Soutenance mémoire
Structure et organisation génomique des VIH
Les VIH-1 et VIH-2 sont similaires au point de vue structurel. Seuls varient les poids moléculaires des protéines et enzymes qui les constituent. Les VIH sont des virus à ARN (+) monocaténaire diploïde, à capside complexe et enveloppés . En microscopie électronique, ils se présentent comme des particules de 80 à 100 nanomètres de diamètre avec une enveloppe hérissée de spicules. L’enveloppe virale dérive par bourgeonnement de la cellule hôte. Elle est donc formée d’une double couche lipidique. Elle porte à sa surface externe des glycoprotéines d’origine virale qui permettront la reconnaissance et l’attachement du virus à une nouvelle cellule hôte, c’est la gp 120. Une autre glycoprotéine traverse la double couche lipidique et est liée par des liaisons faibles à la gp 120, l’ensemble faisant saillie à la surface du virus sous forme de spicules. Cette glycoprotéine transmembranaire est appelée gp 41. L’enveloppe virale est enfin tapissée sur sa face interne par une couche protéique appelée matrice. La matrice amorce le processus de bourgeonnement en se mettant en place sous la membrane cytoplasmique. La capside du VIH de forme conique tronquée protège le génome. Elle est constituée de la protéine interne p 24 CA, dite majeure car c’est la plus abondante. La p 17 MA est plus externe et associée à la protéase. Le core viral contient 2 molécules d’ARN identiques, des protéines et des enzymes virales : la transcriptase inverse, l’intégrase, la protéase. Comme tous les Rétrovirus, les VIH ont trois gènes de structure : gag , pol et env, codant respectivement les protéines internes, les trois enzymes virales et les glycoprotéines de l’enveloppe. La présence d’au moins six gènes supplémentaires leur confère une organisation génomique complexe : tat, rev, nef, vif, vpr et vpu. Ces derniers s’expriment au cours du cycle de réplication viral. L’homologie globale entre VIH-1 et VIH-2 est de l’ordre de 50%.
Modes de transmission
3 principaux modes de transmission ont été identifiés :
– la transmission par voie sexuelle ;
– la transmission par le sang et ses dérivés ;
– la transmission verticale. (51)
A Madagascar, la transmission s’était faite par voie sexuelle dans 96,8 % des cas en 1995. On estimait à 2,4 % les transmissions verticales et 0,8 % les transmissions par voie sanguine (52).
a) La transmission sexuelle du VIH se fait par les muqueuses buccale, génitale ou rectale à la faveur d’un contact avec des secrétions sexuelles ou du sang contenant du virus (forte concentration du VIH dans le tractus génital). Les muqueuses ont en effet une certaine perméabilité vis à vis du VIH (on peut retrouver des cellules infectées dans la sous-muqueuse après exposition non traumatique de la muqueuse vaginale). La muqueuse rectale à épithélium monocellulaire est la plus susceptible à l’infection. Ainsi, les rapports ano-génitaux (sodomie) représentent le risque majeur d’infection par voie sexuelle. L’estimation du risque de contamination pour les différents modes de transmission est difficile du point de vue méthodologique. Elle repose sur peu d’études et donne des moyennes qui peuvent beaucoup varier selon la présence ou non de facteurs de risque. Pour un rapport anal réceptif (pénétration par un partenaire VIH+) le risque est estimé de 0,5% à 3% (53) (54) et pour un rapport anal insertif (pénétration d’une personne exposée par un partenaire VIH + ou de statut inconnu) de 0,01% à 0,18% (54). Par contre les risques de transmission au cours de rapports vaginaux seraient 10 fois inférieurs à ceux au cours d’un rapport anal (Halperin, Barcelone 2002). Les risques de transmission au cours d’un rapport vaginal entre d’une part un homme contaminé et une femme et d’autre part une femme contaminée et un homme sont respectivement de 0,15% et 0,09% (55). Les femmes sont donc plus vulnérables à l’infection que les hommes au cours de ce type de rapports. Enfin, la transmission au cours des rapports oro-génitaux est également possible, quoique plus faible. Les facteurs augmentant les risques de transmission sexuelle sont :
Pour le partenaire infecté : charge virale plasmatique élevée, immunodéficience (CD4 < 200, Ag p24 +), primo-infection, pathologie opportuniste en cours, stade avancé de la maladie.
L’infection ou la lésion génitale : chez le partenaire infecté augmente l’infectiosité et chez la personne exposée augmente la susceptibilité (la présence d’ulcères génitaux multiplie de 1 à 7 fois le risque).
Pour le partenaire exposé : les saignements au cours d’un rapport sexuel, l’ectopie du col de l’utérus ainsi que les menstruations chez la femme.
Les facteurs diminuant les risques de transmission sexuelle sont : le traitement antirétroviral (56) et la circoncision pour les hommes (57) (58) (59) (60). Cette dernière est recommandée depuis mars 2007 par l’OMS pour réduire les risques de transmission du VIH (61) (62), mais augmenterait les risques d’infection pour les femmes durant la période de cicatrisation (63).
b) La transmission par le sang et ses dérivés est surtout liée aux mauvaises conditions d’asepsie au cours des actes chez les « guérisseurs » par exemple, ou en milieu hospitalier et aux transfusions de sang contaminé, voire certains rites (« fatidra ») et coutumes. Des efforts importants sont fournis depuis les années 80 pour arriver à sécuriser les banques de sang. Mais on estimait encore en 2002 que 10 % des cas d’infection étaient dus à des transfusions de sang ou à l’usage de matériel non stérilisé (64). Notons que l’usage des drogues injectables est exceptionnel en Afrique Subsaharienne.
c) la transmission verticale du virus, c’est-à-dire de la mère à l’enfant (voir III.3) Nota bene : Il faut savoir que chez l’humain, le virus peut être isolé dans :
• sang, sperme, sécrétions vaginales ;
• lait maternel;
• LCR, liquide pleural, LBA, liquide amniotique ; mais il n’y a aucune séroconversion documentée chez le personnel de santé par ce type de liquide si non souillé par du sang ;
• autres liquides biologiques: salive, larmes, urines ; mais faible concentration du VIH et présence de composants inactivant le virus, d’où un risque quasi nul.
Prise en charge de l’infection par le VIH
Buts
« L’objectif principal du traitement antirétroviral est de diminuer la morbidité et la mortalité de l’infection par le VIH en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500 /mm3. » (96). Cela passe par la « réduction maximale de la réplication virale, garant principal de la durabilité de l’effet antirétroviral, de la restauration des fonctions immunitaires et de l’absence de développement de la résistance du virus en présence de médicaments antiviraux » (97).
Traitement, voire prophylaxie des maladies opportunistes suivant les indications.
Obtenir la meilleure qualité de vie possible.
Moyens
a) Les antirétroviraux : ils sont constitués de trois grandes familles. (Voir annexe 4)
• Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI) ou reverse transcriptase
– analogues nucléosidiques ;
– analogues nucléotidiques ;
– analogues non nucléosidiques.
• Les inhibiteurs de la protéase
• Les inhibiteurs d’entrée du virus dans la cellule :
– Inhibiteurs de fusion ;
– Inhibiteurs des corécepteurs (antiCCR5 et antiCXCR4), en développement.
b) Prophylaxie des infections opportunistes et vaccination : vaccination contre l’hépatite B en l’absence de contact antérieur, Cotrimoxazole si CD4 < 200/mm³ ou < 15 % (pneumocystose et toxoplasmose), Azithromycine si CD4 < 75/mm³ (M. avium)… ROR et BCG sont contre-indiqués (96)
c) Dépistage des cancers et états précancéreux : particulièrement examen gynécologique complet annuellement avec frottis cervical et si possible colposcopie chez la femme quelque soit son âge, dépistage du cancer de l’anus chez les hommes infectés par le VIH ayant des rapports anaux.
d) Traitements spécifiques des maladies opportunistes et des complications
e) Accompagnement et optimisation de l’observance
f) Mesures hygiéno-diététiques : proscrire le tabac, prévenir ou lutter contre les autres facteurs de risque cardiovasculaires, encourager l’exercice physique, surveiller le poids, limiter la consommation de boissons alcoolisées ainsi que l’apport glucido-lipidique.
Indications (96) BILAN BIOLOGIQUE INITIAL D’UN ADULTE INFECTÉ PAR LE VIH (Examens recommandés) : Sérologie VIH, Typage lymphocytaire CD4/CD8, ARN VIH plasmatique (charge virale), Génotypage VIH si possible (mutations de résistance, soustype viral), Hémogramme avec plaquettes, Transaminases, Gamma-GT, Phosphatases Alcalines, Créatininémie, Glycémie à jeun, Bilan lipidique: Cholestérol total, HDL, LDL, Triglycérides à jeun, Marqueurs de l’hépatite virale B : Ag HBs, anticorps antiHBs et anti-HBc, Sérologie de l’hépatite virale C, Sérologie de l’hépatite virale A, Sérologie de la syphilis (TPHA, VDRL), Sérologie de la toxoplasmose, Sérologie CMV.
NB : La charge virale, l’antigénémie p24, le génotypage VIH ne sont pas encore disponibles à Madagascar en mars 2007.
Les recommandations en 2006 : — premier traitement antirétroviral.
1• chez un patient symptomatique (catégorie C ou bien symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993) : débuter un traitement antirétroviral le plus rapidement possible en tenant compte du traitement de l’infection opportuniste et des interactions éventuelles;
2• chez les patients asymptomatiques ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm³, débuter un traitement antirétroviral sans délai ;
3• chez les patients asymptomatiques ayant plus de 200 lymphocytes CD4/mm³ :
a) envisager le traitement ARV dès que le taux de LT CD4 devient < 350/mm³ ;
b) en général, ne pas introduire de traitement ARV chez les patients ayant un nombre de LT CD4 > 350/mm3, sauf en cas de charge virale supérieure à 100 000 copies/ml. Recourir à l’un des deux schémas suivants : 2 INTI + 1 IP/r ou 2 INTI + 1 INNTI. Soit avec un IP/r : (ABC ou TDF ou AZT) + (FTC ou 3TC) + (fosamprénavir/r ou lopinavir/r ou saquinavir/r) ; Ou bien avec INNTI : (ABC ou ddI ou TDF ou AZT) + (FTC ou 3TC) + EFV;
NB : ne pas faire d’interruption thérapeutique, pour quelque durée que ce soit.
Surveillance Un bilan biologique de surveillance doit être réalisé régulièrement chez un patient sans traitement antirétroviral (tous les 6 mois si CD4> à 500/mm³ et tous les 3 à 4 mois si les CD4 sont compris entre 350 et 500/mm³). Le bilan biologique de suivi d’un patient traité par antirétroviraux sera orienté selon les effets indésirables attendus des molécules utilisées. Avec l’allongement de leur espérance de vie on observe dans cette population de patients de nouvelles pathologies: lipodystrophie, mitochondriopathies, risque cardio-vasculaire, hypertension artérielle pulmonaire, troubles cognitifs, cancers, hépatites, pathologie osseuse, syndrome de reconstitution immune (IRIS) (98).
Résultats – pronostic En 2006, un premier traitement antirétroviral doit permettre de rendre la charge virale indétectable (< 50 copies ARN VIH/ml) en 6 mois. A 1 mois, la charge virale plasmatique (CV) doit avoir baissé d’au moins 1 log ARN VIH/ml ; à 3 mois : d’au moins 2 log ARN VIH/ml et/ou être inférieure à 400 copies/ml. La non-atteinte de ces objectifs intermédiaires témoigne presque toujours d’une mauvaise observance, parfois d’interactions médicamenteuses, ou d’un sous-dosage, qui doivent être recherchés (notamment par dosage plasmatique des IP) et corrigés sans délai. (98). Si la réplication virale n’est pas inhibée efficacement par le traitement ARV, il s’instaure ce qu’on nomme une « pression de sélection » qui aboutit à l’émergence de souches résistantes. On parlera d’échec virologique (83) si le traitement n’a pas permis de rendre la CV indétectable; ou bien d’échappement virologique pour toute valeur de l’ARN VIH supérieure au seuil de détection après avoir été indétectable ; à bien différencier des BLIPS (ARN VIH transitoirement détectable, généralement < 1000 copies/ml) qui ne doivent pas être interprétés comme un début d’échappement (99). Ceci dit, d’autres situations d’échec thérapeutique sont : l’échec immunologique se traduisant par la persistance d’un déficit immunitaire et l’échec clinique qui associe généralement échec virologique et détérioration immunitaire. (100). Le pronostic (voir histoire naturelle) varie selon le stade auquel l’infection a été diagnostiquée, la présence ou non de maladies opportunistes majeures, le moment d’introduction du traitement, l’observance au traitement, le génotype viral. Les facteurs prédictifs d’une réponse virologique durable après l’instauration d’un premier traitement antirétroviral sont, outre sa puissance, le niveau de charge virale et de lymphocytes CD4 à l’initiation de traitement, l’observance du traitement et la vitesse de réduction de la charge virale après l’instauration du traitement (101) (102) (103).
Infections opportunistes, coinfections et stades de l’infection
A propos des infections opportunistes : Sur nos 72 patientes, plus du tiers (39%) avait déjà présenté ou présentait au moment du diagnostic une ou des infection(s) opportuniste(s). La plus fréquente était le zona : 9 cas. Les localisations étaient : 2 multimétamériques, 5 thoraciques, 1 ophtalmique et 1 abdominale. C’est une infection opportuniste dite mineure souvent rapportée dans la littérature au cours du VIH/SIDA. Parmi les infections opportunistes majeures, c’est la tuberculose qui était de loin la plus fréquente (8.4%). La localisation était le plus souvent pulmonaire. Ensuite, on avait à prévalences égales (4.2%) la toxoplasmose cérébrale, la candidose œsophagienne et la pneumocystose. Ces résultats semblent s’accorder avec ceux de Randria et Al (150) La nature de l’infection opportuniste n’a pas été précisée dans 1 cas.
Concernant les coinfections avec les virus des hépatites : Dans notre cohorte, seules 2 coinfections par le virus de l’hépatite B étaient documentées. Or la prévalence du portage aiguë ou chronique de l’Ag HBs est estimée à 23% de la population générale à Madagascar selon Migliani et Al, situant Madagascar à un niveau de haute endémicité. Les transmissions verticale et horizontale dans la petite enfance sont en outre très importantes : 10 à 35% des enfants de moins de 5 ans, selon le lieu (155). La plupart des FVVIH n’avait pas fait la sérologie de dépistage souvent pour des raisons financières et en l’absence de signes d’appel cliniques. Nous n’avons trouvé aucune coinfection documentée HIV-VHC, ni dans notre cohorte, ni dans la littérature chez les FVVIH à Madagascar. Rappelons que la prévalence de l’hépatite à virus C est de 1,5% à Antananarivo (156). Ceci pourrait être dû à l’absence des toxicomanies intraveineuses dans nos cohortes.
Suivant la Classification du CDC de 1993 : 41.5% (30) de nos patientes avaient déjà présenté une affection ou des signes cliniques classant C et/ou atteint un taux de lymphocytes CD4 < 200/ mm³. Contre 46% qui étaient aux stades A1, A2, B1 et B2. 12.5% (9) des patientes étaient classées A ou B, mais n’avaient pas encore de numération des sous-populations lymphocytaires.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. Infection à VIH
I.1 Historique
I.2 Epidémiologie de l’infection à VIH
I.2.1 dans le monde et en Afrique
I.2.2 à Madagascar
I.2.3 Enjeux
I.3 Virologie fondamentale et clinique
I.3.1 Définition et classification des rétrovirus
I.3.2 Structure et organisation génomique des VIH
I.3.3 Physiopathologie de l’infection
I.4 Modes de transmission
I.5 Histoire naturelle
I.6 Diagnostic
I.6.1 Circonstances de découverte
I.6.2 Manifestations cliniques et biologiques
I.6.2.1 Primo-infection à VIH
I.6.2.2 Phase asymptomatique
I.6.2.3 Phase symptomatique
I.6.2.4 SIDA
I.6.3 Diagnostic positif
I.7 Prise en charge de l’infection par le VIH
I.7.1 Buts
I.7.2 Moyens
I.7.3 Indications
I.7.4 Surveillance
I.7.5 Résultats – pronostic
I.8 Prévention
II. Présentation de Madagascar
II.1 Situation géographique
II.2 Démographie et économie
II.3 Situation sanitaire
III. Femmes et VIH
III.1 Vulnérabilités des femmes vis-à-vis de l’infection à VIH
III.1.1 Vulnérabilité biologique
III.1.2 Vulnérabilité sociale, économique, culturelle et psychique
III.2 Autres particularités des femmes
III.2.1 Evolution de l’infection à VIH – tolérance du traitement
III.2.2 Désir de grossesse et allaitement
III.2.3 Contraception hormonale
III.2.4 Autres
III.3 Transmission materno-fœtale du VIH
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I Matériels et méthodes
I.1 Le recrutement des patients
I.1-1 Critères d’inclusion
I.1-2 Critères d’exclusion
I.2 Le cadre de l’étude
I.2.1 Le réseau des médecins référents VIH
I.2.3 La situation épidémiologique hospitalière en 2006
I.3 Les matériels
I.4 Méthodologie
I.4.1 Les paramètres de l’étude
I.4.2 Analyse
I.4.3 Mise en page et base de données
II Les résultats
II.1 Le centre de référence fréquenté et la région de résidence
II.2 Les paramètres démographiques
II.3 Les Modes de transmission
II.4 Les circonstances de découverte
II.5 Les signes cliniques et biologiques
II.6 Les infections opportunistes, stades de l’infection à VIH et coinfections aux virus des hépatites
II.7 Le nombre annuel de nouvelles prises en charge
II.8 Les indications thérapeutiques
II.9 Contraception, grossesse et désir de procréation
II.10 Information donnée par la FVVIH sur son statut sérologique
II.2.11 Evolution
TROISIEME PARTIE : COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS
I Le cadre de notre étude et le recrutement
II Le centre de référence fréquenté, la région de résidence
III Paramètres démographiques
IV Modes de transmission
V Circonstances de découverte
VI Signes cliniques et biologiques
VII Infections opportunistes, coinfections et stades de l’infection
VIII Indications thérapeutiques
IX Le nombre de nouvelles prises en charge par année
X Contraception, grossesse et Désir de procréation
XI Evolution de la cohorte
XII Prévention
XIII Limites de l’étude
SUGGESTIONS
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
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