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Infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1
Généralités
Epidémiologie
Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est un agent pathogène infectant l’homme et responsable d’une pandémie mondiale persistante. En l’absence de traitement efficace, l’infection par le VIH-1 conduit inéluctablement à la progression de la maladie vers le stade du syndrome de l’immunodéficience acquise (SIDA) rendant l’homme vulnérable à de multiples pathologies infectieuses (Low et al. 2016) ou tumorales rares (Shiels and Engels 2017) dites opportunistes, et conduisant au décès. Depuis le début de l’épidémie en 1981, le VIH-1 est responsable de la mort de plus de 32 millions de personnes. En 2018, l’organisation mondiale de la santé (OMS) et le programme commun des Nations Unies sur le VIH/Sida (ONUSIDA) estimaient que 37,9 millions de personnes dans le monde vivaient avec le VIH-1 (UNAIDS 2019). Toutefois, l’épidémiologie mondiale de l’infection par le VIH-1 a considérablement changée grâce à l’avènement des thérapies antirétrovirales au milieu des années 1990. Celle-ci est désormais caractérisée par une prévalence globale croissante mais une diminution du nombre de décès et une diminution du nombre de nouvelles infections chaque année. La mortalité associée au VIH-1 concernait 1,7 millions de personnes en 2004 contre 0,8 millions en 2018 (UNAIDS 2019; W. D. Hardy 2019).
En raison d’initiatives à l’échelle mondiale, le nombre annuel de nouvelles infections et de décès ont connu une baisse spectaculaire en 2017 par rapport à 2000 (-24% et -35% respectivement) mais il existe des disparités géographiques. Les infections et décès ont diminué au cours de cette période en Amériques du nord et latine (-5% et -20%) et en Asie du Sud-Est (-27% et -40%). La région du Proche Orient a connu une augmentation à la fois des infections et des décès (+27% et +59%) et les tendances en Europe (+20% et -5%) et dans les régions du Pacifique (+7% et -45%) sont mitigées (W. D. Hardy 2019). L’Afrique reste le continent le plus durement touché par le VIH-1 et représente 68% des cas d’infection en 2018 . En 2018, 23,3 millions de personnes infectées avaient accès à un traitement antirétroviral (ART), soit une augmentation de 1,6 millions depuis 2017 et de 15,6 millions depuis 2010. De plus, 82 % des femmes enceintes infectées avaient accès à des antirétroviraux (ARV) évitant ainsi la transmission de la mère à l’enfant. En dépit de ces avancées majeures dans la lutte mondiale contre le VIH-1, il reste encore beaucoup à faire ; 38% des personnes séropositives dans le monde ne reçoivent toujours pas de traitement et 47% n’ont pas une charge virale contrôlée. Aujourd’hui, il persiste encore d’importantes disparités géographiques entre les pays occidentaux et les pays en voie de développement sur l’accès au traitement ART. En Bolivie, Egypte, Libye, mais aussi en Russie et en Chine, moins de 20% des malades sont placés sous ARV alors que ce chiffre tombe sous le seuil des 10% au Pakistan et en Afghanistan. Il reste ainsi des lacunes importantes à combler pour atteindre l’objectif 90- 90-90 initialement fixé à l’horizon 2020 (90% des personnes infectées recevront un diagnostic, 90% seront traitées et 90% auront une charge virale durablement contrôlée) (UNAIDS 2019).
Dans les pays développés, plus de 50% des causes de décès chez les personnes infectées sous traitement ART ne sont pas directement imputables au SIDA (Trickey et al. 2016) mais sont associés à la survenue de cancers (23,5%), de pathologies cardiovasculaires (15,7%) et de pathologies hépatiques (14,1%). Des résultats similaires ont été obtenus dans l’analyse des causes de décès en France entre 2000 et 2010 (Morlat et al. 2014) et souligne une part de morbidité et de mortalité non associée au SIDA de plus en plus importante. Aujourd’hui, l’infection par le VIH-1 n’est plus une maladie mortelle mais une maladie chronique associée à des complications principalement non-infectieuses.
Structure du VIH-1 et génome viral
Le VIH-1 est un virus à ARN appartenant à la famille des Retroviridae et au genre Lentivirus, virus responsables de maladies à évolution très lente. Il a été découvert et caractérisé pour la première fois en 1983 par l’équipe de Luc Montagnier (Barre-Sinoussi et al. 1983). Il s’agit d’un virus enveloppé mesurant 120 nm constitué d’une bicouche lipidique, d’une capside et d’un génome viral. La bicouche lipidique provient de la cellule hôte et deux glycoprotéines d’enveloppe sont ancrées à cette membrane : la protéine de surface gp120 stabilisée par la protéine transmembranaire gp41. Sous la bicouche lipidique, les protéines de la matrice p17 permettent de protéger la capside composée des protéines p24. A l’extérieur de la capside, les protéases p11 sont nécessaires à l’assemblage et à la maturation du virus (Turner and Summers 1999). A l’intérieur de la capside, le génome viral est constitué de deux copies d’ARN simple brin de polarité positive associées à (i) deux molécules de transcriptase inverse p66 et p51 permettant la rétrotranscription de l’ARN viral simple brin en ADN double brin, (ii) l’intégrase p32 qui intègre l’ADN viral à l’ADN cellulaire, (iii) aux protéines accessoires Tat, Rev, Vpr, Vif, Vpu et Nef, (Robinson 2002) . Les trois enzymes – transcriptase inverse, intégrase et protéase- sont les principales cibles des ARV puisqu’elles sont spécifiques aux rétrovirus.
Le génome du VIH-1 est composé de neuf gènes compris entre deux régions LTR (Long-Terminal Repeat). Les trois gènes principaux gag (group-antigen), pol (polymerase) et env (envelope) définissent la structure du virus et sont communs à tous les rétrovirus. Les six autres gènes tat, rev, vpr, vif, vpu et nef, sont des gènes régulateurs codant les protéines virales accessoires qui ont un rôle central dans la modulation de la réplication du virus (Colin and Van Lint 2009) .
Cibles cellulaires du virus et cycle de réplication
Le tropisme du VIH-1 est important car prédictif de la progression de la maladie (Connor et al. 1997; Burger and Hoover 2008). Le récepteur CD4 a été le premier récepteur identifié comme facteur rendant la cellule hôte sensible au virus (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). Par la suite, les récepteurs aux chimiokines CCR5 et CXCR4 ont été identifiés comme corécepteurs essentiels (H. Deng et al. 1996; Doranz et al. 1996) rendant la cellule hôte à la fois sensible et permissive à la multiplication du virus. Ces derniers sont les principaux déterminants du tropisme viral. Les cibles cellulaires principales du VIH-1 sont les lymphocytes T CD4+ (LT CD4+), les monocytes/macrophages et les cellules dendritiques (DC) qui expriment à la fois le récepteur CD4 et les corécepteurs CXCR4 ou CCR5 (Coleman and Wu 2009; Popov et al. 2005; Klatzmann et al. 1984; Dalgleish et al. 1984). On parle alors de tropisme X4 ou de tropisme R5. En outre, des études antérieures ont montré que le tropisme viral pour les LT CD4+ dépend de l’expression inductible de CCR5 lors de la différenciation cellulaire. En effet, son expression est quasi exclusive à la surface des cellules mémoires et maximale au sein des LT mémoires effecteurs par rapport aux autres sous populations (Ebert and McColl 2002). L’expression de CXCR4 reste relativement constante. Contrairement aux LT CD4+ , les macrophages sont relativement peu susceptibles à l’effet cytopathique du virus (Gendelman et al. 1988; C. A. Carter and Ehrlich 2008) et permettent la production de virus pendant une longue durée chez les patients infectés (Kelly et al. 2008). De plus, les macrophages sont présents dans la plupart des organes, ce qui permet une dissémination importante du virus à travers des réservoirs viraux anatomiques et cellulaires (Gavegnano and Schinazi 2009). L’utilisation du corécepteur par les souches virales X4 ou R5 définit en plus la capacité cytopathique et la cinétique de réplication du virus. Les souches R5 sont observées après la transmission virale et au cours des premiers stades de la maladie (Vicenzi et al. 1999), suggérant un avantage potentiel de ces souches dans les mécanismes de transmission. Les virus X4 provoquent une déplétion drastique pouvant entrainer une mort plus rapide par immunodéficience (J. M. McCune 2001; Ambrose et al. 2007) et apparaissent plus tardivement au cours de la phase chronique de l’infection.
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Table des matières
Introduction
I. Infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1
1. Généralités
a. Epidémiologie
b. Structure du VIH-1 et génome viral
c. Cibles cellulaires du virus et cycle de réplication
2. Physiopathologie de l’infection par le VIH-1
a. Evolution naturelle de l’infection
b. Apport des traitements antirétroviraux
3. Spécificité des traitements antirétroviraux
a. Différentes classes d’antirétroviraux
b. Pharmacocinétique : formulation et diffusion des antirétroviraux
c. Comorbidités liées à la persistance virale et à la toxicité des antirétroviraux
II. Persistance virale et réponses immunitaires altérées
1. Persistance du virus
a. Persistance virale et cinétique d’établissement des réservoirs
b. Réservoirs cellulaires et anatomiques
c. Mécanismes de persistance virale et identification des cellules réservoirs
2. La réponse immunitaire anti-VIH
a. La réponse innée en première ligne de défense
b. L’inflammation aigüe
c. Les réponses lymphocytaires T CD4 et CD8
d. La réponse lymphocytaire B
3. Altérations de la réponse immunitaire en phase chronique de l’infection
a. Inflammation à bas bruit
b. L’activation immunitaire persistante
c. Epuisement T et rôles des immunes checkpoints
d. Immunosénescence et sénescence réplicative
4. Le bénéfice potentiel des immunothérapies
a. Lever l’épuisement pour un double objectif
b. Une stratégie alternative : réduire l’inflammation
III. Les modèles animaux pour l’étude de l’infection par le VIH-1
1. Deux modèles expérimentaux : le primate non-humain et la souris humanisée
a. Un besoin aigu de modèles précliniques
b. Le primate non-humain
c. La souris humanisée pour le système immunitaire
2. Modèles de souris humanisées pour le système immunitaire
a. Les souris immunodéficientes
b. Différentes stratégies d’humanisation
3. Vers de nouveaux avancements en souris humanisées
a. Développements progressifs et continus des modèles humanisés
b. Les modèles HIS dans le développement de thérapies contre le VIH-1
IV. Objectifs des travaux de thèse
Résultats
Conclusion
