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Importance de la prescription des antibiotiques
L’utilisation des antibiotiques dans la médecine moderne est essentielle. Ainsi, leur prescription est de plus en plus importante en général dans le monde.
Consommation totale
La consommation totale d’antibiotiques est très importante du fait de l’accessibilité et de la large palette de leur utilisation éventuelle. Ainsi, les infections bactériennes, malgré l’amélioration des conditions de vie des populations, ne diminuent pas ; donc la prescription des antibiotiques augmente à travers le monde [24, 27]. Aussi l’existence des formes génériques, de cout moindre, participe à ce taux de prescriptions élevés. Déjà entre 1990 et 2000, la consommation totale d’antibiotiques augmentait au fur et à mesure des années en Afrique selon une étude réalisée par Guèye M [43]. Ainsi des études menées par Guèye M., Ghaddou Y. et Faye I. respectivement au sein de l’ H.E.A.R (Hôpital d’Enfant Albert Royer), l’hôpital Abass Ndao et dans la région de Kaolack, ont montrées un dédoublement de la consommation des antibiotiques au Sénégal [29, 38, 43].
Consommation selon le type d’antibiotique
L’étude menée par Faye I. a montré que les grandes familles d’antibiotiques occupent des parts respectives variables dans la consommation des médicaments. Ainsi cinq (5) groupes se partagent près de 80% des parts des antibiotiques : les bétalactamines (37%), les aminosides (16%), les sulfamides (10%), antituberculeux (9%) et chloramphénicol (5%). [27] Ces molécules sont retrouvées en permanence dans plusieurs études et pratiquement dans les proportions identiques.
Définition et origine des antibiotiques
Les antibiotiques sont des substances d’origine chimique, biologique, hémisynthétique et synthétique susceptibles de provoquer à faibles doses, une perturbation spécifique dans le métabolisme normal de la cellule microbienne, déterminant ainsi l’inhibition de la croissance, voire la mort du microorganisme. Ce sont aussi des substances élaborées par des micro-organismes capables d’inhiber la multiplication (action bactériostatique) ou de tuer (action bactéricide) d’autres micro organismes [19, 90]. Les sources principales d’antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi les bactéries. Au départ de molécules naturelles, des modifications chimiques sont souvent apportées pour améliorer l’activité et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques essentiels. Aujourd’hui en général, les antibiotiques utilisés en usage clinique sont obtenus par hémi-synthèse [21]. Les antibiotiques ont un large spectre et agissent sur de multiples germes Gram + ou Gram Ŕ. La forme galénique utilisée va être fonction de l’état du patient, de la gravité de la pathologie [19, 21].
Mécanisme d’action des antibiotiques
Pour être actifs, les antibiotiques doivent perturber un ou des chainons vitaux du métabolisme bactérien : sites d’action. Ces derniers, identiques pour une même famille d’antibiotiques, concernent l’une des structures de la bactérie : paroi, membrane, cytoplasme, appareil nucléaire [54].
Action sur la paroi bactérienne
Les bactéries possèdent une enveloppe extérieure rigide appelée paroi ce qui est unique dans le monde vivant. C’est elle qui la donne sa forme et la protège des perturbations du milieu environnant. Privées de leur paroi, les bactéries deviennent molles, fragiles et sans défense. Elles sont alors appelées des protoplastes ou des sphéroplastes et leur vie est brève.
Les bétalactamines sont des inhibiteurs sélectifs de la synthèse de la paroi bactérienne. Ce sont les travaux de Spartt, en 1975, qui ont permis de mettre en évidence le site d’action des bétalactamines sur la bactérie, c’est-à-dire les protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Ces dernières sont situées sur la face externe de la membrane interne de la bactérie. En effet, les enzymes, en général des transpeptidases, sont indispensables à la synthèse du peptidoglycane qui est un élément très important de la paroi bactérienne. Les transpeptidases assurent les liaisons entre les différentes chaines polyosidiques du peptidoglycane permettant la cohésion de l’ensemble et donnent la forme rigide à la bactérie. Chaque germe possède plusieurs PLP et celles-ci ne sont pas les même d’un germe à l’autre. Pour une même germe, parmi ses PLP, il n’y a que quelques qui sont essentielles [54, 74].
La fixation d’une bétalactamine sur certaines PLP essentielles va provoquer deux réactions en chaines :
➤ Dans un premier temps, il va y avoir une inhibition de la synthèse du peptidoglycane entrainant un arrêt de la croissance bactérienne,
➤ Puis dans un deuxième temps, il peut y avoir une mise en jeu des systèmes autolytiques qui aboutit à la destruction de la bactérie [19].
La différence de structure de la paroi bactérienne entre bactérie gram (+) et gram (-) explique en partie la différence de sensibilité à ces variétés. En effet, les bactéries gram (-) possèdent une couche externe de phospholipides qui va gêner le passage des bétalactamines. L’action de ces derniers est d’autant plus importante qu’il s’agit de jeunes germes, la phase de multiplication et qu’elles sont inactives sur les germes sans paroi ou sur les germes au repos [54]. La fosfomycine et la vancomycine sont des antibiotiques qui agissent aussi sur la paroi bactérienne. Ainsi, elle agit au début de la synthèse du peptidoglycane tandis que le mécanisme d’action de la vancomycine se situe à la fin de cette synthèse [93].
Action sur la membrane cytoplasmique
La membrane cytoplasmique est formée d’une couche lipidique centrale de structure lamellaire, prise entre deux couches protidiques. Elle a un rôle de barrière sélective. Si l’intégrité fonctionnelle de la membrane est interrompue, la cellule va se vider de son contenu (nucléotides, protéines, ions) et mourir. Les polymixines et, en particulier la colistine sont des polypeptides de nature cationique. Ils agissent en se fixant sur les phospholipides de la membrane et en dénaturant sa structure. Aussi, les polymixines ont une action sur l’ARN (Acide ribonucléique) des ribosomes. Ils sont actifs sur les bactéries en phase de repos et en phase de multiplication. Ensuite les dérivés imidazolés (kétonazole, miconazole) possèdent une action antibactérienne mais aussi et surtout antifongique. Ils agissent en bloquant la synthèse de l’ergostérol par inhibition de la déméthylation du lanostérol perturbant ainsi la synthèse de la membrane cellulaire. De plus, la granucidine et la tyrocidine, qui sont des polypeptides naturels et actifs sur les bactéries gram (+), lèsent la membrane cytoplasmique par réaction avec les phospholipides qui les constituent [93].
Inhibition de la synthèse protéique
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Les antibiotiques qui agissent en inhibant la synthèse des acides nucléiques sont :
➤ La rifampicine bloque l’ARN polymérase qui permet la transcription de l’information issue de l’ADN (acide désoxyribonucléique) sur l’ARN messager. Donc la synthèse protéique est bloquée.
➤ Les quinolones possèdent la capacité de traverser la paroi et d’inhiber l’ADN gyrase et d’empêcher l’initiation de la synthèse de l’ARNm. Donc, il y a blocage de l’ADN.
➤ La novobiocine inhibe la réplication de l’ADN en bloquant la fixation d’ATP (Adénosine triphosphate) sous la sous-unité B de l’ADN gyrase [54].
Anomalies dans la lecture du code génétique
Les aminosides agissent par inhibition de la lecture du code génétique. Ils altèrent la membrane cellulaire, perturbent le métabolisme de l’ARN et inhibent l’oxydation de différents substrats. Leur rôle principal est la perturbation de la lecture du code génétique. Ainsi, l’aminoside se fixe sur un récepteur spécifique de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Puis, il y a un blocage du complexe d’initiation de la synthèse protéique (ARNm + Formyl-méthionine + ARNt) ; d’où donc une erreur d’interprétation du message génétique [15, 59].
Inhibition de la synthèse de la construction de la chaine peptidique
De nombreux antibiotiques agissent par cette voie avec quelques particularités en fonction de la famille. Les tétracyclines bloquent la synthèse protéique en empêchant la fixation du complexe acide aminée Ŕ ARN sur le complexe ARNm Ŕ ribosome (30S). Il y a arrêt d’introduction de nouveaux acides aminés et l’acumulation d’une ARNm normal mais non utilisée. De plus, les phénicolés se fixent sur la fraction ribosomale 50S et possèdent la propriété d’inhiber la peptidyl-transférase. Il en résulte l’inhibition de la transpeptidation, c’est-à-dire l’accrochage des acides aminés à la chaine protéique. Aussi, le groupe MLS (Macrolides, Lincosamines et Streptogramines) inhibe la synthèse protéique au niveau du ribosome particulièrement sur la sous-unité 50S [54, 93].
Inhibition compétitive
Les sulfamides antibactériens sont des analogues structuraux du PABA (Acide para-aminobenzène) et entrent en compétition avec lui au niveau de l’action de la dihydrofolate synthétase. En effet, les cellules animales ne synthétisent pas d’acide folique et ne subissent donc pas l’action toxique directe des sulfamides. Aussi, la triméthoprime agit sur une étape de cette même chaine métabolique en inhibant la dihydrofolate réductase bactérienne. Cette inhibition enzymatique empêche la transformation de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique qui est une étape indispensable à la synthèse des bases puriques et des acides nucléiques [58, 63].
Pharmacocinétique des antibiotiques
Le choix d’une thérapeutique antibiotique, des doses à administrer, de l’intervalle entre les doses et de la voie d’administration est fondé principalement sur les caractéristiques pharmacocinétiques définies pour chaque antibiotique. Les propriétés des antibiotiques varient énormément quant à leur absorption, leur distribution dans l’organisme, leur métabolisation et leur excrétion. Les paramètres pharmacocinétiques peuvent varie aussi en fonction de formes galéniques différentes d’un antibiotique et doivent s’établir pour chacune d’elle.
Absorption des antibiotiques
Après administration orale, le taux d’absorption d’un antibiotique donné influence les concentrations plasmatiques et leur évolution en fonction du temps. Une absorption orale rapide assure des concentrations sériques précoces et élevées. Parmi les antibiotiques d’une famille, les produits sont absorbés plus ou moins bien par voie orale (cas des macrolides) et pour certaines molécules, la résorption digestive est incomplète (seulement 30% pour l’ampicilline) [90]. Certaines classes d’antibiotiques peu ou pas absorbés par voie orale requièrent une administration parentérale. C’est le cas des aminosides et la majorité des bétalactamines. Le taux d’absorption après injection intramusculaire varie. Ainsi la pénicilline G assure des pics sériques plus élevés que la procaïne-pénicilline après administration IM. Administrés par voie intraveineuse, l’antibiotique d’emblée dans la circulation systémique à de hauts niveaux de concentrations [14, 19].
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Table des matières
INTRODUCTION
I- GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES
I-1-Importance de la prescription des antibiotiques
I-1-1-Consommation totale
I-1-2-Consommation selon le type d’antibiotique
I-2-Définition et origine des antibiotiques
I-3-Mécanisme d’action des antibiotiques
I-3-1-Action sur la paroi bactérienne
I-3-2-Action sur la membrane cytoplasmique
I-3-3-Inhibition de la synthèse protéique
I-3-3-1-Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
I-3-3-2-Anomalies dans la lecture du code génétique
I-3-3-3-Inhibition de la synthèse de la construction de la chaine peptidique
I-3-4-Inhibition compétitive
I-4-Pharmacocinétique des antibiotiques
I-4-1-Absorption des antibiotiques
I-4-2-Distribution des antibiotiques
I-4-3-Métabolisme des antibiotiques
I-4-4-Elimination des antibiotiques
I-5-Sensibilité et résistance des antibiotiques
I-5-1-Sensibilité des antibiotiques
I-5-2-Résistance bactérienne
I-5-2-1-Résistance naturelle et acquise
I-5-2-2-Notion de résistance croisée
I-6-Association des antibiotiques
I-7-Activité antibactérienne des antibiotiques
I-7-1-Effets bactériostatiques et bactéricides d’un antibiotique
I-7-2-Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
I-7-3-Concentration Minimale bactéricide [CMB)
I-8-Effets indésirables des antibiotiques
I-8-1-Manifestations rénales
I-8-2-Autres effets indésirables
II- GENERALITES SUR LE REIN
II-1-Rappels anatomo-physiologiques
II-1-1-Anatomie rénale
II-1-1-1-Anatomie macroscopique
II-1-1-2-Vascularisation et innervation du rein
II-1-1-3- Le néphron
II-1-2-Physiologie rénale
II-1-2-1-La filtration glomérulaire
II-1-2-2-La réabsorption tubulaire
II-1-2-3-La sécrétion tubulaire
II-1-2-4-L’équilibre acido-basique
II-1-2-5-La régulation rénale
II-1-2-6-La fonction endocrine
II-2-La vulnérabilité du rein
II-2-1-La multiplicité des fonctions altérables
II-2-1-1-La régulation du bilan hydro-électrolytique
II-2-1-2-L’élimination et l’épuration des xénobiotiques
II-2-1-3-La détoxification de certains toxiques et médicaments
II-2-1-4-La synthèse et la libération des hormones
II-2-2-La situation anatomo-fonctionnelle
II-2-2-1-Débit vasculaire et surface d’échange
II-2-2-2-Phénomène de réabsorption
II-2-2-3-Phénomène de concentration des urines
II-2-2-4-Phénomène d’élimination
II-2-2-5-Tension en oxygène
II-2-3-Le terrain
II-2-3-1-Vieillissement rénal
II-2-3-2-Modifications pharmacocinétiques chez l’insuffisant rénal
III- INCIDENCE DE LA TOXICITE RENALE DES ANTIBIOTIQUES
III-1- Fréquences des atteintes rénales
III-1-1- Place des antibiotiques dans la toxicité rénale
III-1-2- Incidence des différentes familles d’antibiotiques
III-2- Les facteurs de risque
III-2-1- Facteurs de risque liés au médicament
III-2-2- Facteurs de risque de néphrotoxicité liés au patient
III-3- Gravité de la toxicité rénale des médicaments
IV- LES ATTEINTES RENALES DUES AUX ANTIBIOTIQUES
IV-1- Les néphropathies tubulaires
IV-2- Les néphropathies tubulo-interstitielles
IV-3- Les néphropathies glomérulaires
IV-4- Les néphropathies vasculaires
IV-5- Les néphropathies obstructives
V- NEPHROTOXICITE DES DIFFERENTES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES
V-1- Néphrotoxicité directe des antibiotiques
V-1-1-Les aminosides
V-1-1-1-Généralités
V-1-1-2-Histologie et évolution
V-1-1-3-Les facteurs de risques
V-1-2-Les céphalosporines
V-1-2-1-Généralités
V-1-2-2-Cas particuliers de certaines céphalosporines
V-1-3-Les glycopeptides
V-1-4-Les polymixines
V-2- Néphrotoxicité indirecte
V-2-1-Les pénicillines
V-2-1-1-La méthicilline
V-2-1-2-La pénicilline G
V-2-1-3-Autres pénicillines
V-2-2-Les quinolones
V-2-2-1-L’acide piromidique
V-2-2-2-La ciprofloxacine
V-2-2-3-La lévofloxacine
V-2-2-4-La moxifloxacine
V-2-3-Les sulfamides
V-2-3-1-Généralités
V-2-3-2-Cas particuliers du sulfaméthoxazole
V-2-4-Les cyclines
V-2-5-Les macrolides
V-2-6-Les antituberculeux
V-2-6-1-La rifampicine
V-2-6-2-Autres antituberculeux
DISCUSSION ET RECOMMANDATIONS
CONCLUSION
REFERENCES
