Soutenance mémoire
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Consentement et non opposition
Le consentement d’un participant pour se prêter à la recherche est défini comme la « Manifestation libre, éclairée et écrite (ou, en cas d’impossibilité, attestée par un tiers totalement indépendant de l’investigateur et du promoteur) de la volonté d’une personne en vue de participer à une recherche biomédicale donnée, après que lui a été délivrée l’information prévue à l’article L. 1122-1 du code de la santé publique, ainsi que les documents afférents à ce consentement, dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1 à L. 1122-2 du code de la santé publique » (17).
Sa signature par l’investigateur d’une part, et le participant d’autre part, est nécessaire et obligatoire pour l’inclusion du participant à l’étude.
Inclusion et randomisation
L’inclusion correspond au recueil signé et daté du consentement libre, éclairé et écrit du participant à l’étude.
Dans le cas d’étude en double aveugle le participant, au cours de cette étape, va se voir obtenir l’attribution des traitements, de façon aléatoire, afin de réduire les biais de la recherche et conduire à une répartition équilibrée des participants entre les différents groupes prévus dans l’essai. Ce procédé d’attribution est appelé la randomisation. Il est réalisé par l’investigateur, le plus souvent à l’aide d’un système informatique (Interactive Response Technology (IRT), Interactive Web Response System IWRS ou electronic case report form e-CRF).
Visite de suivi
À la suite de l’inclusion, l’ARC ou TEC organise avec le patient le calendrier de ses visites protocolaires et planifie les rendez-vous des examens médicaux.
Au cours de ses visites de suivi, le patient est évalué conformément au protocole afin de collecter un ensemble de données (exemples : évènements indésirables, médicaments pris par le patient depuis la dernière visite etc.) qui seront reportées au cahier d’observation (ou case report form CRF) de l’étude.
Fin d’étude
La visite de fin d’étude est réalisée quand le participant a réalisé toutes les visites et examens prévus par le protocole. Elle peut également survenir en cas de survenue d’un EIG tel que le décès du participant, ou encore à la demande de retrait de consentement de celui-ci.
La fin de l’étude peut se faire suite à la demande soit du participant comme cité ci-dessus, soit du promoteur ou de l’investigateur
GESTION DU MEDICAMENT EXPERIMENTAL
Le pharmacien : rôle et missions
Conformément à l’article L5126-5 du CSP, le pharmacien exerçant au sein d’une PUI est chargé « d’assurer, dans le respect des règles qui régissent le fonctionnement de l’établissement, la gestion, l’approvisionnement, la préparation, le contrôle, la détention et la dispensation des médicaments, produits ou objets mentionnés à l’article L.4211-1 ainsi que des dispositifs médicaux stériles », et le cas échéant de médicaments expérimentaux tels que défini à l’article L.5121-1-1.
L’article L5121-1-1 du CSP définit le médicament expérimental. C’est « un médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris comme placebo, lors d’un essai clinique ». Sont inclus parmi ces médicaments expérimentaux, ceux bénéficiant déjà d’une AMM, et utilisés dans une indication hors AMM, ceux présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou encore ceux utilisés en vue d’obtenir des informations supplémentaires sur la forme de la spécialité autorisée.
Dans le cadre des essais cliniques, l’investigateur est seul responsable de la gestion des médicaments expérimentaux, il peut néanmoins déléguer ou se faire assister dans une ou plusieurs de ces missions par un collaborateur.
Lorsque ces essais sont menés dans un établissement comprenant une PUI, il est tenu de confier le rôle de gestion des médicaments expérimentaux au pharmacien de l’établissement. Cette délégation doit être notifiée par écrit sur une fiche de délégation des tâches, signée par les différentes parties et datée.
Le pharmacien et son équipe au sein de la PUI, sont impliqués dans la coordination pharmaceutique des essais cliniques dans l’établissement. Ils participent aux différentes étapes de la recherche clinique (Figure 4), en étroite collaboration avec l’équipe investigatrice et le promoteur de l’étude.
Le déroulement d’un essai clinique au sein d’une PUI débute par la visite de sélection organisée par le promoteur, au cours de laquelle les objectifs de l’étude sont exposés. Le promoteur évalue la faisabilité de l’essai et la qualification de l’établissement, il s’assure que les moyens humains et techniques soient disponibles à la bonne réalisation de l’essai. Cette visite est réalisée soit : sur site au sein l’établissement par du personnel mandaté par le promoteur, soit sous la forme d’un entretien téléphonique.
Une fois le centre sélectionné, le promoteur a l’obligation d’envoyer une lettre d’information au directeur général et au pharmacien de l’établissement précisant son intention de réaliser l’étude dans le centre. De plus, il propose à ce dernier une grille établissant les coûts et surcoûts, dont les surcoûts pharmaceutiques.
Le développement des médicaments expérimentaux
Comme cité dans le premier chapitre de ce mémoire, la recherche sur le médicament fait partie de la recherche interventionnelle. Elle se divise en 2 grandes étapes : l’étape pré-clinique puis l’étape clinique, dont les modalités sont encadrées par l’International Conference of Harmonization (ICH) au niveau international.
L’étape pré-clinique
Avant toute étude chez l’homme, les médicaments expérimentaux font l’objet de tests, sur des cellules mises en culture et sur des animaux, au cours d’une étape appelée « phase pré-clinique »(22). Cela afin d’acquérir des connaissances sur le médicament étudié d’un point de vue à la fois :
• Pharmacologique : pour définir le mécanisme d’action et mesurer l’activité sur la maladie.
• Pharmacocinétique : dont le but est de décrire le comportement et le devenir du principe actif dans un organisme vivant en modélisant les paramètres d’absorption, distribution, métabolisme et d’élimination.
• Toxicologique : afin d’établir la dose toxique pour un organisme vivant et l’organe ciblée.
À la suite de cette phase vient la réalisation d’essais cliniques (également appelé essais thérapeutiques) sur l’homme.
L’étape clinique
L’étape clinique est divisée en 4 phases (Figure 5 – Les phases d’un essai clinique (source LEEM)) et va permettre d’évaluer la sécurité du médicament et son efficacité chez les sujets volontaires sains d’une part, mais également chez les sujets volontaires malades (23).
• La phase I
Le médicament expérimental va faire l’objet d’un premier test sur un petit groupe de volontaires, le plus souvent des volontaires sains. Les volontaires malades, en fonction du traitement étudié, peuvent y participer. Le but de cette phase, va être l’évaluation de la tolérance et de la toxicité, en recherchant la dose maximale tolérée d’une part, et le devenir du médicament dans l’organisme humain par l’évaluation des paramètres pharmacocinétiques d’autre part. Sa durée varie de quelques jours à quelques mois.
• La phase II
Son objectif est d’étudier l’efficacité et la tolérance du médicament, en recherchant la dose minimale efficace, c’est-à-dire, la plus petite dose efficace pour laquelle les effets indésirables sont minimes. La phase II est réalisée en milieu hospitalier, sur des petits groupes homogènes de volontaires atteints de la maladie ciblée. Cette phase dure généralement de 1 à 2 ans.
• La phase III
Elle permet d’évaluer la tolérance et l’efficacité du médicament à l’étude, sur une grande population de volontaires atteints de la maladie ciblée. Cette phase est réalisée en comparant sur plusieurs années l’efficacité du médicament testé soit à celle d’un placebo (substance sans principe actif) ou celle du traitement de référence s’il existe.
En fonction des résultats et à l’issu de cette phase III, le promoteur pourra faire une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès de l’ANSM.
• La phase IV
Cette phase d’après commercialisation, dite phase post AMM ou encore phase de pharmacovigilance, permet un suivi du médicament dans ses conditions réelles d’utilisation, afin d’identifier tout effet indésirable grave et ou inattendu, des complications tardives ou encore un mésusage.
Elle dure tout le temps de la commercialisation du médicament et permet d’argumenter la révision de l’AMM tous les 5 ans
Circuit des médicaments expérimentaux à la PUI
Le pharmacien du secteur ou de l’unité d’essais cliniques est responsable de la gestion du circuit de l’ensemble des produits de santé, fournis ou non par le promoteur, en lien avec les études gérées par son service, de l’approvisionnement à la destruction. (1,24,25)
Approvisionnement
L’approvisionnement des médicaments expérimentaux s’effectue auprès du promoteur de l’étude. Selon que celui-ci soit institutionnel ou industriel, il pourra fournir les médicaments expérimentaux : soit directement aux centres investigateurs, mandater une PUI coordinatrice ou un prestataire pour cela. La signature de la convention et la visite de mise en place sont les conditions requises pour permettre l’approvisionnement d’un site.
Pour la majorité des études industrielles, la gestion des approvisionnements est automatisée via un système informatique type Interactive Web Response System (IWRS) ou Interactive Response Technology (IRT). Dans certains cas, le réapprovisionnement peut être réalisé via un formulaire de réapprovisionnement transmis aux promoteurs.
Le réapprovisionnement, lorsqu’il est non automatisé, impose un suivi rigoureux de l’état du stock par la PUI (date de péremption, stock seuil, etc.).
Réception
L’arrivée des produits expérimentaux doit se faire dans une zone de réception définie et dédiée, au sein de la pharmacie. L’adresse et les horaires de livraison auront été au préalable transmis au promoteur.
Plusieurs étapes conditionnent la réception des médicaments expérimentaux :
1. Vérification par le pharmacien ou un membre de l’équipe pharmaceutique du destinataire, identification de l’étude, de l’intégrité et de l’adéquation des produits reçus avec le bon de livraison.
2. Vérification du respect des conditions de conservation pendant le transport grâce aux sondes de température présentes dans le colis.
3. S’assurer de la présence d’un certificat d’analyse daté et validé correspondant aux lots fournis
4. Validation de la réception du colis par l’envoi d’un accusé de réception au promoteur par fax, mail ou systèmes IRT ou IWRS selon les modalités de l’étude.
5. Enregistrement des produits réceptionnés sur les formulaires de comptabilité et dans le logiciel de gestion des essais, si disponible dans l’établissement (exemple : ELIPS®)
Stockage
Les médicaments expérimentaux doivent être stockés selon les exigences de stabilité et la nature du produit à l’étude. L’accès à cette zone de stockage doit être sécurisé et restreint au personnel en charge des essais.
Les médicaments expérimentaux sont, si possible, rangés par essai clinique (numéro d’étude, molécule et promoteur identiques) pour limiter les erreurs, en distinguant les traitements en attente de monitoring et ceux en attente d’autorisation de destruction du reste du stock. Une zone de quarantaine séparée du stock doit être délimitée.
Un système de surveillance des différentes températures 24h/24 (réfrigérateur entre 2 et 8°C, pièce de conservation à température ambiante entre 15 et 25°C, congélateur inférieur à -18°C etc.) avec alarme connectée à la PUI et au poste de sécurité de l’établissement est indispensable pour la détention de ces produits.
Le pharmacien assure le suivi quotidien des températures de stockage, des péremptions, des stocks, de la calibration et maintenance des différents équipements (sondes, climatiseurs, etc.).
Prescription
Chaque étude comporte une ordonnance spécifique fournie par le promoteur ou rédigée par la pharmacie. L’ordonnance doit remplir les exigences réglementaires de l’article R532-3 du CSP et comporter des informations spécifiques propres au protocole à l’étude : le nom de l’étude, nom du promoteur, nom du traitement expérimental et numéro de traitement, le bras de traitement, le numéro de visite, etc.
Les seuls prescripteurs autorisés à prescrire dans le cadre d’une étude sont l’investigateur et les co-investigateurs mentionnés sur la délégation des tâches.
La préparation
Les PUI peuvent être amenés à réaliser des préparations (stériles ou non stériles) de médicaments rendus nécessaires par les recherches biomédicales (article L.5126-7 du CSP) (1). Les modalités de préparation sont au préalable définies lors de la visite de mise en place entre la pharmacie et le promoteur, en prenant en compte les paramètres humains, organisationnels et techniques.
La réalisation de préparation doit satisfaire aux différentes exigences réglementaires que sont les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière (BPPH) et chapitre 8 Bonnes Pratiques de Préparation (BPP).
La dispensation
La dispensation des médicaments expérimentaux se fait majoritairement suite à une prescription médicale associée à une analyse pharmaceutique de l’ordonnance, une préparation et ou fabrication des médicaments, et enfin la délivrance au patient ou à un membre de l’équipe de soins. Elle est dans ce cas de figure appelée « dispensation nominative ».
Dans le cadre de certaines études, les médicaments expérimentaux peuvent être dispensés aux services investigateurs avant la prescription médicale, de façon à constituer une dotation en cas de besoins urgents. On parle alors de « dispensation globale ». L’ordonnance est transmise à la pharmacie à posteriori de l’administration du médicament pour analyse et validation pharmaceutique réglementaires. Par la même occasion elle va permettre le renouvellement du stock de médicaments en dotation dans le service.
Gestion des retours
Les « retours », désignent les médicaments expérimentaux retournés à la PUI par les patients, ceux stockés mais périmés, ainsi que les médicaments expérimentaux non utilisés à la fin d’une étude. Tous ces retours doivent être séparés physiquement des autres médicaments stockés de manière à limiter les erreurs lors de la dispensation.
Il est demandé aux patients de retourner les traitements de l’essai clinique dispensés lors des visites précédentes en vue de la comptabilité et de la traçabilité de ceux-ci par la PUI. Cela comprend les boites vides, les blisters et les unités thérapeutiques restantes (hors médicaments injectables).
La gestion des retours est un processus permettant au promoteur de s’assurer à la fois de la dispensation du bon traitement au bon patient, et de vérifier la bonne administration de celui-ci.
Suite aux contrôles des retours par le promoteur lors d’une visite de monitorage ou de clôture, les produits expérimentaux sont retournés au promoteur ou mis en destruction sur site après accord écrit du promoteur.
Management de la qualité
Le pharmacien responsable des essais cliniques met en place un système de mangement de la qualité pour la gestion des produits de santé expérimentaux. A ce titre, il établit des procédures et documents sur les étapes clés du processus et il participe à la formation et qualification du personnel.
De plus, le pharmacien s’assure de la mise en place de plan de gestion des risques, ce qui implique entre autres la gestion et le signalement des non-conformités, et des évènements indésirables au promoteur.
GENERALITES SUR LA PHARMACIE CLINIQUE
Historique
Au cours du temps, le rôle du pharmacien s’est développé et diversifié. Autrefois dénommé au cours du moyen âge « apothicaire », il avait pour principales missions la préparation et la vente des breuvages et des remèdes aux malades, au même titre qu’un épicier, car sur les étalages de ces derniers on retrouvait des produits similaires aux apothicaires, dont le sucre, considéré à l’époque comme un remède (26).
Il faut attendre 1777 en France, pour voir naître la profession de pharmacien. Louis XVI, par décret va créer cette profession, et par la même occasion, il va accorder le monopole de la vente de médicaments à ceux-ci. La pharmacie devient une science médicale à part entière, nécessitant une formation et des connaissances dans différents domaines : la botanique, l’histoire de la pharmacie, la chimie et la pharmacie (27). Cette reconnaissance du métier de pharmacien permet ainsi une distinction claire entre les métiers d’épiciers et d’apothicaires.
Jusqu’au début des années 1920, le pharmacien hospitalier, supervise et gère le circuit du médicament : de l’approvisionnement à sa distribution.
Le chef de service de la pharmacie du Centre Hospitalier du Michigan, Harvey A. K. Whitney Sr, désireux de se rapprocher des patients pour une meilleure prise en charge pharmaceutique, crée en 1927 une première résidence en pharmacie. Il intègre dans les services cliniques, des étudiants en pharmacie, pour participer aux réunions d’équipe clinique et aux visites médicales.
Suite à de nombreux procès impliquant les médecins américains quant à la mauvaise gestion des produits de santé dans les années 1960, 3 pharmaciens issus de l’université de pharmacie du Kentucky, David Burkholder, Paul Parker and Charles Walton, développent et promeuvent ces nouvelles activités, avec des formations préconisant l’intégration des pharmaciens dans les services de soins. (28) En 1961, l’expression « clinical pharmacy » est pour la première fois proposée par le Docteur John Autian pour désigner cette nouvelle orientation de l’exercice de la pharmacie (29). Un des grands projets qui participe au développement de la pharmacie clinique en Amérique du Nord, est le projet « 9th floor » mené par l’université de Californie – San Francisco. Ce projet intègre le pharmacien dans le service avec plusieurs missions bien définies (collecte de l’historique des traitements médicamenteux, conseils aux patients, infirmiers et médecins sur les médicaments etc.). Ce travail permet de démontrer qu’une présence pharmaceutique dans le service de soins diminue de moitié le temps de travail des infirmiers consacré aux médicaments (30). En 1961, le Docteur Charles Walton de l’université du Kentucky, donne une première définition de la pharmacie clinique : c’est « l’utilisation optimale du jugement et des connaissances pharmaceutiques et biomédicales du pharmacien dans le but d’améliorer l’efficacité, la sécurité, l’économie et la précision selon lesquelles les médicaments doivent être utilisés dans le traitement des patients » (31).
Le Québec, dans les années 1970 va suivre le même mouvement. Le désir de certains pharmaciens de ne plus être perçus comme de simples commerçants recherchant le profit au travers de la vente de médicaments, ainsi que l’aspiration de certains à orienter leurs connaissances pour la bonne prise en charge thérapeutique du patient, et d’appliquer leur bonne connaissance de l’arsenal thérapeutique, va être entériné en 1973 dans la « Loi sur la pharmacie » (32). Les pharmaciens vont au fur et à mesure intégrer les services cliniques de façon permanente et décentraliser leurs activités. La pharmacie clinique se développe dans un premier temps dans les hôpitaux, puis gagne progressivement les pharmacies de ville.
En Europe, la pharmacie clinique arrive dans les années 80. En 1979, un groupe de cliniciens, chercheurs et éducateurs crée au cours du 8eme symposium européen de pharmacie clinique organisée à Lyon, la Société Européenne de Pharmacie Clinique (ESCP). Cette société a pour objectif de promouvoir le bon usage des produits de santé, d’encourager le développement et la formation des pharmaciens cliniciens, et elle facilite le partage de compétences entre les pharmaciens européens et du monde entier.
En France, c’est grâce aux différentes réformes (résumé dans la Figure 6 – Evolution dans le parcours du pharmacien clinicien en France) dans la formation universitaire des étudiants en pharmacie que la pharmacie clinique va peu à peu gagner les établissements de santé.
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Table des matières
NTRODUCTION
PARTIE I : GENERALITES
A. LA RECHERCHE CLINIQUE IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE (RIPH)
1. Historique et cadre réglementaire
a) Définition
b) Historique et cadre réglementaire
2. Les différentes catégories de RIPH
a) Les recherches interventionnelles
b) Les recherches à risques et contraintes minimes
c) Les recherches non interventionnelles
3. Les intervenants dans la RIPH
a) Les acteurs
b) Les instances
4. Parcours des participants dans la recherche clinique
a) Sélection du participant
b) Consentement et non opposition
c) Inclusion et randomisation
d) Visite de suivi
e) Fin d’étude
B. GESTION DU MEDICAMENT EXPERIMENTAL
1. Le pharmacien : rôle et missions
2. Le développement des médicaments expérimentaux
a) L’étape pré-clinique
b) L’étape clinique
3. Circuit des médicaments expérimentaux à la PUI
a) Approvisionnement
b) Réception
c) Stockage
d) Prescription
e) La préparation
f) La dispensation
g) Gestion des retours
h) Management de la qualité
C. GENERALITES SUR LA PHARMACIE CLINIQUE
1. Historique
2. Définition et intérêt de la pharmacie clinique en France
3. Modèle de pharmacie clinique
a) La dispensation
b) Analyse pharmaceutique
c) Le bilan de médication
d) Conciliation des traitements médicamenteux
e) Plan pharmaceutique personnalisé
f) Entretien pharmaceutique
g) Intervention pharmaceutique
4. La pharmacie clinique dans les essais cliniques
D. Synthèse
PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES ET PHARMACIE CLINIQUES : ETAT DES LIEUX DES PRATIQUES DANS LES ETABLISSEMENTS DE SANTE
1. Contexte
2. Objectif
a) Objectif principal
b) Objectifs secondaires
3. Matériels et méthode
a) Conception du questionnaire
b) Critères d’inclusion
c) Critères de non-inclusion
d) Outils informatiques
e) Diffusion
f) Durée de l’enquête
g) Analyse des résultats
4. Recueil et traitement des résultats
a) Présentation des établissements
b) Conciliation des traitements médicamenteux (CTM)
o Recueil des traitements habituels du patient
o Réalisation et validation du BMO
o Partage du BMO finalisé avec l’équipe investigatrice
o Implication de l’équipe investigatrice dans la recherche de traitement(s) interdit(s) dans le cadre du protocole
c) Analyse pharmaceutique et dispensation
d) Entretien pharmaceutique
e) Gestion documentaire, outils et indicateurs d’activité
f) Perspectives et retour d’expérience
DISCUSSION / CONCLUSION
o Ressources humaines
o Priorisation des activités de pharmacie clinique
o Elaboration de supports et outils spécifiques
o Perspectives
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
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