Soutenance mémoire
Le virus de L’hépatite C est présent partout dans le monde, c’est la principale cause d’hépatite chronique, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire [1]. En juillet 2013, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a estimé que la prévalence mondiale du virus de l’hépatite C était de 3%, ce qui représente environ 170 millions de personnes atteintes. Bien que l’infection aiguë dans certains cas guérisse spontanément, dans 60 à 85% des cas, les patients développent une maladie hépatique. Chaque année, plus de 350 000 individus dans le monde décèdent de ces pathologies hépatiques liées au VHC [2,3]. En 1991, au Sénégal, la prévalence était de 0,73% dans la population générale[4], une prévalence VHC de 1,8% chez les donneurs de sang en 2009[5] et 23,7% positifs à l’anticorps anti-VHC chez les usagers de drogue en 2011[6]. Du fait que l’infection par le VHC est généralement asymptomatique, le diagnostic précoce de l’infection est rare. Chez les personnes qui vont contracter la maladie chronique, il est fréquent que l’infection ne soit diagnostiquée que lorsque le foie est déjà gravement atteint. L’infection par le VHC est diagnostiquée par un test sérologique suivi d’un test d’amplification des acides nucléiques pour détecter l’ARN du VHC qui est nécessaire pour confirmer l’infection chronique. Après que le diagnostic d’hépatite chronique C a été posé, il convient de déterminer l’importance des lésions hépatiques (fibrose et cirrhose). Cela peut être fait moyennant une biopsie du foie ou divers tests non invasifs. En outre, un test en laboratoire devra identifier le génotype de la souche du virus de l’hépatite C. Il existe 6 génotypes du VHC et ils réagissent différemment aux traitements. L’importance de l’atteinte hépatique et le génotype du virus sont utilisés pour orienter les décisions en matière de traitement et de prise en charge de la maladie. Bien que Le traitement standard consiste en une bithérapie associant l’interféron pégylé (PegIFN) et la Ribavirine, l’hépatite C connait une véritable révolution thérapeutique avec l’avènement de nouvelles molécules capables de rendre cette maladie chronique curable. Les recommandations de l’AFEF (Association Française pour l’Etude du Foie)[7], de l’EASL (association européenne pour l’étude du foie)[8] et de l’OMS[9]sur la prise en charge des hépatites chroniques virales C ont pour but d’aider les soignants, l’ensemble des acteurs impliqués dans la prise en charge des patients, et les patients eux-mêmes à une meilleure démarche thérapeutique en vue de contrôler l’épidémie de l’infection virale C. Cette maladie chronique devenue curable est confrontée aux problèmes de la prise en charge diagnostique et thérapeutique liés principalement au coût. L’objectif de cette revue de littérature est de développer les différentes caractéristiques du virus, l’épidémiologie, la description de la maladie et la prise en charge diagnostique et thérapeutique tout en évoquant les différents problèmes qu’un patient atteint d’hépatite C peut rencontrer au cours de sa vie.
Le virus de l’hépatite C
Ce virus infecte exclusivement l’espèce humaine, avec une prédilection pour le foie.
Classification du virus et structure des particules virales
Le virus de l’hépatite C (VHC) a été identifié en 1989 par Choo et al par des méthodes de biologie moléculaire [10,11]. Connu comme étant le principal agent étiologique des hépatites « non A, non B », ce virus a été classé au sein de la famille des Flaviviridae et est le seul représentant du genre Hepacivirus. Les particules virales ont un diamètre de 55 à 65 nm. Elles sont constituées de l’extérieur vers l’intérieur, de trois structures : une enveloppe lipidique au sein de laquelle sont ancrées deux glycoprotéines d’enveloppes virales E1 et E2, une capside protéique et le génome viral constitué d’une molécule d’ARN simple brin .
Le génome
Organisation du génome
Le génome viral est un ARN simple brin de 9,6 kb et de polarité positive, est composé de 2 régions non codantes aux extrémités 5’ et 3’ et d’un long cadre de lecture codant une polyprotéine d’environ 3000 acides aminées (figure 2) [13].La polyprotéine virale subit une maturation des régions structurales et non structurales par des protéases cellulaires et virales [14]. Les protéines structurales comprennent la capside ainsi que les protéines de l’enveloppe E1 et E2. Les protéines non structurales sont constituées de la viroporine p7, des protéases NS2 et NS3-4A, de l’hélicase NS3, des protéines NS4B et NS5A ainsi que de la polymérase NS5B.
Expression et fonctions des protéines virales
Une fois traduite, la polyprotéine de 3 000 acides aminés codée par le cadre ouvert de lecture, est clivée par des protéases virales (NS2 et NS3) et cellulaires. Elle est ainsi à l’origine des protéines virales structurales et non structurales. Les protéines structurales codées par un tiers du génome du VHC, sont la protéine de capside (ou protéine C) et les deux glycoprotéines d’enveloppe gp E1 et gp E2. Ces dernières reconnaissent des récepteurs situés à la surface des hépatocytes, comme le CD81, rendant possible l’entrée du virus dans la cellule. Les protéines non structurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B sont codées par les deux tiers restants du génome du VHC. La protéine NS2 et la partie correspondant au tiers N-terminal de la protéine NS3 sont des protéases. La protéine NS2 est une métallo-protéase, responsable de l’auto-clivage entre les protéines NS2 et NS3. La partie N-terminale de NS3 est une sérine protéase, elle permet le clivage des autres régions non structurales. La protéine NS3 a également une activité hélicase qui intervient dans le déroulement de l’ARN génomique pendant la réplication. La NS4B est une protéine membranaire intégrale qui joue un rôle central dans l’établissement du complexe de réplication virale. La protéine NS5A est une phosphoprotéine dont la fonction n’a pas encore été totalement élucidée. Cependant, il semblerait que cette protéine soit impliquée dans la réplication du virus et l’assemblage des particules virales. Elle jouerait aussi un rôle dans la régulation de la réponse virale aux interférons. Enfin, la protéine NS5B est une réplicase ARN polymérase dépendante. Cette polymérase, comme l’ensemble des ARN polymérases n’a pas d’activité correctrice au cours de la synthèse des nouveaux brins d’ARN dans la cellule infectée et elle produit ainsi beaucoup de variants du VHC. Les deux dernières coopèrent ensemble afin de faciliter la réplication du virus.
Variabilité génétique du virus de l’hépatite C
Le VHC est caractérisé par une réplication virale rapide et une forte variabilité génétique. La production quotidienne des virions est estimée à 10¹² particules virales au cours de la phase chronique de la maladie. Ce niveau élevé de réplication, associé à une absence de correction des erreurs de transcription aboutit à l’émergence de nombreux variants viraux. Ainsi, il existe 6 génotypes majeurs et une centaine de sous-types .De plus, chaque malade infecté peut héberger plusieurs clones viraux apparus au cours de la réplication initiale ou secondairement acquis, appelés quasi-espèces.
La répartition géographique des différents génotypes identifiés n’est pas uniforme à cause des différents modes de transmission, des mouvements de populations et de l’ancienneté d’apparition de chaque génotype. Les génotypes 1, 2 et 3 sont présents sur les 5 continents avec des prévalences différentes selon les régions. En revanche d’autres génotypes sont spécifiques à certains pays ou parties du monde comme par exemple le génotype 6 que l’on retrouve principalement en Asie et le génotype 4 au Moyen-Orient et en Afrique du Nord [19].
Caractères Physico-Chimiques du virus :
➤ Résistant aux UV : Survivrait plusieurs semaines à l’extérieur de l’hôte dans du sang séché. Une étude réalisée par l’INRS en 2010 a évalué la viabilité du VHC dans différents types de seringues. La survie du virus varie selon le type de seringue et la température, pouvant atteindre plusieurs semaines.
➤ Sensibilité aux désinfectants : Les données sur la sensibilité du VHC aux désinfectants sont limitées. Etant donné que le VHC est un virus enveloppé, les mesures générales d’inactivation contre le virus de l’hépatite B peuvent s’appliquer au VHC :
✓ hypochlorite de sodium 1 %,
✓ éthanol 70 %,
✓ glutaraldéhyde à 2 %,
✓ formaldéhyde.
L’hépatite à virus C
Définition
L’hépatite C est une inflammation du foie due à une infection par le virus du même nom. Elle est le plus souvent asymptomatique et évolue dans 80% des cas vers une hépatite C chronique.
Epidémiologie
Epidémiologie dans la population générale
A l’échelle mondiale, l’hépatite C est un enjeu majeur de santé publique de par son mode de transmission et son évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. L’infection est présente aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement, avec un taux plus élevé dans ces derniers. Selon l’OMS, la prévalence du VHC dans la population mondiale serait de 3%, soit 170 millions de personnes [3] dont environ 13 millions en Europe (la Russie et la Turquie inclues), 28 millions en Afrique et 83 millions en Asie. Entre 2,3 et 4,7 millions de nouveaux cas seraient déclarés chaque année, l’Egypte compte le pourcentage le plus élevé de la population infectée par l’hépatite C chronique (22% de la population avec 100 000 nouveaux cas par an),la forte prévalence en Égypte est imputée aux campagnes de traitement de la bilharziose par des médicaments injectables, lancées dans les années 1930 et poursuivies jusqu’à la fin des années 1970, et qui ont entraîné une augmentation des cas de cirrhoses et de carcinomes hépatocellulaires au cours de la dernière décennie[20]. L’incidence annuelle du VHC serait de 3 à 4 millions. On recense entre 120 et 130 millions d’individus atteints d’hépatite C chronique à travers le monde [16].
Enfin, plus de 350 000 individus décèdent chaque année de pathologies hépatiques liées au VHC[3]. Les pays avec les taux d’infection chronique les plus élevées sont l’Egypte (22%), le Pakistan (4.8%) et la Chine (3.2%) [21]. Le virus de l’hépatite C est omniprésent sur les cinq continents. Schématiquement, il existe 6 zones de prévalence de l’hépatite C chronique[22]:
– L’Afrique : l’ensemble des pays de ce continent considère l’hépatite C chronique comme un problème de santé publique urgent. Au Sénégal en 1991, selon A. Diallo le portage des anti-VHC a été de 0,73% dans la population générale et 0,50% chez les donneurs de Sang[4]. Une récente étude menée à Dakar dans le groupe des usagers de drogues (UD), a montré que 23,7% des participants étaient positifs à l’anticorps anti-VHC avec une prédominance de 84% du génotype 1[6]. La communication sur les chiffres de la prévalence de l’hépatite C reste assez limitée dans la plupart des pays d’Afrique.
– La Méditerranée orientale : chaque année 800 000 personnes sont infectées par le VHC. Sa prévalence est estimée entre 1 et 4,6%, voire même de 22% en Egypte. Dans cette partie du monde, 17 millions de personnes souffriraient d’une infection chronique due au VHC.
– L’Asie du Sud-Est : 30 millions d’individus seraient porteurs chroniques du VHC. La prévalence y est 30 fois supérieure à l’infection par le VIH. Dans cette région, 75% des porteurs chroniques ignorent leur état.
– Le Pacifique occidental : la plupart des pays de cette zone ont des taux de prévalence compris entre 1 et 2%. Cependant certains d’entre eux ont des taux plus élevés comme Taiwan avec 4,4% et le Vietnam avec 2-2,9%. Au Japon, en 2009, 2 millions de personnes étaient porteuses chroniques du VHC qui est la cinquième cause de décès dans ce pays.
– Les Amériques : en Amérique latine et aux Caraïbes, entre 7 et 9 millions d’adultes ont des anticorps anti-VHC. Ils ont donc été exposés et peuvent développer une infection chronique. En 2010, 17 000 nouvelles infections ont été recensées aux Etats-Unis d’Amérique et 3,2 millions de personnes étaient atteintes d’hépatite C chronique[29].
– L’Europe : 9 millions de personnes sont infectées chroniquement par le VHC. La prévalence varie de 0,4% en Allemagne à plus de 2-3% dans certains pays d’Europe du sud. Et chaque année, on y enregistre 86 000 décès. A titre d’exemple, en France, il y aurait en 2007, 220 000 porteurs chroniques du VHC[30]. Il est important de remarquer qu’une diminution de l’incidence de l’hépatite C chronique n’entrainerait pas une baisse immédiate de la mortalité. En effet, les décès liés à cette infection chronique se produisent plusieurs décennies après la contamination.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. LE VIRUS DE L’HEPATITE C
1. CLASSIFICATION DU VIRUS ET STRUCTURE DES PARTICULES VIRALES
2. LE GENOME
2.1. Organisation du génome
2.2. Expression et fonctions des protéines virales
2.3. Variabilité génétique du virus de l’hépatite C
II. L’HEPATITE A VIRUS C
1. DEFINITION
2. EPIDEMIOLOGIE
2.1 Epidémiologie dans la population générale
2.2 Epidémiologie chez les patients Co-infectés par le VIH
2.3 Epidémiologie dans la population pédiatrique
3. MODE DE TRANSMISSION
4. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HEPATITE C
4.1 Le mécanisme physiopathologique de l’hépatite C chronique
4.2 Le cycle de réplication du VHC
4.3 L’immunopathogénie de l’hépatite chronique C
5. HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION
5.1 Les pathologies hépatiques
5.2 Les manifestations extra-hépatiques
5.3 Les complications
5.4 Hépatite C et VIH
5.4.1 Influence du VIH sur l’histoire naturelle du VHC
5.4.2 Influence du VHC sur l’histoire naturelle du VIH
5.5 Histoire naturelle de l’hépatite C dans la population pédiatrique
6. DIAGNOSTIC DE L’HEPATITE C CHRONIQUE
6.1 Diagnostic clinique
6.2 Le diagnostic biologique
6.2.1 Le diagnostic biologique de l’infection liée au VHC
6.2.2 Diagnostic biologique de la fibrose
6.3 Le diagnostic histologique
6.3.1 Voies de ponction biopsie hépatique
6.3.1.1 Ponction biopsie hépatique transpariétale
6.3.2 Bilan prébiopsique et contre-indication
6.3.3 Risques et limites de la biopsie
6.3.4 Classification : Système de scores « Score de METAVIR »
6.4 Diagnostic radiologique
6.4.1 Echographie abdominale
6.4.2 L’échographie doppler hépatique
6.4.3 L’élastographie ultrasonore impulsionnelle : FIBROSCAN®
7. LE BILAN PRE-THERAPEUTIQUE
7.1 Bilan de base
7.2 Recherche de comorbidités
7.3 Recherche de contre-indications au traitement
7.4 Etablir une liste des médicaments pris par le patient
7.5 Le coût
8. TRAITEMENT CURATIF DE L’HEPATITE C
8.1 Historique des traitements
8.2 Les objectifs du traitement
8.2.1 Inhibition de la réplication virale et éradication virale
8.2.2 Régression de la fibrose et réversibilité de la cirrhose
8.2.3 Diminution de l’incidence des complications, du carcinome hépatocellulaire et de la mortalité
8.3 Les moyens thérapeutiques
8.3.1 Les mesures hygiéno-diététiques
8.3.2 Moyens médicamenteux
8.3.3 La transplantation hépatique
8.3.4 Les moyens adjuvants
8.4 Les indications thérapeutiques
8.4.1 Les schémas thérapeutiques
8.4.2 Les modalités thérapeutiques
9. TRAITEMENT PREVENTIF DE L’HEPATITE C
9.1 Prévention primaire
9.2 Prévention secondaire et tertiaire
10. EVOLUTION ET PRONOSTIC
10.1 Les éléments de surveillance
10.2 Modalités évolutives
10.3 Pronostic
METHODOLOGIE
CONCLUSION ET RECOMMENDATIONS
BIBLIOGRAPHIE
