Infection chronique par le VHB

Infection chronique par le VHB

Organisation du génome viral

Le génome viral est un ADN circulaire d’environ 3,2 kb partiellement double brin Il est composé d’un brin complet (brin L ou -) et d’un brin incomplet (brin S ou +). Le brin négatif (-) est lié de façon covalente à la polymérase virale par un lien phosphotyrosine au niveau de l’extrémité 5’. Le brin positif (+) s’étend sur les 2/3 du génome avec une extrémité 3’ variable. • Protéines virales : Les protéines d’enveloppe : nommées S, M et L correspondent respectivement aux gènes S, préS2 et préS1. Elles ont une extrémité N-terminale différente et partagent la même extrémité C-terminale. Elles interviennent dans l’entrée du virus dans la cellule (Glebe & Urban, 2007). Les particules de Dane contiennent les trois protéines alors que les batonnets et les sphères ne contiennent pas la protéine L Ces protéines sont très immunogènes pouvant induire la production d’anticorps par le système immunitaire de l’hôte. C’est pourquoi l’AgHBs est utilisé comme composant principal des vaccins contre le VHB. — Antigène HBc et Antigène HBe : La protéine de capside (Ag HBc) est composée de 183-185 acides aminés nécessaires à l’encapsidation du génome (par les 144 premiers acides aminés) et à la réplication complète du génome (acides aminés 165 à 173). L’AgHBc est également très immunogène et l’apparition d’anticorps anti-HBc est le premier marqueur d’une infection par le VHB. Les anticorps anti-HBc ne sont pas neutralisants et leur présence peut être à la fois le signe d’une ancienne infection résolue, d’une infection aigue ou d’une infection chronique. L’Ag HBe pourrait avoir un rôle dans la répression de la réplication du virus et dans la modulation du système immunitaire. La séroconversion vers un état anti-HBe marque en général la fin de la réplication du virus et le début de la résolution de l’hépatite. — Ag HBx : C’est la plus petite des protéines du VHB avec 154 acides aminés. C’est une protéine non structurale qui possède une activité trans-activatrice de gène. Sa localisation cellulaire est assez controversée puisqu’elle a été tantôt décrite comme étant cytoplasmique et tantôt nucléaire. — Polymérase virale[14] : La polymérase du VHB est une protéine de 90 kDa dont les activités enzymatiques assurent la réplication du génome virale. Quatres domaines protéiques peuvent être distinguées :  Domaine « protéine terminale » qui amorce la synthèse du brin (-) de l’ADN du VHB.  Domaine « espaceur » qui assure la flexibilité de la protéine et dont la séquence peut tolérer de nombreuses mutations.  Domaine « transcriptase inverse – ADN polymérase » assurant les activités polymérase de l’enzyme dont le site catalytique contient un motif YMDD hyperconservé.  Domaine « RNase H » responsable de la dégradation de l’ARNpg lors de la synthèse du brin d’ADN (-) grâce à son activité ribonucléasique.

Hépatite aiguë

La durée d’incubation varie de 1 à 3 mois, et est en moyenne de 10 semaines. Environ 85% des infections aiguës sont asymptomatiques et la fréquence des formes symptomatiques augmente avec l’âge au moment de la contamination. [15] Dans la forme classique, on observe une phase pré-ictérique durant 3 à 7 jours, faite de symptômes non spécifiques. L’ictère dure en moyenne 2 à 3 semaines. L’activité des aminotransférases est constamment augmentée de 10 à 30 fois les valeurs normales. L’évolution des marqueurs sérologiques peut être résumée de la façon suivante : – L’antigène HBs est détecté environ 3 semaines avant les signes cliniques et disparaît généralement dans le mois suivant. Sa persistance au-delà de 2 mois fait craindre le passage à la chronicité de l’infection virale. – Les anticorps anti-HBs neutralisants sont détectés de façon retardée (1 à 6 mois). – L’anticorps anti HBc apparaît dès le début de la symptomatologie (IgM) et persiste pendant la phase d’infection aiguë puis pendant la phase de guérison (IgG). Ainsi, la détection de l’IgM anti-HBc permet d’affirmer le caractère récent de l’infection. – L’antigène HBe apparaît peu avant l’ictère et disparaît rapidement après le début des signes cliniques, avec apparition précoce des anticorps anti-HBe.[16] – L’ADN du VHB est constamment détecté au cours de l’hépatite aiguë. 3.2.1.2.- Hépatite fulminante : Elle complique environ 1 % des hépatites aiguës B symptomatiques. L’évolution fulminante est plus fréquente en cas de co-infection par le virus delta. La mortalité globale en l’absence de transplantation hépatique est d’environ 80% des cas, plus faible en cas de disparition précoce de l’antigène HBs.[17] 3.2.2.- Infection chronique par le VHB : 3.2.2.1.- Hépatite chronique : L’évolution vers l’hépatite chronique B est un processus dynamique qui peut être divisé en cinq phases qui ne sont pas nécessairement séquentielles 3.2.2.1.1.- Phase de tolérance immunitaire : caractérisée par :  Positivité de l’AgHBe  Taux élevé d’ADN du VHB supérieur à 109 UI/mL dans le sérum  Taux normal ou peu augmenté d’ALAT  Absence des lésions histologiques d’activité nécrotico-inflammatoire et de fibroses absentes ou minimes. Cette phase est particulièrement contagieuse. L’ADN du VHB est susceptible de s’intégrer dans le génome des hépatocytes, ce qui peut en théorie être associé à un risque potentiel 14 de carcinogenèse indépendant de la cirrhose. Cette phase de tolérance immunitaire est plus fréquente et plus longue (parfois supérieure à 30 ans) lorsque la contamination par le VHB est périnatale [18,19] . 3.2.2.1.2.- Phase d’activité immunitaire : peut durer de quelques mois à plusieurs années. Cette phase correspond à la mise en place d’une réponse immune qui entraîne une lyse des hépatocytes infectés associée à une positivité de l’AgHBs et à une réplication modérée du VHB (ADN du VHB > 2 000 UI/mL). La séroconversion peut être précédée par une exacerbation de l’hépatite caractérisée par une élévation importante et transitoire de l’ALAT secondaire probablement à une réponse immune cytotoxique [20] . 3.2.2.1.3.- Phase du portage inactif du VHB : caractérisée par une négativation de l’AgHBe et la présence de l’anticorps anti-HBe associées à un taux sérique d’ADN du VHB indétectable ou faible (ADN du VHB < 2 000 UI/mL) et à des valeurs de l’ALAT normales. 3.2.2.1.4.- Phase d’hépatite chronique à virus mutant :  C’est une phase plus tardive dans l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B  Observée chez 20 à 30 % des malades  Caractérisée par une réplication virale et des valeurs d’ALAT fluctuantes.  Associée à une faible probabilité de rémission spontanée et prolongée de la maladie.  Peut évoluer vers une cirrhose et ses complications

Table des matières

1.- Historique
2.- Epidémiologie synthétique
2.1.- Au niveau mondial
2.2.- En Europe
2.3.- Au Maghreb
2.4.- En Algérie
3.- Epidémiologie analytique
3.1.- Agent infectieux
3.1.1.- Classification
3.1.2.- Structure
3.1.3.- Organisation du génome viral
3.1.4.- Cycle de réplication du VHB
3.2.- Histoire naturelle de l’infection virale B
3.2.1.- Hépatite aiguë
3.2.1.1.- Hépatite aigue habituelle
3.2.1.2.- Hépatite fulminante
3.2.2.- Infection chronique par le VHB
3.2.2.1.- Hépatite chronique
3.2.2.1.1.- Phase de tolérance immunitaire
3.2.2.1.2.- Phase d’activité immunitaire
3.2.2.1.3.- Phase du portage inactif du VHB
3.2.2.1.4.- Phase d’hépatite chronique à virus mutant
3.2.2.2.- Cirrhose
3.2.2.3.- Carcinome hépatocellulaire
3.3.- Viabilité et résistance physico-chimique du VHB
3.4.- Réservoir
3.5.- Modes de transmission
3.5.1.- Transmission parentérale
3.5.2.- Transmission sexuelle
3.5.3.- Transmission périnatale
3.5.4.- Transmission horizontale
3.6.- Diagnostic
3.6.1.- Clinique
3.6.2.- Biologique
3.6.2.1.- Outils diagnostiques
3.6.2.1.1.- Marqueurs sérologiques
3.6.2.1.2.- Cinétique des marqueurs
3.6.2.1.2.1.- Au cours d’hépatites aiguës d’évolution
favorable
3.6.2.1.2.2.- Au cours d’hépatites chroniques
3.6.2.2.- Interprétation des sérologies
3.7.- Les manifestations extra-hépatiques
3.7.1.- Physiopathologie
3.7.2.- Péri-artérite noueuse (PAN)
3.7.3.- Les manifestations rénales
4.- Traitement de l’hépatite B
4.1- Evaluation pré-thérapeutique
4.1.1.- Bilan biologique
4.1.2.- Bilan morphologique et endoscopique
4.1.3.- Mesure de la charge virale
4.1.4.- Recherche d’autres causes de maladie chronique du foie
4.1.5.- Evaluation des lésions histologiques
4.2.- Objectifs du traitement
4.2.1.- Objectifs prioritaires
4.2.2.- Objectifs secondaires
4.3.- Modes d’action des différents médicaments
4.3.1.- Les interférons (IFN)
4.3.2.- Les analogues nucléos(t)idiques (NUC)
4.4.- Les facteurs prédictifs de réponse
4.4.1.- Traitement par l’interféron alpha
4.4.2.- Traitement par les NUC
4.5.- Définition des réponses
4.5.1.- Au cours du traitement par l’interferon pegylé
4.5.2.- Au cours du traitement par les analogues
4.6.- Indications thérapeutiques
4.7.- Stratégies thérapeutiques
4.7.1.- Traitement à durée limitée
4.7.1.1.- Traitement à durée limitée par l’IFN pégylé
4.7.1.2.- Traitement à durée limitée par les NUC
4.7.2.- Traitement au long cours
4.8.- Différents traitements et leurs résultats
4.9.- Place de la transplantation hépatique
CHAPITRE III : HEPATITE VIRALE C
1.- Historique
2.- Epidémiologie synthétique
2.1.- Au niveau mondial
2.2.- En Europe
2.3.- Au Maghreb
2.4.- En Algérie
3.- Epidémiologie analytique
3.1.- Agent infectieux
3.1.1.- Classification
3.1.2.- Structure
3.1.3.- Cycle de réplication du VHC
3.2.- Histoire naturelle de l’infection virale C
3.3.- Formes cliniques de l’infection
3.3.1.- Infection aiguë
3.3.2.- Infection chronique
3.3.2.1.- Hépatite chronique à transaminases normales
3.3.2.2.- Hépatite chronique minime
3.3.2.3.- Hépatite chronique modérée ou sévère
3.3.3.- Cirrhose
3.3.4.- Carcinome hépatocellulaire (CHC)
3.4.- Viabilité et résistance physico-chimique du VHC
3.5.- Réservoir
3.6.- Transmission
3.6.1.- Modes de transmission
3.6.2.- Transfusion de produits sanguins
3.6.3.- Toxicomanie
3.6.4.- Transmission nosocomiale ou iatrogène
3.6.5.- Autres modes de transmission
3.6.5.1.- Exposition professionnelle
3.6.5.2.- Transmission familiale
3.6.5.2.1- Transmission sexuelle
3.6.5.2.2- Transmission mère – enfant
3.6.5.2.3- Transmission intra familiale
3.6.6.- Modes de transmission non identifiés
3.7.- Diagnostic
3.7.1.- Diagnostic de l’infection viral
3.7.1.1.- Détection des anticorps anti VHC
3.7.1.2.- Détection de l’antigène de capside
3.7.1.3.- Détection des anticorps totaux anti-HVC
3.7.1.4.- Détection simultanée de l’antigène de capside et des anticorps anti
VHC : (test combo)
3.7.1.5.- Détection et quantification de l’ARN viral
3.7.2.- Analyse des séquences nucléotidiques du génome viral
3.7.3.- Interprétation des résultats
3.7.4.- Diagnostic virologique de l’hépatite C
3.7.5.- Prise en charge de l’infection par le VHC
3.7.5.1.- Décision de traiter et indication de traitement
3.7.5.2.- Suivi de l’infection par le VHC traitée et non traitée
3.7.6.- Manifestations extra-hépatiques
3.7.6.1.- Atteintes extra-hépatiques liées au VHC
3.7.6.2.-Atteintes extra-hépatiques dont l’association au VHC parait
fortuite
3.7.6.3- Atteintes extra-hépatiques induites par l’Interféron
4.- Traitement de l’hépatite chronique à virus C
4.1.- Rapport d’experts 2010 et conférence de consensus 2002
4.2.- Recommandations de l’EASL, Mai 2011
4.3.- Recommandations AFEF, Novembre 2011
4.4.- Observance du traitement
4.5.- Contre-indications absolues au traitement
4.4.2.5.1.- Contre-indications à l’interféron alpha
4.4.2.5.2.- Contre-indications à la ribavirine
4.6.- Recommandations AFEF, Mai 2014, actualisées Janvier 2015
5.- Prophylaxie de l’infection virale C
CHAPITRE V : PATIENTS ET METHODOLOGIE
1.- Population et type d’étude
2.- Définition des cas
2.1.- Critères d’éligibilité
2.1.1.- Critères d’inclusion
2.1.2.- Critères d’exclusion
3.- Recueil, saisie et enregistrement des données
4.- Analyse des données et application des tests statistiques
4.1.- Analyse univariée
4.2.- Analyse multivariée
4.2.1.- Régression logistique binaire
4.2.2.- Modélisation prévisionnelle selon le modèle de Cox
5.- Analyse graphique :
5.1.- Diagrammes en boites selon la méthode de Tukey et interprétation
5.2.- Analyse graphique par le Diagramme de Forest
5.3.- Application de la courbe ROC et Interprétation
5.4.- Système d’information géographique (SIG)
6.- Indicateurs de synthèse de la valeur informative d’un facteur pronostique donné
6.1.- Indice de Youden
6.2.- Rapport de Vraisemblance Positif
6.3.- Rapport de Vraisemblance Négatif
CHAPITRE VI : RESULTATS
HEPATITE VIRALE B
1.- Répartition des cas selon la situation matrimoniale
2.- Répartition des cas selon la résidence
3.- Répartition des cas selon l’activité professionnelle
4.- Répartition des cas selon la profession à risque
5.- Répartition des cas selon l’âge et le sexe
6.- Répartition de l’indice de masse corporelle selon le sexe
7.- Habitudes toxiques
8.- Caractéristiques virologiques et histologiques des atteintes hépatiques
8.1.- Répartition des cas d’HVB selon le score d’activité nécrotico-inflammatoire et le sexe
8.2.- Répartition des cas d’HVB selon le stade de Fibrose et le sexe
8.3.- Répartition des cas selon le stade de fibrose groupé
8.4.- Répartition des cas selon le stade de fibrose et le score d’activité
9.- Répartition des cas selon les circonstances de découverte et le sexe
10.- Répartition selon les modes probables de contamination
10.1.- Répartition selon les modes probables de contamination et le sexe
10.2.- Répartition des cas d’HVB selon les modes probables de contamination et l’âge
11.- Répartition des cas selon les pathologies associées
11.1.- Répartition des cas selon les pathologies associées et le sexe
11.2.- Répartition des comorbidités selon le stade de fibrose
12.- Répartition des cas selon le statut HBe
12.1- Répartition des cas selon le statut HBe et le sexe
12.2.- Répartition des cas selon l’âge et le statut HBe
12.3.- Répartition des cas selon le stade de fibrose et le statut HBe
13.- Répartition des cas selon la charge virale
13.1.- Répartition de la charge virale selon l’âge
13.2.- Répartition de la charge virale selon le score d’activité nécrotico-inflammatoire
13.3.- Répartition de la charge virale selon le stade de fibrose
14.- Répartition des cas selon la cirrhose
14.1.- Répartition de la cirrhose selon le sexe
14.2.- Répartition de la cirrhose selon l’âge et le sexe
14.3.- Répartition de la cirrhose selon la notion de facteurs métaboliques
14.4.- Répartition de la cirrhose selon le statut HBe
14.5.- Répartition du diabète selon la cirrhose
14.6.- Répartition de la cirrhose selon les modes probables de contamination
15.- Répartition des cas d’HVB selon les complications
16.- Analyse multifactorielle des facteurs prédictifs de la cirrhose
17.- Risque de cirrhose selon le sexe
18.- Risque de cirrhose selon le statut Ag HBe(+)
19.- Modélisation prédictive de la survenue de la cirrhose par le modèle de Cox
20.- Modélisation prédictive de la survenue de CHC par le modèle de Cox
21.- Modélisation prédictive de la mortalité par le modèle de Cox
HEPATITE VIRALE C
1.- Caractéristiques descriptives de la population HVC
1.1.- Répartition des cas selon la situation matrimoniale
1.2.- Répartition des cas selon la résidence
1.2.1.- Répartition des cas selon les wilayates
1.2.2.- Répartition des cas selon les communes de la wilaya d’Oran
1.3.- Répartition des cas selon l’activité professionnelle
1.4.- Répartition des cas selon la profession à risque
1.5.- Répartition des cas selon l’âge et le sexe
1.6.- Répartition de l’indice de masse corporelle
1.7.- Habitudes toxiques
2.- Caractéristiques virologiques et histologiques des atteintes hépatiques
2.1.- Répartition des cas selon génotype et sexe
2.2.-Répartition des cas selon l’âge et le génotype
2.3.- Répartition des cas selon le génotype et les sous-types
2.4.- Répartition des cas selon le score d’activité nécrotico-inflammatoire
2.5.- Répartition des cas selon le stade de Fibrose
2.6.- Répartition des cas selon le stade de fibrose et le score d’activité
2.7.- Répartition des stades de fibrose selon les tests non invasifs
2.7.1.- Répartition de la fibrose selon le score de fibrotest
2.7.2.- Corrélation entre le score Apri et le fibrotest
2.7.3.- Corrélation entre le score FIB-4 et le fibrotest
3.- Répartition des cas selon les circonstances de découverte des hépatites C et le sexe
4.- Répartition selon les modes probables de contamination
4.1.- Répartition selon les modes probables de contamination et le sexe
4.2.- Répartition des cas selon les modes probables de contamination et l’âge
4.3.- Répartition des modes probables de contamination selon le génotype
5.- Répartition des cas selon les comorbidités
5.1.- Répartition des comorbidités selon le sexe
5.2.- Répartition des comorbidités selon le génotype
5.3. Répartition des comorbidités selon le stade de fibrose
6.- Répartition des cas selon le syndrome métabolique
6.1.- Répartition du syndrome métabolique selon le génotype
6.2.- Répartition du syndrome métabolique selon le stade de fibrose
7.- Répartition des cas selon la charge virale
7.1.- Répartition de la charge virale selon l’âge
7.2.- Répartition de la charge virale selon le génotype
7.3.- Répartition de la charge virale (UI/ml) selon le stade de fibrose
8.- Répartition des cas de cirrhose
8.1.- Répartition de la cirrhose selon le sexe
8.2.- Répartition de la cirrhose selon l’âge et le sexe
8.3.- Répartition de la cirrhose selon le génotype
8.4.- Répartition de la cirrhose selon le syndrome métabolique
8.5.- Répartition de la cirrhose selon les modes probables de contamination
8.6.- Répartition des cas de cirrhose selon le statut thérapeutique
9.- Caractéristiques particulières des génotypes 1 et 2
9.1.- Répartition des sous-types en fonction des génotypes 1 et 2
9.2.- Répartition des génotypes 1 et 2 selon l’âge et l’IMC
9.3.- Comparaison des génotypes 1 et 2 selon l’activité professionnelle
9.4.- Comparaison des génotypes 1 et 2 selon la profession à risque
9.5.- Répartition des génotypes 1 et 2 selon les circonstances de découverte
9.6.- Comparaison des génotypes 1 et 2 selon le mode probable de contamination
9.7.- Répartition des génotypes 1 et 2 selon le stade de fibrose
9.8.- Répartition de la fibrose selon les sous-types du génotype 1
9.9.- Répartition de la fibrose selon les sous-types du génotype 2
9.10.- Répartition de la RVS selon les génotypes 1 et 2
9.11.- Répartition de la RVS selon les sous-types du génotype 1
9.12.- Répartition de la RVS selon les sous-types du génotype 2
10.- Répartition des cas d’HVC selon les complications
11.- Analyse multifactorielle des facteurs prédictifs de la cirrhose
12.- Risque de cirrhose selon le sexe
13.- Risque de cirrhose selon les valeurs des ALAT
14.- Risque de cirrhose selon la réponse virologique soutenue
15.- Risque de cirrhose selon le génotype
16.- Risque de cirrhose selon le syndrome métabolique
16.1.- Risque de CHC selon le sexe et le syndrome métabolique
17.- Risque de mortalité selon le sexe et le syndrome métabolique
18.- Modélisation prédictive de la survenue de la cirrhose par le modèle de Cox
19.- Modélisation prédictive de la survenue de CHC par le modèle de Cox
20.- Modélisation prédictive de la mortalité par le modèle de Cox
CHAPITRE VII : DISCUSSION
CHAPITRE VIII : CONCLUSION
CHAPITRE IX : PERSPECTIVES ET RECOMMANDATIONS
CHAPITRE X : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE XI : ANNEXES

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