Implications physiologiques de la gastrine, de la CCK et du RCCK2

Modalités thérapeutiques actuellement disponibles pour les tumeurs neuroendocrines

Au vu de la très grande variété clinique et pronostique des tumeurs neuroendocrines, une approche multidisciplinaire est requise. Il convient désormais d’associer chirurgie, chimiothérapie systémique traditionnelle et médecine nucléaire. A l’heure actuelle, les traitements médicaux répondent à plusieurs objectifs : contrôle des hypersécrétions hormonales, amélioration ou maintien de la qualité de vie des patients, inhibition de la croissance tumorale, prévention de complications, prolongation de la survie.

Ils sont basés sur les analogues de la somatostatine, les inhibiteurs de la pompe à protons, l’interféron, les inhibiteurs mTOR, les inhibiteurs des kinases et la chimiothérapie systémique classique. Au moment du choix du traitement, les cliniciens doivent prendre en compte l’activité hormonale de la tumeur, sa localisation primaire, sa vitesse de croissance et son agressivité, son éventuelle extension à l’ensemble de l’organisme, et le pronostic associé.

Traitement médical des symptômes dus à l’hypersécrétion hormonale

Le traitement médical anti-sécrétoire est un préalable nécessaire à la prise en charge de l’ensemble des tumeurs fonctionnelles. Il peut s’agir d’inhiber la synthèse hormonale ellemême. Les analogues de la somatostatine représentent la famille de médicaments la plus utilisée dans ce but. Il peut également s’agir d’inhiber l’effet périphérique de la sécrétion hormonale, par exemple en employant des inhibiteurs de la pompe à protons dans le cas des gastrinomes. Le processus pathologique à l’origine de l’hyper-acidité gastrique dans le cadre des gastrinomes sera développé par la suite. Le choix du traitement dépend du type tumoral (Baudin, Ducreux 2008).

Les analogues de la somatostatine jouent actuellement un rôle-clef dans la prise en charge des tumeurs endocrines car ils permettent une diminution de l’intensité des symptômes dus à l’hypersécrétion hormonale. Ils exercent également une action sur la limitation de la croissance tumorale et contribuent ainsi à l’amélioration de la qualité de vie des patients.

Deux ligands naturels et de nombreux ligands synthétiques

La gastrine a été isolée pour la première fois en 1964 par Gregory et Tracy à partir de muqueuse antrale de porc (Gregory, Tracy 1964). Elle est synthétisée sous forme d’un précurseur de 101 acides aminés subissant plusieurs étapes de modifications posttraductionnelles dont plusieurs clivages, une sulfatation de la tyrosine en position 6 à partir de l’extrémité C-terminale et une α-amidation carboxyterminale (Dockray et coll., 2004).

La synthèse de la gastrine est assurée chez l’homme par les cellules G de la muqueuse de l’antre pylorique et du duodénum, en réponse au contact du bol alimentaire avec les parois de l’antre pylorique. Elle est inhibée par l’action de la somatostatine, libérée en réponse à l’augmentation d’acidité dans l’estomac.

Une infection du tractus digestif par Helicobacter pylori induit une inflammation, elle-même responsable d’un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de somatostatine. Il s’ensuit une augmentation de la synthèse et de la sécrétion de gastrine, pouvant avoir des implications pathologiques à moyen voire long terme

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PARTIE I : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
1 Les tumeurs endocrines : un groupe hétérogène de tumeurs rares représentant un challenge diagnostique et thérapeutique
1.1 Définition, propriétés communes et classification
1.1.1 Définition et propriétés communes
1.1.2 Différentes classifications pour les TE-GEP
1.2 Epidémiologie
1.2.1 Dans l’espèce humaine
1.2.2 Chez les Carnivores domestiques
1.3 Diagnostic – pronostic
1.3.1 Tumeurs gastro-entéro-pancréatiques
1.4 Modalités thérapeutiques actuellement disponibles pour les tumeurs neuroendocrines
1.4.1 Chirurgie
1.4.2 Traitement médical des symptômes dus à l’hypersécrétion hormonale
1.4.3 Chimiothérapie
2 Le récepteur CCK2 : un récepteur membranaire de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, impliqué dans la carcinogenèse tumorale et surexprimé dans de nombreuses cellules tumorales
2.1 Structure du RCCK2
2.2 Deux ligands naturels et de nombreux ligands synthétiques
2.3 Fonctionnement du RCCK2
2.4 Distribution tissulaire du RCCK2
2.5 Implications physiologiques de la gastrine, de la CCK et du RCCK2
2.5.1 Au niveau du système digestif
2.5.2 Au niveau du système nerveux central
2.6 Implications pathologiques de la gastrine, de la CCK et du RCCK2 .
3 Les nanoparticules : de nouveaux agents diagnostiques et thérapeutiques
3.1 Définition – propriétés
3.2 Biodistribution
3.2.1 Adressage passif
3.2.2 Adressage actif par vectorisation des nanoparticules
3.2.3 Synthèse
3.2.4 Localisation intracellulaire
3.3 Dégradation et toxicité
3.4 Intérêt diagnostique et thérapeutique
PARTIE II : ETUDE EXPERIMENTALE
1 Matériel et méthodes
1.1 Nanoparticules non vectorisée
1.2 Préparation des nanoparticules vectorisée
1.4 Modèles tumoraux in vivo pour l’étude de la biodistribution
1.5 Détection des nanoparticules par fluorescence
1.6 Détection du fer sur des coupes histologiques par la coloration de Perls
1.7 Mesure de la relaxométrie des tumeurs et des organes d’intérêt
1.8 Régression tumorale par hyperthermie
2.1 Résultats préliminaires
2.1.1 Choix des cellules pour la réalisation des xénogreffes
2.1.2 Ciblage des xénogreffes par des nanoparticules faiblement vectorisées
2.2 Etude de la biodistribution des nanoparticules vectorisées chez la souris swiss nude porteuse d’une xénogreffe intra-pancréatique ou sous-cutanée de glucagonome de hamster
2.3 Etude de la régression tumorale suite à l’application d’un champ magnétique
alternatif à des souris porteuses d’une xénogreffe après administration intraveineuse de nanoparticules vectorisées
3 Discussion et perspectives
3.1 Validation du modèle expérimental
3.1.1 Choix du modèle anima
3.1.2 Choix du type de xénogreffe
3.1.3 Choix de la voie d’administration des nanoparticules
3.1.4 Choix des techniques de détection des nanoparticules
3.2 Optimisation du ciblage des tumeurs de glucagonome de hamster par les MG-IONPDY647
3.3 Hyperthermie
3.4 Limites – Perspectives
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE