Soutenance mémoire
Cycle de réplication virale et bases physiopathologiques des thérapeutiques antirétrovirales
Le cycle rétroviral présente plusieurs étapes qui sont les cibles des ARV actuels. Après l’adsorption du virus sur la membrane cellulaire par fixation sur le CD4 et l’un des deux corécepteurs (CCR5/CXCR4), le virus pénètre dans la cellule par fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire. Une décapsidation permet la libération du génome viral. Le génome viral sous forme de deux molécules d’ARN est transcrit par la transcriptase inverse (TI) en ADN viral. Celui-ci migre dans le noyau où il est intégré dans l’ADN cellulaire par l’intégrase virale (IN). Après la transcription et la traduction, les ARN viraux et les protéines virales s’assemblent pour former une particule virale qui bourgeonne à travers la membrane cellulaire. Ces particules deviennent infectieuses après maturation par la protéase virale (PR) qui clive les précurseurs polyprotéiques en protéines structurales et en enzymes. (Girard PM., 2004) (Figure I) La principale cible du virus du SIDA est le lymphocyte TCD4 qui joue un rôle primordial dans les réactions immunitaires de l’organisme. Il peut également détruire les macrophages. L’altération des systèmes de défenses immunitaires entrainent la prolifération d’infections dites opportunistes. C’est le syndrome clinique qui en résulte qu’on appellera alors SIDA (Mouscadet JF. et Depret E., 2003).
Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Mécanisme d’action Les analogues nucléosidiques sont des molécules très proches des nucléosides cellulaires mais ne possèdent pas de groupe hydroxy en C3 du ribose. Ces composés doivent être triphosphorylés en nucléotides pour pouvoir agir. La première phosphorylation, prise en charge par une kinase cellulaire, est l’étape limitante de leur activité antivirale. Par liaison avec la transcriptase inverse, ces médicaments entrent en compétition avec les substrats naturels de l’enzyme et agissent comme un substrat alternatif en prévenant la formation de la liaison 3-5’phosphodiester de la chaîne d ‘ADN p roviral ce qui bloque son élongation. Ainsi l’activité antivirale de ces molécules dépendra non seulement de leur aptitude à être facilement phosphorylées dans la cellule, mais aussi du pouvoir inhibiteur de leur métabolite triphosphorylé vis-à-vis de la transcriptase inverse. Ils sont tous actifs sur le VIH1 et le VIH2 (Estadieu M.0 et coll).
Les propriétés pharmacocinétiques Les INTI sont rapidement absorbés et leur biodisponibilité est très élevée. Ils sont faiblement liés aux protéines plasmatiques et sont largement distribués dans l’organisme. L’élimination urinaire se fait sous forme inchangée sauf pour la zidovudine et l’Abacavir qui sont en partie glucuronoconjugués et la Didanosine éliminée sous forme d’hypoxanthine (Peytavin G., 2004).
Les molécules utilisées
✓ La zidovudine : C’est un analogue structural de la thymidine, synthétisé en 1964 comme molécule anticancéreuse. C’est la molécule de choix pour la prévention de la transmission mère-enfant (PTME). Elle réduit de façon significative (des 2/3) la transmission de l’infection par le VIH en étant donnée au deuxième trimestre de la grossesse. Elle est le seul analogue ayant obtenu l’autorisation d’utilisation dans cette indication (Cifassih, 2000).
✓ La Didanosine : La ddI a été approuvée en 1996 par la FDA comme traitement de première intention de l’infection VIH.
✓ La Zalcitabine : C’est un analogue nucléosidique pyrimidique qui était utilisé dans le traitement de l’adulte en association avec d’autres ARV. Cette molécule a été définitivement retirée du marché en janvier 2006 pour des raisons de toxicité neurologique (neuropathies périphériques) (Koffi M., 2007).
✓ La Stavudine : Cet analogue de la thymidine a une activité antirétrovirale voisine de celle de l’AZT dont elle est très proche structurellement mais moins myélotoxique. Son association avec la ddI n’est pas recommandée en raison de la survenue plus fréquente de complications plus sévères (cytopathies mitochondriales notamment). L’association avec l’AZT est formellement contre indiquée en raison de la compétition intracellulaire induite pour la phosphorylation qui rend inefficaces les molécules.
✓ La Lamivudine : C’est l’analogue de la cytosine. La biodisponibilité par voie orale est de 50% chez l’adulte. La prise lors d’un repas diminue de façon importante la concentration maximale.
✓ L’Abacavir : C’est l’analogue de l’adénine et précurseur de la guanine. Il est utilisé dans le traitement de l’adulte. Son association avec la Zidovudine et la Lamivudine est synergique (Moulin M. et coll, 2002).
✓ Le Tenofovir : Le Tenofovir est l’unique analogue nucléotidique monophosphorilé, qui ne requiert que deux étapes de phosphorylation par les kinases intracellulaires.
✓ L’Emtricitabine : C’est un analogue nucléosidique de la cytosine dont la structure est proche de celle de la Lamivudine. Il est surtout utilisé en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement des patients atteints par le VIH1.
Les aspects thérapeutiques Les présentations, les posologies et les effets indésirables des INTI sont résumés à l’annexe 1.
Les inhibiteurs de l’intégrase virale
L’intégrase est une enzyme qui catalyse l’insertion covalente du génome viral dans le génome hôte. Ce processus qui suit l’étape de transcription inverse et précède l’expression des gènes viraux comprend deux réactions distinctes de transestérification. Dans un premier temps, l’intégrase se fixe spécifiquement sur deux séquences courtes situées aux deux extrémités de l’ADN viral et catalyse une maturation endonucléolytique des extrémités 3′-OH de l’ADN viral qui se traduit par l’élimination d’un dinucléotide à chaque extrémité. Cet ADN clivé sert ensuite de substrat pour l’intégration de brins qui conduit à l’insertion covalente de l’ADN viral dans le génome de la cellule infectée. Des résultats prometteurs ont été obtenus avec le Raltegravir (MK0518). C’est un inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 présenté sous forme de comprimés à 400 mg utilisés en association avec d’autres ARV.
Le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell
Les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) font partie du même spectre clinique. Caractérisés par l’intensité des lésions muqueuses et le décollement cutané, ils se différencient par le pourcentage de surface décollée (<10% dans le syndrome de Steven-Johnson et >30% dans le syndrome de Lyell). L’atteinte cutanée débute par un exanthème maculopapuleux d’extension rapide suivi d’un décollement épidermique laissant le derme à nu. Les muqueuses conjonctivales, stomacales, anales et bronchiques sont atteintes. Les complications systémiques, hydroélectrolytiques, infectieuses, sont celles des grands brûlés et imposent une prise en charge dans une unité de soins intensifs. Le pronostic est fonction de l’étendue du décollement. La mortalité varie de 5% pur le syndrome de Stevens-Johnson, à 30% pour le Lyell. La cicatrisation s’obtient en trois semaines avec des séquelles pigmentaires et parfois muqueuses (surtout oculaires) (Saiag P. et coll, 1992 ; Roujeau JC et col!, 1994).
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est une forme grave de toxidermie associant une éruption cutanée sévère, des atteintes viscérales grevant le pronostic vital dans 10% des cas et des anomalies biologiques. L’éruption est un exanthème maculopapuleux débutant à la partie supérieure du corps qui s’étend en quelques jours pour donner une érythrodermie oedémateuse. L’atteinte cutanée est cependant inconstante : elle est observée chez un peu plus de la moitié des patients. A l’éruption s ‘associe une fièvre élevée et prolongée, des arthralgies, des myalgies, une polyadénopathie, une hépatite cytolytique, une atteinte pulmonaire interstitielle, une néphropathie interstitielle. Des localisations cardiaques et thyroïdiennes sont possibles. Les anomalies hématologiques sont évocatrices du syndrome d’hypersensibilité : hyperleucocytose, hyperéosinophilie (à l’origine d’atteintes tissulaires toxiques), hyperlymphocytose atypique et syndrome mononucléosique. Le délai de survenue est de deux à six semaines. L’évolution se prolonge sur trois à huit semaines malgré l’arrêt du médicament. La réintroduction du médicament est proscrite. La réintroduction de l’Abacavir dans ce contexte a été responsable de décès (Leluc P. et coll, 2004).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LES MOLECULES ANTIRETROVIRALES UTILISEES EN THERAPEUTIQUE
I. Cycle de réplication viral et bases physiopathologiques thérapeutiques antirétrovirales
II. Les molécules antirétrovirales
1-. Objectif du traitement
2. Initiation du traitement
3. Classification des molécules utilisées
3.1 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
3.2 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
3.3 Les inhibiteurs de la protéase
4. Les schémas thérapeutiques
5. Les nouvelles classes d’antirétroviraux
5.1 Les inhibiteurs de l’intégrase virale
5.2 Les inhibiteurs d’entrée
III. Toxicité des ARV
1. La toxicité mitochondriale des INTI
1.1 La physiopathologie de l’atteinte mitochondriale
1.2 Les effets secondaires
1.3 Les facteurs de risque
2. Les complications métaboliques
2.1 L’acidose lactique
2.2 Les lipodystrophies
3. Les toxidermies
3.1 L’exanthème maculopapuleux
3.2 Le syndrome de Steven-Johnson et le syndrome de Lyell
3.3 Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
4. Les complications hématologiques
4.1 Les cytopénies
4.2 Les saignements chez les hémophiles
5. Les complications neuromusculaires
5.1 Les myopathies
5.2 Les neuropathies périphériques
5.3 Le syndrome de Guillain-Barré
5.4 Le système nerveux central
6. Les complications cardiovasculaires
6.1 Les complications cardiovasculaires liées à l’athérome
6.2 Les myocardiopathies
7. Les complications rénales
8. Les hépatites médicamenteuses
9. Les complications pancréatiques
10.Le diabète
11.Les complications liées à la restauration immune
CHAPITRE II : GENERALITES SUR LA PHARMACOVIGILANCE
I. Historique
II. Définition et objectifs de la pharmacovigilance
1. Définition
2. Objectifs
III. Terminologies et classification
1. Les effets indésirables médicamenteux
2. La classification des EIM
3. La notification
4. L’imputabilité
5. Le signal
6. L’alerte
IV. Intérêt de la pharmacovigilance
V. Organisation d’un système de pharmacovigilance
1. Le centre national de pharmacovigilance
2. Les centres régionaux de pharmacovigilance
3. Le comité technique de pharmacovigilance
4. La commission nationale de pharmacovigilance
5. L’industrie pharmaceutique
6. Les professionnels de santé
7. Le public
VI. Les modalités de notification effets indésirables par les professionnels de santé
DEUXIEINIE PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
MATERIEL ET METHODE
I. Le type d’étude
II. Les objectifs
III. La population étudiée
IV. L’échantillonnage
V. Le type d’enquête
VI. La gestion des données
VII. Les statistiques utilisées
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
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