séquelles soient liées à un antigène spécifique de la réponse cellulaire adaptative. Les mécanismes exacts et les antigènes restent à déterminer. Il existe des rapports divergents établissant un lien entre un phénomène pathogène chronique et une protéine produite au cours d’une infection à chlamydia, la protéine de choc thermique du chlamydia (Heat-Shock Protein-60, cHSP-60), au travers d’une Hypersensibilité retardée (DTH, Delayed-Type Hypersensibility) ou une molécule l’imitant responsable d’une réponse auto-immune.

INFECTION A CHLAMYDIAE TRACHOMATIS : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE

Actuellement, le diagnostic de l’infection uro-génitale à chlamydiae trachomatis est réalisé sur un point d’appel clinique ou par prélèvement systématique dans certaines populations à risque.
Il existe deux méthodes biologiques de détection : les méthodes de détection directe de la bactérie et celles de recherche d’anticorps. Les méthodes de détection directes sont la culture cellulaire, la détection du corps bactérien par méthodes immunologiques et la détection des acides nucléiques bactériens. Cette dernière peut être réalisée par hybridation ou par amplification des acides nucléiques (dont la Polymerase Chain Reaction, PCR). Malgré une sensibilité aux inhibiteurs de l’amplification (quantité et nature différente en fonction du type de prélèvement), le technique de recherche directe par amplification est la technique recommandée par l’HAS dans son rapport de 2010 (11). Les échantillons sont prélevés pour la détection directe en fonction du tableau clinique (endocol, urètre, premier jet urinaire, matériel de biopsie de trompe ou de l’endomètre), le meilleur prélèvement étant celui du col (en association avec celui de l’urètre ou le vagin). En cas de prélèvement chez un sujet asymptomatique, l’auto-prélèvement vaginal est non seulement bien accepté mais encore il détecte mieux l’infection { chlamydiae trachomatis que le premier jet urinaire (11). Les méthodes de détection par recherche d’anticorps ont un intérêt limité dans l’infection uro-génitale basse et ne sont pas recommandées dans ce cadre. Seule la sérologie IgG peut avoir un intérêt en cas d’infection génitale haute ou de signes cliniques séquelles. L’infection est systématiquement traitée lorsqu’elle est découverte. Le traitement repose sur la prise d’antibiotiques : l’azithromycine, la doxycycline ou l’ofloxacine. Ces antibiotiques ont une bonne diffusion cellulaire. La durée et l’association d’antibiotiques sont adaptées en fonction du niveau d’atteinte. A ce jour, les traitements n’ont de résistances retrouvées que in vitro (10). Comme précédemment décrit, nous rappelons que malgré un traitement bien conduit, le risque de séquelle et le risque de récurrence existent.

INFECTION URO-GENITALE A CHLAMYDIAE TRACHOMATIS ET FERTILITE

Les associations entre l’infection pelvienne, et en particulier { chlamydiae trachomatis, avec des lésions de trompes utérines ou des adhérences ou une inflammation pelvienne chronique sont connues. On retrouve une infertilité à 2-9 ans chez 3% des femmes ayant été infectées à chlamydiae trachomatis (44), cette proportion s’élève { 18% en cas de symptômes d’inflammation pelvienne chronique (23). Ces infertilités sont expliquées essentiellement par les lésions de la trompe et les adhérences pelviennes.
Pourtant, un faisceau d’arguments porte à penser que l’ovaire pourrait souffrir d’une telle atteinte. Si l’atteinte inflammatoire auto-immune de l’ovaire est reconnue et associée à la diminution précoce de la réserve ovarienne (45), l’inflammation infectieuse est beaucoup moins documentée. Deux études sur modèle animal (la drosophile) concluent à la destruction d’ovocyte en cas d’infection virale et { la diminution de production d’oeufs en cas d’infection bactérienne (46,47). Des études humaines de cas retrouvent des lésions directes d’une infection au niveau ovarien avec certains germes (salmonella stanley, schistosoma mansoni, mumps virus, cytomégalovirus, herpes virus) (2). En effet, plusieurs équipes retrouvent l’association entre une lésion tubaire et une réponse plus faible à une stimulation. La sévérité de l’atteinte tubaire influence la réponse à une stimulation de FIV, avec des taux d’oestradiol plus faibles au moment du déclenchement de l’ovulation et une dose cumulée de gonadotrophine plus importante. Par ailleurs, l’infection péri-ovarienne peut aboutir { la formation d’adhérences pelviennes (2). Que ces adhérences soient fines ou participent à un pelvis blindé, elles peuvent être responsables de faibles réponses à une stimulation de FIV (moins de follicules, moins d’ovocytes), d’un recrutement plus long, et un pic d’oestradiol plus faible, quand on compare à un groupe sans adhérences. L’effet de ces adhérences sur l’ovaire peut être d’ordre mécanique (difficulté de rupture) ou d’ordre fonctionnel. Seules deux études, dont la plus récente de 1998, traitent spécifiquement de la répercussion ovarienne de l’infection { chlamydiae trachomatis dans un cadre d’AMP. Dans une étude cas-témoin de 242 patientes prises en charge en FIV l’équipe de KEAY (48) retrouve une proportion de patientes « pauvres répondeuses » significativement plus important dans un groupe de patientes présentant une cicatrice sérologique immunoglobuline G (IgG) anti-chlamydiae comparé à un groupe indemne (44,7% versus 30,4%, p<0,001). Cela suggère un effet délétère du chlamydiae trachomatis sur la fonction ovarienne. Les mécanismes suspectés sont : l’adhérence ovarienne qui limite physiquement la croissance folliculaire, l’altération de la vascularisation ovarienne, la possible interférence avec la régulation paracrine de la fonction ovarienne, la perte de follicules ovariens par la lésion directe du tissu. Une première analyse rétrospective réalisée au sein de la population des femmes venant consulter au Centre Caribéen de Médecine de la Reproduction (CCMR) par le docteur TRESOR, { l’occasion du congrès de la médecine de la reproduction de Guadeloupe (non publiée), a permis de révéler qu’il existait une part plus importante de patientes en insuffisance ovarienne précoces chez les femmes présentant une cicatrice sérologique à chlamydiae trachomatis associée à une atteinte tubaire en 2014.

DEFINITIONS DE L’INSUFFISANCE OVARIENNE

Il existe plusieurs définitions de l’insuffisance ovarienne en fonction du degré de déficit qu’il faut savoir distinguer : – l’insuffisance ovarienne précoce avec sa triade diagnostique : aménorrhée (>4 mois), oestradiolémie diminuée, taux plasmatique de l’Hormone de Stimulation Folliculaire (FSH) augmenté. – les patientes en statut de « faibles répondeuses ovariennes » définit par les critères de Bologne faisant consensus depuis 2011 (49), soit 2 critères au moins parmi : l’âge supérieur { 40 ans ou facteur de risque de « faible réponse ovarienne », un antécédent de une faible réponse ovarienne (<4 ovocytes avec un protocole de stimulation conventionnel), et une anomalie des marqueurs de la réserve ovarienne (Compte des follicules Antraux (CFA) <5-7 ou l’Hormone Anti-Müllerienne (AMH) <0,5-1,1ng/ml). – la Diminution de la Réserve Ovarienne (DRO) qui décrit un groupe de patiente à risque de devenir une « faible répondeuse ovarienne ». Il n’y a pas de consensus actuellement sur sa définition mais une revue de la littérature de 2015 suggère d’extrapoler les critères { partir des critères de Bologne, en s’affranchissant de l’âge (50). Ce dernier statut « DRO » nous permettant d’arriver en amont des difficultés de prise en charge en AMP, nous paraît le plus intéressant dans la pratique clinique.

OBJECTIF

Nous avons réalisé dans le CCMR du Centre Hospitalo-Universitaire de Pointe-à-Pitre (Guadeloupe) une étude rétrospective entre 2008 et 2015, et notre objectif était d’établir un lien entre la sérologie IgG chlamydia trachomatis avec ou sans atteinte tubaire et la diminution de la réserve ovarienne (DRO).

MATERIELS ET METHODES

Dans cette étude rétrospective observationnelle unicentrique, nous avons inclus toutes les patientes entre 18 et 40 ans prises en charge dans le Centre Caribéen de Médecine de la Reproduction (CCMR) entre 2008 et 2015. Il s’agit du seul centre de médecine de la reproduction de la région de la Guadeloupe. Plus de 3400 couples ont été pris en charge dans le service depuis 2008, soit une moyenne de plus de 400 couples par an. Le critère de l’âge d’inclusion inférieur { 40 ans a été choisi pour étudier les populations { risque pour l’instant mal identifiées par les critères de Bologne. Nos critères d’exclusions étaient les perdus de vus, l’absence des critères complets pour le critère de jugement principal (non analysables). Nos données anonymes étaient issues du dossier informatisé MEDIFIRST, utilisé depuis 2008. Elles ont été extraites, conformément à la déclaration CNIL : -par patiente (pour les données patientes : l’âge, l’Indice de Masse Corporel, le statut « sérologique IgG chlamydiae trachomatis», le statut « tubaire », le dernier dosage d’AMH, le dernier CFA, les antécédents, le statut « tabagisme actif ») -par stimulation (pour les données des dernières stimulations, lorsqu’elle était réalisée : le statut « faible répondeuse ovarienne », la dose totale de gonadotrophine, le nombre de jours de stimulation, la quantité d’ovocytes matures recueillis, le rapport ovocytes recueillis/embryons transférés, le nombre d’embryons utiles, le nombre de grossesses, le nombre de naissances d’un enfant vivant). Les données étaient ensuite fusionnées pour correspondre à la patiente. Lorsque les données étaient insuffisantes sur le dossier informatisé et que le couple avait eu au moins 2 consultations (biologiste et/gynécologue), le dossier papier était exploré à la recherche des informations. Le couple n’était pas retenu pour l’analyse lorsque les statuts de groupe et/ou le critère de jugement ne pouvait être défini.

DEROULEMENT D’UNE STIMULATION AU CCMR

Au CCMR de Guadeloupe, la prise en charge d’un couple comporte, conformément aux recommandations de l’HAS un examen clinique pour chaque membre du couple, les sérologies sanitaires obligatoires du couple, les examens bactériologiques du couple, un examen permettant de juger du statut « tubaire » (hystérographie ou coelioscopie), au moins deux bilans spermatiques, les tests d’évaluation de la réserve ovarienne de la patiente (dosage plasmatique hormonal entre le 2ème et 3ème jour du cycle associé au dosage d’AMH, et CFA par échographie entre le 2ème et 5ème jour du cycle).
En fonction des bilans masculin, des bilans féminins (la réserve ovarienne, antécédents) et des stimulations antérieures, une réunion pluridisciplinaire (concertation clinico-biologique) définit le type de prise en charge d’AMP (cycle spontané, insémination intra-utérine, fécondation in vitro (FIV) avec ou non injection de sperme intra-cytoplasmique (ICSI)), la stimulation (protocoles classiques antagoniste, court, long), et les doses de gonadotrophine adaptées (entre 150 et 450UI/j. La stimulation bénéficie d’un monitorage échographique et par dosage hormonal tous les 2 jours à partir du 4ème jour de stimulation. Le déclenchement est décidé lorsque la plus grande cohorte de follicules dépasse 18mm de grand axe et que l’épaisseur de l’endomètre est supérieure ou égale à 7mm. La ponction échoguidée des follicules est réalisée, avant la 36ème heure du déclenchement, sous sédation et anesthésie locale au bloc opératoire. Au laboratoire, l’évaluation des ovocytes est réalisée au microscope. Les ovocytes matures sont alors fécondés (FIV classique ou ICSI). Ils sont mis en culture classique en incubateur et observés individuellement au microscope 1x/j. Puis, le nombre d’embryons transférés en frais (en dehors d’indication de transfert différé pour raison maternelle) et la sélection des meilleurs embryons sont faits par un médecin biologiste. Le transfert est réalisé dans une salle dédiée sous échoguidage. La culture des embryons non transférés est poursuivie pendant 24h. A l’issue, seuls les embryons de 7 à 9 cellules de bonne qualité (A typique ou non, B typique) seront conservés en congélation.

MODELISATION DE L’ETUDE

Nous relevions le statut « sérologique IgG » de la patiente pour l’infection { chlamydiae trachomatis et le statut « tubaire » de la patiente (antécédent de chirurgie tubaire, hystérosalpingographie, coelioscopie). Quatre groupes ont été formés pour comparer en fonction des statuts « sérologiques IgG » et « tubaires » : -groupe 1, « témoin » : statuts « sérologique IgG » et « tubaire » négatifs. -groupe 2 : statut « sérologique IgG » positif isolé. -groupe 3 : statut « tubaire » positif isolé. -groupe 4 : statuts « sérologiques IgG » et « tubaire » positifs.

CRITERES DE CLASSIFICATION

La sérologie IgG chlamydiae trachomatis est réalisée de manière systématique à chaque demande de sérologie de sécurité sanitaire obligatoire. Les premiers examens sont suivis d’un contrôle { 3 mois puis un contrôle annuel jusqu’{ la fin de la prise en charge. Dans la région, les laboratoires utilisent tous le système automatisé BEP 2000 avec le test ELISA NOVAGNOST chlamydiae trachomatis IgG (NovaTec Immunodiagnostica GmbH, Waldstrasse 23, 63128 Dietzenbach, Allemagne ; distribué par Siemens Healthcare Diagnostics Products Gmbh, Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Allemagne), conformément aux recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2010 (11). Il reconnaît l’antigène MOMP. La sensibilité du test est supérieure à 95% et la spécificité du test est de 91,3%, car une réaction croisée peut exister avec le chlamydiae pneumoniae (notice réactif, siemens). Le statut « tubaire » correspond à toute type d’atteinte tubaire. Il est conclu positif dès qu’il existe : – un antécédent chirurgical sur une trompe, – une anomalie { l’hystérographie (obstruction tubaire distale ou proximale, hydrosalpinx, phymosis) – ou au cours d’une coelioscopie, un test au bleu négatif ou des lésions adhérentielles. Même si la coelioscopie reste l’examen de référence pour l’évaluation des trompes et des adhérences pelviennes, le choix de l’examen était l’hystérographie en première intention et était complétée ou remplacée par une coelioscopie lorsque celle-ci était indiquée pour une autre raison (suspicion d’endométriose, suspicion d’adhérences). En effet, une coelioscopie est contraignante (anesthésie, bloc opératoire,…) et comporte un risque opératoire évalué à 0,3-1,84/1000 (CHAPRON, registre finnois, référence de Contre la pratique systématique d’une coelioscopie dans le bilan de l’infertilité, MERVIEL 2010). Les études retrouvent pour l’hystérographie une sensibilité de 0,75 et une spécificité de 0,76 qui sont tout à fait satisfaisantes(51) (BROEZE 2012, integration of patient characteristics..) et l’équipe de MOL conclut qu’il existe seulement 4,5% de lésion tubaire en coelioscopie lorsqu’une hystérosalpingographie a été retrouvée normale dans les 10 derniers mois (ref 10 du même article).

CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL

Notre critère de jugement principal était l’existence d’une « DRO ». Comme expliqué en introduction, l’insuffisance ovarienne peut être définie de plusieurs manières. Le statut « DRO » nous permettant d’arriver en amont des difficultés de prise en charge en AMP et de s’affranchir du critère de l’âge, il nous semblait être le plus intéressant dans la pratique clinique. La DRO a été extrapolée à partir des critères de Bologne et des recommandations de janvier 2015 de l’ « American College of Gynecology-Obstetric »(1). Elle est définie par au moins un des deux critères suivants (50): – l’existence d’un facteur de risque de « faible réponse ovarienne » (endométriose, chirurgie ovarienne, ovariectomie, traitement gonadotoxique ou radiation, tabagisme actif). – une anomalie des marqueurs de la réserve ovarienne (CFA < 7 et/ou AMH < 1,1ng/ml).
Les valeurs seuils ont été choisies en fonction d’observations intra-centre (non publiées).

CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRE

Nos critères secondaires étaient : le type de prise en charge, le type de stimulation lorsqu’elle était réalisée, le dosage de l’Hormone Anti-Müllerienne (AMH), le Compte de Follicules Antraux (CFA), le statut « faible réponse ovarienne » selon les critères de Bologne de 2011, dose totale de gonadotrophine, nombre de jours de stimulation, quantité d’ovocytes matures recueillis, le nombre d’embryons transférés en frais, le nombre d’embryons utiles, le rapport ovocytes recueillis/embryons transférés, , le nombre de grossesses évolutives, le nombre de naissances d’un enfant vivant. Le CFA est réalisé, conformément aux recommandations, par échographie pelvienne entre le 2ème et le 5ème jour du cycle. On décompte alors le nombre de follicules entre 2 et 9 mm. Cet examen est considéré comme un bon indicateur prédictif de la réponse ovarienne à une stimulation (52). Le dosage plasmatique d’AMH est prélevé préférentiellement au moment du CFA, et envoyé dans un laboratoire central en métropole. Le résultat est obtenu avec EIA Immunotech de BCoulter et exprimé en ng/ml. Cet examen est considéré comme le meilleur indicateur prédictif de l’issue d’une stimulation de FIV (52). Les critères de BOLOGNES publiés en 2011 définissent le statut de « faible répondeuse ovarienne » lorsqu’une patiente présente 2 des 3 critères suivant (49) : -l’âge >40ans ou un autre facteur de risque d’IOD (toute condition connue génétique ou acquise possiblement lié à une réduction de la réserve ovarienne) -un antécédent de mauvaise réponse { une stimulation bien conduite ( ≤ 3 ovocytes recueillis en stimulation conventionnelle ou annulation pour réponse faible) -une diminution de la réserve ovarienne : soit par l’évaluation échographique, un compte des follicules antraux (CFA) < 7 ; soit par le dosage de l’Hormone Anti-Müllerienne (AMH) < 1,1 ng/ml. Dans notre situation, il fallait absolument obtenir les 2 derniers critères puisque l’on n’incluait pas les patientes de plus de 40 ans au moment de l’évaluation ou de la stimulation. Les critères classiques de jugement de la stimulation et de la qualité embryonnaire étaient recueillis : le type de prise en charge, le protocole de stimulation, le rang de la stimulation, la modification de la dose en cours de stimulation, la dose totale de gonadotrophine sur la stimulation, le nombre de jours de stimulation, la quantité d’ovocytes matures recueillis, le rapport ovocytes recueillis/embryons transférés, le nombre d’embryons utiles (nombre d’embryons transférés et/ou congelés), le nombre de grossesses, le nombre de naissances d’un enfant vivant.

COMPARABILITE DES GROUPES

Les groupes étaient comparables (p>0,05) pour : l’âge, le statut « tabagisme actif », les antécédents d’ovariectomie et de kystectomie. Ils différaient significativement pour l’IMC avec un groupe 4 « CT+/tub+ » présentant un BMI moyen augmenté à 24,29. L’antécédent de salpingectomie et le statut « hydrosalpinx » , de part la définition des groupes, étaient uniquement représentés dans les groupes avec un statut « tubaire » positif, sans différence significative (respectivement p=0,074 et p=0,099) entre les groupes « tubaire » isolé, et « CT+/tub+ ».
Le statut « endométriosique » était plus important dans le groupe 3 « tubaire » isolé (p>0,05). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes 1 « témoin » et le groupe 4 « CT+/tub+ » pour l’endométriose (p=0,421). En revanche, il y avait plus d’endométrioses dans le groupe 3 « tubaire » isolé, que dans le groupe 1 « témoin » (23,9% versus 11,5%, p=0,001). Le statut « OPK » était significativement prédominant dans les groupes 1 et 2, non « tubaires ».
Les taux d’AMH médian et le CFA moyen n’étaient pas significativement différents entre les 4 groupes.

RESULTATS CRITERES SECONDAIRES

618 patientes ont été stimulées par des techniques d’AMP. Le taux de patientes stimulées (53-80%) et le type de protocole de stimulation utilisé (protocole long, protocole antagoniste, protocole court) dans chaque groupe n’était pas significativement différent (respectivement p=0,060 et p=0,142). Il n’y avait pas de différence retrouvée en terme de rang de prise en charge (p=0,121). Le taux d’annulation de stimulation et la proportion de modification de dosage de gonadotrophine en cours de stimulation n’étaient significativement pas différents entre les groupes (respectivement p=0,452 et p=0,857). Pour les critères de BOLOGNE, le test du Chi2 n’a pas pu être réalisé sur le groupe 2 car l’effectif de critères de BOLOGNE positif était inférieur { 5. La comparaison du groupe 1 avec les groupes 3 et 4 ne retrouvait pas de différence significative, respectivement p=0,420 et p=0,971. Il n’a pas été retrouvé dans les groupes de différence significative pour les critères de dose totale de gonadotrophine utilisée (p=0,929), de nombre d’ovocytes recueillis (p=0,070), de nombre d’embryons total (p=0,216), de nombre d’embryons de bonne qualité (p=0,386), de nombre d’embryons transférés (p=0,525), de nombre d’embryons transférés/total (p=0,862), de nombre de grossesses (p=0,237), de nombre de naissances vivantes (p=0,085).

DISCUSSION

Nous avons retrouvé une augmentation significative du nombre de patientes avec une DRO dans la population des patientes présentant une cicatrice sérologique IgG à chlamydiae trachomatis associée à une lésion tubaire, soit 45,9%. Ce résultat retrouvé en analyse univariée et multivariée classe l’association sérologie IgG à chlamydiae trachomatis positive et lésion tubaire en facteur de risque indépendant de la diminution de la réserve ovarienne. A notre connaissance, il s’agit de la première étude retrouvant cette association avec une puissance de 93% et une spécificité de 89%. Par ailleurs, nous retrouvons, en cohérence avec la littérature, l’âge comme un facteur de risque indépendant de diminution de la réserve ovarienne. Le statut OPK de la patiente est retrouvé comme un facteur protecteur indépendant de diminution de la réserve ovarienne. Nos résultats sont les premiers utilisant une définition actualisée de la diminution de la réserve ovarienne. Elle diffère de la définition d’insuffisance ovarienne précoce (aménorrhée secondaire avant 40 ans, oestradiolémie faible, élévation de la concentration plasmatique de FSH), et de la définition de « faible réponse ovarienne » (critère de BOLOGNE) (49). La DRO définit un groupe de patientes à risque de mauvaise réponse aux techniques d’AMP. En l’absence de consensus, les critères pour la diminution de la réserve ovarienne ont été extrapolés, comme le suggère Dr COHEN, Dr CHABBERT-BUFFET et Dr DARAI dans leur article de 2015 (50), à partir des critères de BOLOGNE de 2011 : présence d’au moins un facteur de risque de « faible réponse ovarienne » et/ou une anomalie des marqueurs de la réserve ovarienne (AMH<1,1ng/ml et/ou AFC<7). Les facteurs de risque de « faible réponse ovarienne » ont été extraits du « committee opinion n°618 » de janvier 2015 du collège américain des gynécologues-obstétriciens (1).
Les résultats de notre étude sont en concordance avec un article de 1998 de l’équipe de KEAY qui retrouvait significativement une plus grande prévalence de sérologie IgG à chlamydiae trachomatis dans le groupe des faibles répondeuses. Dans cet article, 242 patientes étaient réparties en 2 groupes avec des stimulations différentes. Deux sous-groupes « bonne » et « mauvaise répondeuse » étaient créés. La patiente était classée en « mauvaise répondeuse » si elle avait présenté moins de 4 follicules lors d’une précédente stimulation avec une dose quotidienne de gonadotrophine supérieure à 300UI, ce qui correspond à un des critères de BOLOGNE (« faible réponse ovarienne ») mais non suffisant actuellement pour la définition. La sérologie IgG à chlamydiae trachomatis était effectuée par une technique ELISA sur l’antigène LGV, peu sensible. Cependant, les auteurs de cette étude retrouvaient significativement plus de patientes à sérologie IgG à chlamydiae trachomatis dans les groupes de « mauvaises répondeuses », soit 44,7% versus 30,4% (p<0,05). Les proportions sont similaires à celles que l’on retrouve dans notre population. Cette étude suggérait en conclusion l’association entre l’exposition au chlamydiae trachomatis et la dégradation de la réponse ovarienne lors d’une stimulation. Les mécanismes impliqués n’étaient pas clairement identifiés mais suspectés : l’adhérence ovarienne qui limite physiquement la croissance folliculaire, l’altération de la vascularisation ovarienne, la possible interférence avec la régulation paracrine de la fonction ovarienne, la perte de follicules ovariens par la lésion directe du tissu (48). En 2009, une étude anglaise d’AKANDE (54), rétrospective, menée en unicentrique sur un groupe de 174 patientes sans atteinte tubaire ne retrouvait pas de lien significatif entre le titre d’anticorps anti-chlamydiae trachomatis et le taux de grossesse avec les 3 groupes de niveau de titre, ni en comparaison avec un groupe contrôle. Dans notre étude, le groupe 2 correspondait à ce type de patiente (cicatrice sérologique de chlamydiae trachomatis sans atteinte tubaire). Les résultats de ce groupe 2, « sérologie positive isolée », n’étant pas différents de ceux de notre groupe 1 « témoin », nos résultats viennent conforter l’idée qu’en cas d’absence d’atteinte tubaire, une patiente présentant une cicatrice sérologique à chlamydiae trachomatis peut être considérée comme une patiente sans risque de diminution de la réserve ovarienne. Cependant, notre groupe 2 comportait seulement 87 patientes, bien en dessous de l’effectif nécessaire à une conclusion. Nous avons pu analyser 864 dossiers. Il existait un manque d’exhaustivité quant { la récupération des examens papiers et à leur saisie dans le logiciel MEDIFIRST partiellement corrigée par la lecture du dossier lorsqu’au moins 2 consultations avaient été réalisées. Celle-ci a été corrigée au fil des années. Le manque du statut sérologique était responsable de l’exclusion dans 26% des cas, l’impossibilité de statuer pour le critère « tubaire » était responsable de 49% des exclusions, le reste des couples exclus étant des perdus de vus n’ayant pas réalisés la totalité des examens permettant de donner un statut « DRO ». Le choix d’une prise en charge étant donné après le recueil d’un dossier complet, nous supposons que les exclus pour manque de données n’ont pas été sélectionnés et donc sont considérés sans influence sur nos résultats. Dans notre étude, il existe des différences de recrutement pour certains critères. L’IMC était plus important dans le groupe 4, mais il est retrouvé non influant par l’analyse multivariée. La différence n’a pas d’impact significatif sur nos résultats. Le statut « salpingectomie » et « hydrosalpinx » ne sont pas représentés dans le groupe 1 et 2 de part la définition, mais sans différence entre les groupes 3 et 4, « tubaires » positifs. De plus, le statut « hydrosalpinx » est retrouvé non influant dans l’analyse multivariée. Nous en concluons que sa proportion différente retrouvée dans les groupes n’impacte pas notre résultat principal. Quant au statut « endométriose », il est significativement plus représenté dans le groupe 3 par rapport au groupe 1 par la prévalence plus importante d’adhérences et de lésions tubaires chez ce type de patientes. Cela a pu avoir, malgré tout, une conséquence sur la différence retrouvée au niveau de la DRO pour ce groupe 3, « tubaire » isolé. Ce qui est concordant avec le fait que la différence de statut DRO en analyse univariée pour le groupe 3 ne soit pas retrouvée en analyse multivariée.
Par ailleurs, la différence de proportion de statut « endométriose » n’était pas retrouvée entre le groupe 1 « témoin » et le groupe 4 « CT+/tub+ », ce qui ne vient pas perturber notre résultat principal de DRO pour ces deux groupes. L’analyse multivariée significative vient conforter l’absence de biais de confusion induit. Le statut « OPK » s’avère être un facteur protecteur indépendant de la DRO. Il est plus fortement représenté dans le groupe 1 (38,9%). Ce taux est très important dans notre population comparée à la population européenne qui retrouve en population générale des taux d’environ 15% (55). Dans cette population « OPK », les patientes ont un AFC et une AMH initialement plus élevés. En effet, les critères de ROTTERDAM (53) (consensus international) définissant le syndrome des Ovaires PolyKystiques sont opposés à ceux de la DRO. Le caractère protecteur sur cette étude n’est donc pas étonnant. L’analyse des résultats en excluant les OPK et/ou les patientes endométriosiques nécessite un recrutement plus important pour savoir si les résultats sont impactés par ces possibles biais de sélection. Les effectifs actuellement disponibles ne sont pas suffisants pour réussir à mettre en évidence des différences en dessous de 14% entre les groupes (confère le calcul de puissance de l’étude). Les résultats sur les critères secondaires ne sont pas significatifs. On observe des tendances { interpréter avec prudence au vu du manque d’effectifs notamment dans le groupe 2. Cependant, il n’y a pas de différence significative pour la dose totale de gonadotrophine utilisée, pour le nombre de jours de stimulation, pour les nombres d’ovocytes matures et d’embryons, pour les issues de stimulation entre les 4 groupes. Nous pouvions nous attendre à plus de difficultés à prendre en charge les patientes dans les groupes à plus grande prévalence de patientes en situation de DRO (groupe 3 et 4). Cette absence de différence peut être expliquée de plusieurs manières. Tout d’abord, les critères de la DRO ne sont pas définis par un consensus international. Nous nous sommes basés sur une revue de la littérature publiée en 2015, où les auteurs concluaient sur une proposition de consensus que nous avons utilisée. Si la plupart des auteurs s’entendent sur l’utilisation des marqueurs de la réserve ovarienne (AFC et AMH), les bornes ne sont pas établies : entre 5 et 7 pour l’AFC, et entre 0,5 et 1,1ng/ml pour l’AMH. Nous avons choisi les bornes de 7 pour l’AFC et de 1,1ng/ml pour l’AMH en lien avec des données intra-centre (non publiée) concernant le taux de grossesse avant 40 ans. Par ailleurs, il existe une grande diversité de définitions pour les facteurs de risque de « faible réponse ovarienne ». Nous avons extrait ces critères, comme proposé dans la revue de la littérature, du dernier consensus connu pour la définition de « faible réponse ovarienne » (janvier 2015) qui listait les facteurs de risque sans donner le poids de chacun sur l’issue. Il existe possiblement une différence, qui reste { définir, de facteurs de risques pour la DRO et la population de « faible réponse ovarienne ». L’hypothèse d’un biais de sélection des patientes stimulées pourrait être envisagé. En effet, avant toute prise en charge d’AMP lourde, la réunion pluridisciplinaire s’assure que la réserve ovarienne de la patiente n’est pas rédhibitoire. Les différences du taux de stimulation sont non significatives pour les groupes « témoins » et « sérologie positive » isolés. Cependant, on observe une tendance qui aurait pu leur bénéficier. Cette hypothèse est donc rejetée.
L’autre hypothèse plausible est que l’absence de différence significative vient du manque de puissance de l’étude. En effet, les effectifs sont déj{ proches de la limite inférieure pour notre critère principal malgré une différence de 13% entre les groupes 1 et 4. Les pratiques françaises en AMP étant globalement similaires, une étude complémentaire multicentrique rétrospective pourrait permettre de corriger ce manque de puissance. Enfin, nos critères définissent une population { risque d’évoluer rapidement vers l’insuffisance ovarienne. Les âges moyens de nos populations de groupe sont jeunes, d’environ 33 ans. Le délai entre l’évaluation de la réserve ovarienne et la stimulation étant moins d’un an, les patientes n’auraient pas le temps dans notre étude de dégrader leur réserve ovarienne suffisamment pour arriver aux limites de nos techniques d’AMP et d’impacter les résultats de stimulation. Des études complémentaires avec un suivi longitudinal de patientes présentant une DRO permettraient de conclure sur l’évolution de ces patientes. En vue d’essayer de prédire la décroissance en fonction des groupes, et de définir l’urgence éventuelle d’une prise en charge, nous avons construit des courbes de régression linéaire. Il n’est pas retrouvé de différence significative et celles ci sont construites { partir d’une étude transversale. Cependant, les tendances observées nous encouragent à réaliser une étude longitudinale complémentaire afin d’avoir un nouvel outil pronostique de la réserve ovarienne.

Table des matières

1 INTRODUCTION
1.1 EPIDEMIOLOGIE
1.2 PHYSIOPATHOLOGIE
1.3 INFECTION A CHLAMYDIAE TRACHOMATIS : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE
1.4 INFECTION URO-GENITALE A CHLAMYDIAE TRACHOMATIS ET FERTILITE
1.5 DEFINITIONS DE L’INSUFFISANCE OVARIENNE
1.6 OBJECTIF
2 MATERIELS ET METHODES
2.1 DEROULEMENT D’UNE STIMULATION AU CCMR
2.2 MODELISATION DE L’ETUDE
2.3 CRITERES DE CLASSIFICATION
2.4 CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL
2.5 CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRE
2.6 ANALYSE STATISTIQUE
3 RESULTATS
3.1 EFFECTIFS
3.2 COMPARABILITE DES GROUPES
3.3 RESULTATS CRITERE PRINCIPAL
3.4 RESULTATS CRITERES SECONDAIRES
3.5 ANALYSE MULTIVARIEE
3.6 COURBES DE REGRESSION LINEAIRE
4 DISCUSSION
5 CONCLUSION
6 BIBLIOGRAPHIE

Télécharger le rapport complet