LE PROBLEME DE CONTREFACON DES MEDICAMENTS
DEFINITION
Pour l’OMS, un médicament contrefait est un médicament qui a été délibérément et frauduleusement étiqueté de façon erronée quant à son identité et/ou sa source.
Le terme «contrefaçon» peut s’appliquer à des médicaments de marque comme à des génériques. Des médicaments contrefaits peuvent être composés de produits contenant le bon principe actif, un mauvais principe actif, des produits ne contenant aucun principe actif ou des produits dans un conditionnement contrefait [7].
Cette définition nous montre la complexité du problème et parfois la notion de contre façon est englobée dans une autre notion, celle de «médicaments de qualité inférieur et contrefaits »
LES TYPES DE CONTREFACON DE MEDICAMENTS
Les différents types de contrefaçons de médicaments sont :
-des copies avec des noms modifiés;
-des médicaments sous-dosés volontairement ;
-des médicaments de qualité médiocre présentant des divergences au niveau de la nature et de la quantité des impuretés;
-des médicaments ne contenant aucun des principes actifs déclarés sur l’étiquetage ;
-des médicaments renfermant des principes actifs autres que ceux déclarés sur l’étiquetage
LA CONTREFACON : un phénomène en pleine expansion
Les contrefaçons sont de plus en plus sophistiquées .C’est ainsi que le Centre de médecine tropicale de l’Université d ’Oxford signale 14 faux comprimés d’artésunate vendus dans le sud-est asiatique se caractérisant par de faux hologrammes sur les boites et les blisters de comprimés [8]. Si les pays en développement sont le plus souvent en première ligne, les pays riches ne sont pas épargnés.
Pour preuve, le Viagra est la molécule la plus contrefaite dans le monde. Et ses débouchés se situent plus au Nord qu’au Sud. Les Etats-Unis font partie des pays les plus touchés par ce phénomène. Cette situation s’explique notamment par le fait que la vente de médicaments en ligne y est autorisée. Mais même dans les pays où la réglementation sur les produits pharmaceutiques interdit ce type de vente et réserve aux officines spécialisées la commercialisation des médicaments, comme en France, les contrefaçons réussissent à franchir les barrières. Plus de 300000 pilules de Viagra contrefaits en transit illégal vers la Guinée ont ainsi été saisies, en 2003, par les services des douanes à l’aéroport de Roissy-Charles -de-Gaulle.
Sur Internet, aux Etats-Unis et aussi en Chine, on trouve aussi des «compléments alimentaires» ou des plantes traditionnelles supplémentés en molécules chimiques (nandrolone dans des mélanges de protéines, sildénafil dans des mélanges de plantes aux vertus aphrodisiaques).
Concernant le paludisme, l’OMS estime que, globalement chaque année, 200000 décès de malades pourraient être évités si les médicaments utilisés pour les soigner étaient efficaces. De nombreux faux antipaludiques circulent, en effet, sur le marché.
Une enquête réalisée en 2001 en Asie du Sud Est a montré que 38 % des médicaments contre le paludisme vendus en pharmacie ne contenaient aucun principe actif.
En Guinée, les sirops Nivaquine® vendus dans la rue et au marché de Madina ne contiennent pas de principe actif. Hors les chiffres publiés en Guinée concernant le marché illicite annoncent pour 2003, 70% de part en valeur. Des copies d’antirétroviraux sous dosées ou sans principe actif sont apparues sur les marchés souvent avant les mises en place des programmes nationaux de lutte contre le sida.
Sur le terrain, la notion de qualité l’emporte sur la notion de copie frauduleuse. En effet, ce qui importe le plus ce sont les résultats sur la santé. C’est la notion de danger qui est mise en avant : surdosage, montée des résistances aux antibiotiques, danger d’effets secondaires néfastes ou bien encore danger de mort. Les principales sources mondiales de contrefaçons de médicaments sont désignées comme étant la Chine et l’Inde. Mais, la mauvaise qualité peut se rencontrer dans le monde entier, y compris dans les grands groupes pharmaceutiques. La sous-traitance rend le contrôle très difficile. La Food and Drug Administration des Etats Unis estime que les contrefaçons représentent plus de 10% du marché mondial des médicaments et que le phénomène touche à la fois les pays industrialisés et les pays en voie de développement. Deux enquêtes menées par ReMeD avaient montré en 1995 et 1997 la mauvaise qualité des médicaments en Afrique et au Cambodge.
En Afrique, sur 429 médicaments analysés, 77 étaient non conformes [10].Au Cambodge, sur 144 médicaments, 36 étaient non conformes.
QUALITE EFFICACITE ET SECURITE DES ITE DES MEDICAMENTS
Si les procédés de fabrication du principe actif sont différents de ceux qui ont servi de base à la pharmacopée de référence, on peut se trouver en présence d’impuretés.
Précurseurs
Catalyseurs
Solvants spécifiques de ces procédés différents
Les impuretés peuvent avoir une influence considérable sur l’innocuité, l’efficacité et la stabilité d’un médicament fabriqué avec un principe actif d’origine incertaine. Une mauvaise stabilité peut engendrer l’apparition de produits de dégradation toxiques ou une diminution progressive de l’activité.
IMPACT D’UN MAUVAIS CONDITIONNEMENT STOCKAGE DES STOCKAGE DES MEDICAMENTS
La dégradation d’un médicament au cours du temps qui correspond à une perte de stabilité du principe actif et/ou des excipients est fonction des caractéristiques physico chimiques de ces constituants et des conditions de conservation.
Les principaux processus de dégradation sont l’hydrolyse, l’oxydation et la photo dégradation. Par conséquent, les facteurs responsables de la dégradation des médicaments sont l’oxygène, l’eau, la lumière et la température
La dégradation d’un médicament peut conduire a une réduction de l’efficacité thérapeutique et parfois à une formation des produits a l’origine d’effets indésirables ou toxiques.
GENERALITES SUR LES IMPURETES
DEFINTION DES IMPURETES
Impureté
Selon la définition donnée par la conférence internationale sur l’harmonisation (ICH)des impératifs techniques pour l’enregistrement des médicaments à usage humain, une impureté est tout composant autre que l’entité chimiquement définie comme étant la substance active.
En d’autres termes les impuretés sont des composés qui coexistent avec le produit et apparaissent pendant la fabrication et/ou le stockage.
Impureté éventuelle
C’est une impureté qui pourrait théoriquement apparaitre au cours de la fabrication ou de l’entreposage ; elle peut être présentée ou non dans la nouvelle substance médicamenteuse.
Impureté identifiée
C’est une impureté dont la caractérisation structurale a été réalisée.
Le profil d’impuretés
Il s’agit de la description des impuretés identifiées et non identifiées présentes dans les nouvelles substances médicamenteuses.
Les impuretés ont été nommées différemment ou classées selon l’ICH comme suit :
-Les sous produits
-Les produits de dégradation
-Les produits d’interaction
-Les avant-derniers intermédiaires
-Les substances apparentées
-Les produits de transformation
FACTEURS LIES A LA PRÉSENCE DES IMPURETÉS DANS LES MÉDICAMENTS
La présence d’impuretés dans les médicaments peut être liée à plusieurs facteurs dont : la mauvaise qualité des matières premières, du principe actif et de l’excipient le processus de fabrication [12], [13] les mauvaises conditions de conservation (conditions thermiques ethygrométriques, exposition à la lumière)
CLASSIFICATIONS GENERALE DES IMPURETES
Il existe de nombreux types d’impuretés. Ces impuretés peuvent être classées dans trois grandes catégories que sont :
• Impuretés organiques (liées au procédé et au médicament)
• Impuretés inorganiques : catalyseurs, métaux lourds, sels inorganiques
• Solvants résiduels
Les impuretés organiques
Ce sont des impuretés liées au procédé de fabrication et au médicament. Les impuretés organiques peuvent apparaître durant la fabrication et (ou) l’entreposage de la nouvelle substance médicamenteuse. Elles peuvent être connues ou non, volatiles ou non et elles comprennent :
-les produits de base ;
-les substances apparentées ;
-les sous-produits ;
-les intermédiaires ;
-les produits de dégradation ;
-les réactifs, les ligands et les catalyseurs ;
Il existe également une catégorie de molécules qui, selon les cas, peut être considérée soit comme faisant partie du produit de synthèse, soit comme une impureté (les isomères).
La présence d’un ou de plusieurs carbones asymétriques, formant ainsi un des centres de chiralité, peut engendrer des propriétés différentes pour chaque isomère.
Ceci peut entrainer aussi bien des propriétés thérapeutiques différentes, que des toxicités différentes
Les impuretés inorganiques
Les impuretés inorganiques peuvent provenir du procédé de fabrication.
Généralement, elles sont connues et identifiées et comprennent :
-les réactifs, les ligands et les catalyseurs ;
-les métaux lourds et autres métaux résiduels : ils apparaissent pendant la synthèse en tant que catalyseurs ou peuvent provenir des équipements de fabrication. Ils sont intrinsèquement toxiques et peuvent provoquer, même à doses très faibles, des réactions catalytiques de dégradation du produit fini à l’origine d’une éventuelleinactivation ou d’une toxicité.
-les sels inorganiques ;
-d’autres substances (par exemple les adjuvants de filtration, le charbon de bois).
Les solvants résiduels
Les solvants résiduels sont des produits chimiques organiques ou inorganiques, volatils, utilisés comme véhicule dans la préparation de solutions ou de suspensions utilisées dans la synthèse d’une nouvelle substance pharmaceutique. Etant donné qu’ils ne présentent aucun avantage thérapeutique ; il convient de les éliminer autant que possible pour satisfaire aux exigences de qualité du médicament. Comme leur toxicité est généralement connue, il est aisé de choisir les méthodes de contrôle appropriées.
Les solvants résiduels ont été évalués en fonction de leur risque éventuel pour la santé humaine et ils ont été classés dans l’une ou l’autre des trois classes. Solvants Solvants Solvants Solvants de la classe 1 de la classe 1 de la classe 1 : solvants à éviter
Solvants fortement suspects d’être carcinogènes pour les humains et dangereux pour l’environnement. On doit éviter l’usage des solvants de la classe 1 dans la fabrication de substances médicamenteuses, d’excipients et de produits finis à cause de leurs effets toxiques inacceptables ou de leurs effets néfastes sur l’environnement.
Toutefois, si leur utilisation est inévitable dans la fabrication d’un produit fini représentant un progrès thérapeutique important, leurs taux ne doivent en aucun cas dépasser les valeurs indiquées dans le tableau ci dessous (tableau I), à moins de justifications contraires. Le solvant 1, 1,1-trichloroéthane est inclus dans le tableau I, car il présente un risque environnemental. La limite indiquée de 1 500 ppm est basée sur un examen des données d’innocuité.
Conséquences de la présence des impuretés dans les médicaments
Les impuretés, présentes dans les excipients aussi bien que dans les substances actives utilisées dans les médicaments, peuvent engendrer des conséquences plus ou moins graves et plus ou moins réversibles en termes de santé publique. Ces effets toxiques peuvent de plus s’exprimer aussi bien faiblement et de façon très localisée, que toucher un organe entier, voire l’organisme au complet, avec plus ou moins de virulence.
Cette toxicité est à prendre en compte de façon plus importante pour les médicaments destinés à être administrés uniquement à des patients dont l’organisme est déjà soumis à des stress ou des complications non physiologiques. Les effets toxiques peuvent donc être potentialisés du fait de cet état général déficient présenté par les patients.
LES LIMITES ADMISSIBLES DES IMPURETÉS
Les limites de pureté d’ne substance sont fixées pour en indiquer la qualité. Il s’agira d’identifier les impuretés ou les produits de dégradation et d’établir les limites.
La fixation des limites d’impuretés ou des produits de dégradation dans les substances pharmaceutiques est un procédé complexe qui prend en considération un certain nombre de facteurs :
-la toxicologie d’une substance contenant des niveaux typiques d’impuretés et/ou la toxicologie des impuretés relative à une substance
– la voie d’administration : orale, locale, parentérale ou intrarachidienne.
– la dose quotidienne c’est-à-dire la fréquence et quantité administrée d’un médicament.
– la population cible
– la pharmacologie d’une impureté indiquée
– la source d’une substance médicamenteuse (exemple : produit synthétique, naturel ou biotechnologique)
– la durée de la thérapie c’est-à-dire administration sur une longue période (traitement des états chroniques), contre administration destinée à une courte durée (traitement d’états/douleurs aigues).
– La possibilité pour un fabricant de produire de la matière uniformément de bonne qualité.
Des seuils de déclaration, d’identification et de qualification des impuretés dans les substances actives sont consignés dans le tableau ci-dessous.
RECHERCHE DES IMPURETES
Méthodes séparatives (méthodes relatives car comparaison avec témoin) Chromatographie liquide, gaz, planaire…
LES METHODES D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE DES IMPURETES
Les méthodes de séparation modernes jouent un rôle principal dans la recherche scientifique aujourd’hui, parce que ces méthodes séparent et mesurent simultanément les composants d’un mélange complexe ; ces méthodes seront donc d’une importance capitale dans la recherche, l’identification et même le dosage des impuretés dans une substance pharmaceutique. Néanmoins, les méthodes les plus classiques basées sur la titrimétrie, la colorimétrie, la spectrophotométrie (ou toute autre épreuve ou essai) ne perdent aucune de leur validité antérieure.
Les impuretés peuvent être principalement identifiées par les méthodes suivantes :
-méthodes spectrales
-méthodes chromatographiques
Méthodes spectrales Méthodes spectrales
La spectrophotométrie UV-visible, la spectroscopie infrarouge (IR), la spectroscopie de masse (SM), sont des méthodes utilisées pour caractériser les impuretés.
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE : GENERALITES
I- GENERALITES SUR LES MEDICAMENTS
1-DEFINITION DU MEDICAMENT
2-LES PRINCIPALES CARACTERISTIQUES D’UN MEDICAMENT
3-LES DIFFERENTS COMPOSANTS DU MEDICAMENT
3.1- LE PRINCIPE ACTIF
3.2- L’EXCIPIENT
3.2.1- DEFINITION
3.2.2- EXCIPIENTS ET IMPURETES
3.2.3- LES RISQUES LIES A LA PRESENCE DES IMPURETES DANS LES EXCIPIENTS
4-LES DIFFERENTES CATEGORIES DE MEDICAMENTS
5-LES DIFFERENTES FORMES MEDICAMENTEUSES
6- LE PROBLEME DE CONTREFACON DES MEDICAMENTS
6.1 DEFINITION
6.2-LES TYPES DE CONTREFACON
6.3-LA CONTREFACON : UN PHENOMENE EN PLEINE EXPANSION
7- QUALITE-EFFICACITE ET SECURITE DES MEDICAMENT
8- IMPACT D’UN MAUVAIS CONDITIONNEMENT ET D’UN MAUVAIS STOCKAGE DES
MEDICAMENTS
II- GENERALITES SUR LES IMPURETES
1- DEFINITION DES IMPURETES
2- FACTEURS LIES A LA PRESENCE DES IMPURETES DANS LES MEDICAMENTS
3- CLASSIFICATION GENERALE DES IMPURETES
3.1- LES IMPURETES ORGANIQUES
3.2- LES IMPURETES INORGANIQUES
3.3- LES SOLVANTS RESIDUELS
4- CONSEQUENCES DE LA PRESENCE DES IMPURETES DANS LES MEDICAMENTS
5- LES LIMITES ADMISSIBLES DES IMPURETES
6-QUELQUES MEDICAMENTS ET LEURS IMPURETES
III- POURQUOI ET COMMENT RECHERCHER LES IMPURETES
1- RECHERCHE DES IMPURETES MINERALES
2- RECHERCHE DES IMPURETES ORGANIQUES
IV- LES METHODES D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE DES IMPURETES
1- METHODES SPECTRALES
1.1- SPECTROPHOTOMETRIE UV-VISIBLE
1.2- LA SPECTROSCOPIE INFRAROUGE
1.3- SPECTROMETRIE DE MASSE
2- METHODES CHROMATOGRAPHIQUES
2.1- CHROMATOGRAPHIE SUR COUCHE MINCE
2.2- CHROMATOGRAPHIE EN PHASE GAZEUSE
2.3- CHROMATOGRAPHIE EN PHASE SUPERCRITIQUE
2.4- CHROMATOGRAPHIE EN PHASE LIQUIDE A HAUTE PERFORMANCE
2.4.1- PRINCIPE
2.4.2- APPAREILLAGE ET FONCTIONNEMENT
2.4.3- GRANDEURS CARACTERISTIQUES
V- CRITERES D’ACCEPTATION (NORMES)
1-DEFINITION DES SEUILS
2-LES DIFFERENTS TYPES D’IMPURETES SELON LES NORMES
3- LIMITES DES NORMES
VI- CONTROLE QUALITE DES MEDICAMENTS
1-NOTION D’ASSURANCE DE LA QUALITE
2-NOTION DE CONTROLE DE QUALITE
3-METHODOLOGIE GENERALE DE CONTROLE QUALITE DES MEDICAMENTS
3.1-EXAMEN VISUEL
3.2-ESSAIS
3.3-SYSTEME OMS DE CERTIFICATION
3.4-Normes de qualité
VII VALIDATION ANALYTIQUE
VIII LES CRITERES DE VALIQATION
DEUXIEME PARTIE : RECHERCHE DES IMPURETES DANS LES MEDICAMENTS
ANTIRETROVIRAUX ANTIRETROVIRAUX
I- RAPPEL SUR LE SIDA
1-DEFINITION
2-RAPPEL SUR LE VIRUS DE L’IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIH)
3-RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE DE L’INFECTION PAR LE VIRUS
II- RAPPEL SUR LES ANTIRETROVIRAUX
1-DEFINITION
2-CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE
3-MECANISME D’ACTION
3-1- LES INHIBITHEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE
3-2- LES INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE
3-3- LES INHIBITEURS DE LA PROTEASE
4- FORMES PHARMACEUTIQUES DE QUELQUES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
5- SCHEMA THERAPEUTIQUE
III-METHODES DE RECHERCHE DES IMPURETES DANS QUELQUES MOLECULES
ANTIRETROVIRALES
1- LES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE
1.1- LA ZIDOVUDINE
1.2- LA LAMIVUDINE
1.3- STAVUDINE, ZERIT®
1.4- DIDANOSINE, VIDEX®
1.5- ABACAVIR
2- LES INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASEREVERSE
2.1- La NEVIRAPINE, Viramune®
2.2- EFAVIRENZ, Sustiva®
3-NHIBITEURS DE LA PROTEASE
3.1-L’Indinavir, Grixivan®
3.2-La RITONAVIR, Norvir®
3.3-La SAQUINAVIR, Invirase®
3.4-La NELFINAVIR, Viracept®
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES