Impact multidisciplinaire du fluor sur l’industrie chimique

Impact multidisciplinaire du fluor sur l’industrie chimique

Impact multidisciplinaire du fluor sur l’industrie chimique :

La chimie fluoro-organique est devenue essentielle dans l’évolution de nombreux domaines de recherche différents mais reliés entre eux. Ceux-ci comprennent le développement de nouveaux matériaux avec une large gamme d’applications, représentée par les cellules solaires photovoltaïques ou les outils de diagnostic tels que la tomographie par émission de positons (TEP) qui utilise des radio-traceurs marqués avec des noyaux 18F. En outre, la haute sensibilité de 19F dans les expériences de résonance magnétique nucléaire (RMN) rend ce noyau idéal pour les études biologiques, nécessitant la préparation préalable d’acides aminés contenant du fluor et leur incorporation ultérieure dans les protéines. Une technique de diagnostic est aussi étroitement liée qui est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) 19F, qui repose habituellement sur la conception et la synthèse de molécules poly-fluorées. De plus, les réactifs fluorés, les catalyseurs et les supports permettent également l’application de méthodologies de synthèse d’une manière plus efficace qui permet la récupération et le recyclage de matériaux précieux.

Néanmoins, l’impact le plus important du fluor dans les sciences biochimiques est sans aucun doute associé au développement de produits agrochimiques et, plus important encore, en chimie médicinale. Ainsi, la fluoration sélective des molécules bioactives est une stratégie bien établie dans la conception de nouveaux médicaments pour augmenter l’efficacité pharmaceutique, le temps de demi-vie et la bio-absorption. Cela devient considérable dans l’augmentation continue du nombre de médicaments fluorés déjà approuvés ou des médicaments candidats entrant dans les essais cliniques. En conséquence, certains des médicaments les plus performants et les plus vendus sur le marché pharmaceutique actuel contiennent des atomes de fluor dans leurs structures[1].

À titre d’exemple de la force des composants fluorés, la structure de la vinorelbine (Navelbine®, figure 3) est adoptée. Cette substance appartient à la classe des alcaloïdes de Vinca, c’est-à-dire qu’elle dérive de la plante Vinca, «Madagascar Rosy Pervenche». La vinorelbine est couramment utilisée en chimiothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Les atomes de fluor peuvent être introduits dans la vinorelbine par une réaction de di-fluoration [2] pour créer la structure de la vinflunine (figure 4). Ce produit pharmaceutique, développé par Pierre Potier et ses collègues du CNRS en France, est utilisé pour le traitement du cancer du poumon et du cancer du sein métastatique. [3]La présence du difluorure dans Vinflunine fournit une activité antitumorale supérieure à la substance sans le composant fluor. L’augmentation de l’efficacité n’a pas été rationalisée jusqu’à présent. Les avantages de l’introduction d’atomes de fluor ou de groupes fluoro-alkylés dans les composés organiques est une conséquence de l’altération de leurs caractéristiques physico-chimiques, qui dans certains cas sont sensiblement modifiées par rapport à leurs équivalents non fluorés.

Par exemple, la modulation de l’acidité et de la lipophilie, peuvent être obtenue par substitution rationnelle d’atomes d’hydrogène ou de groupes fonctionnels par le fluor, ce qui peut aboutir à une amélioration des propriétés biologique et/ou pharmacologique. Une autre approche utile est le blocage de sites d’oxydation potentiels afin d’empêcher des voies métaboliques non souhaitées, comme par exemple dans le remplacement des substituants méthyl-arène par du trifluorométhyle. Même s’il existe un certain degré de prévisibilité lors de la conception de composés organiques bioactifs, les chimistes médicinaux doivent encore synthétiser un grand nombre de dérivés par un processus d’essais et d’erreurs jusqu’à ce que la molécule désirée soit finalement atteinte. De plus, l’accès à une molécule souhaitée contenant du fluor peut ne pas être simple pour des raisons synthétiques, et parfois le choix d’un médicament candidat donné résulte d’un équilibre délicat entre bioactivité optimale et disponibilité synthétique [1].

Le fluor dans les produits pharmaceutiques :

Depuis la première autorisation en 1955 par l’administration américaine des aliments et des médicaments (FDA) d’un médicament contenant du fluor, la stéroïde fludrocortisone (figure5), près de 150 molécules fluorées ont réussi à atteindre le marché. Figure 5: Structure de la fludrocortisone. En 2010, il a été calculé qu’environ 20% des médicaments administrés contiennent des atomes de fluor ou des groupes fluoralkyle. Cependant, la tendance actuelle est passée de 20% à environ 30% pour tous les nouveaux médicaments approuvés (à l’exclusion des produits biopharmaceutiques) ces dernières années. Ces médicaments fluorés couvrent tous les domaines thérapeutiques possibles, possèdent une large diversité structurelle et, malgré la connectivité limitée des atomes de fluor par rapport aux autres hétéroatomes, la variété des fractions fluorées est remarquable [1]. Un autre médicament contenant du fluor est le fluticasone propionate (figure 6) qui, associé au salmétérol (nom commercial: Advair Diskus), est un inhalateur oral pour le traitement de l’asthme, se situant à la sixième place en termes de prescription et de vente. Le fluticasone propionate est un dérivé trifluoré de la fluorocortisone (figure 5) agissant comme agoniste sélectif du récepteur des glucocorticoïdes, également administré pour le traitement de plusieurs autres troubles inflammatoires.

Comparaison entre les différentes réactions de couplage organométalliques :

Bien qu’ils procèdent selon des cycles catalytiques similaires, les composés organométalliques voient leur réactivité et leurs caractéristiques fortement influencées par la nature du dérivé métallique utilisé. Afin d’évaluer les avantages et les inconvénients associés à chacun d’entre eux, plusieurs facteurs sont à considérer : (i) leur réactivité, (ii) les chimio-, stéréo- et régiosélectivité, (iii) la facilité avec laquelle ils peuvent être préparés, (iv) ainsi que différents facteurs incluant la simplicité des manipulations mises en oeuvre, la toxicité des réactifs et des sous-produits de réaction, le coût… Réactivité et sélectivité : L’électronégativité du métal utilisé a une forte influence sur les propriétés (réactivité, chimiosélectivité…) du réactif organométallique (figure 10). Ainsi, les organolithiens et organomagnésiens ne peuvent être utilisés lors de couplages réalisés sur des substrats hautement fonctionnalisés en raison de leur caractère fortement électronégatif qui leur confère une forte réactivité vis-à-vis de nombreux groupes. Figure 10: Différence d’électronégativité de certains métaux avec le carbone [6].

Par ailleurs, les rendements obtenus avec les organolithiens, lors de nombreuses réactions de couplage, sont inférieurs à ceux des autres réactifs organométalliques tels que Sn, Zn…. De ce fait, les organolithiens ont rarement été utilisés, bien que quelques exemples aient été rapportés dans la littérature. En effet, il a été postulé que les réactifs organolithiés, en raison de leur forte réactivité intrinsèque, réagissent, au moins dans certains cas, selon des réactions parasites, avec des complexes de Pd, inhibant ainsi la réaction de couplage. Contrairement aux organomagnésiens et organolithiens, les organoboranes, -stannanes et -zinciques qui présentent une excellente compatibilité avec la plupart des groupes fonctionnels. Toutefois, alors que les réactifs organométalliques contenant du B ou du Sn sont en majorité stables vis-à-vis de l’eau ou des alcools, les organozinciques ne le sont en général pas. Cela exclut leur utilisation dans des solvants aqueux ou du moins protiques.

Par ailleurs, la gamme de produits accessibles par réaction de couplage ne permet pas de distinguer réellement les organoboranes, -zinciques et -stannanes. En effet, à partir de ces trois métaux, les groupes aryles, alcényles, alcynyles ou alkyles peuvent être transférés. De façon similaire, les halogénures aryliques, vinyliques, allyliques ou benzyliques peuvent être utilisés avec ces trois réactifs organométalliques [6]. En outre, les couplages s’effectuent avec des chémio-, régio- et stéréosélectivité globalement comparables pour les trois métaux. On peut toutefois noter que s’il est souvent nécessaire de chauffer le milieu réactionnel pour réaliser les couplages à base de bore, un grand nombre de réactions utilisant les organozinciques sont effectuées à température ambiante. Par ailleurs, une comparaison directe des trois méthodes de couplage a rarement été réalisée et ces études doivent être considérées avec précaution car dans la plupart des cas les conditions réactionnelles du couplage n’étaient pas totalement optimisées. Ceci rend la comparaison des efficacités respectives de ces trois réactifs peu aisée. Dans le cadre de la synthèse de dérivés de la Korupensamine (un anti-VIH), une étude comparative des réactions de Suzuki, Stille et Negishi pour la synthèse de biaryles encombrés a toutefois été réalisée (tableau 1).

Table des matières

Introduction générale
I. Partie bibliographique
1. Description de l’USR 3290 MSAP
2. Impact multidisciplinaire du fluor sur l’industrie chimique
3. Réaction de couplage Suzuki-Miyaura (SMC)
4. Comparaison entre les différentes réactions de couplage organométalliques
5. Rappel bibliographique sur les différentes méthodes de synthèses
a) Synthèse du 1-fluoro-1-bromo-alcènes
b) Réaction de couplage croisé avec des partenaires organoboron
c) Réaction de couplage avec d’autres réactifs
6. Stéréochimie géométrique Z/E
8. Recherche antérieure réalisée au MSAP: optimisation par Laetitia ChaussetBoissarie
II. Résultats et discussion
1. Présentation et objectifs du sujet
a) Synthèse des partenaires de couplages:
b) Optimisation du couplage croisé Suzuki-Miyaura
c) Etendu de la réaction de couplage Suzuki-Miyaura :
d) Etude de la stéréosélectivité de la réaction de couplage :
2. Synthèse des partenaires de couplage :
3. Etendu de la réaction de couplage Suzuki-Miyaura
4. Etude de la stéréosélectivité :
III. Partie expérimentale
1. Protocole général pour la synthèse des partenaires de couplage
ØSynthèse des différents produits de départs
a) Formation du SM1
b) Formation du SM2
c) Formation du SM3
2. Protocole général pour les réactions de couplage
ØLes différentes réactions de couplages
1. Cas de l’acide butyle boronique
2. Cas de l’acide propyle boronique
3. Cas de l’acide méthyle boronique
4. Cas de l’acide isopropyle boronique
5. Cas de l’acide isobutyle boronique
6. Cas de l’acide isopentyle boronique
7. Cas de l’acide 2-butyle boronique
8. Cas de l’acide cyclopropyle boronique
9. Cas de l’acide cyclopentyle boronique
10. Cas de l’acide cyclohexyle boronique
11. Cas de l’acide phénylboronique
12. Cas de l’acide phényléthyle boronique
13. Cas de l’acide allyle boronique
3. Protocole général pour vérifier la stéréospécificité de la réaction
IV. Conclusion et recommandation
Référence
Annexes

Télécharger le rapport complet