Impact du COVID chez la femme enceinte et sur la grossesse

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Grossesse

Epidémiologie

De façon constante, ces dernières années, la natalité en France est en baisse.
En 2020, en France, il y a eu 696 664 accouchements et 698 000 en 2021 (chiffres provisoires, source de l’institut national d’études démographiques (INED)) contre 714 029 en 2019.
Le nombre d’IVG, contrairement à ce que l’on aurait pu penser en cette période d’incertitudes, n’a pas augmenté comparativement à l’année précédant la pandémie. Sur les données provisoires de l’INED, il y a eu 217 291 IVG en 2019 et 207 594 en 2020 (données non disponibles pour 2021).

Adaptations physiologiques de la grossesse

Modifications cardio-vasculaires

Lors de la grossesse, il existe une augmentation physiologique du travail cardiaque afin de s’adapter à ce changement. On observe une vasodilatation artérielle précoce ainsi qu’une hypervolémie répondant à la rétention hydrosodée due aux œstrogènes et de l’augmentation de la sécrétion d’aldostérone. Ceci entraine une augmentation du volume plasmatique lors de la grossesse qui va régresser progressivement en post partum. Ce mode d’adaptation permet de prévenir l’hypotension de fin de grossesse mais également permet de compenser les pertes sanguines éventuelles lors de l’accouchement.
Les hormones aident à cette adaptation : en effet les œstrogènes vont augmenter la fréquence et le débit cardiaque mais également augmenter la contractilité du myocarde et la volémie. En parallèle, la progestérone permet un relâchement des parois veineuses et des sphincters capillaires en augmentant la capacité du lit vasculaire afin de répondre à l’hypervolémie.
Au total le débit cardiaque augmente de 30 à 50 % environ pendant la grossesse (cf. Figure 1). Celui-ci est possible par 2 facteurs :
– la fréquence cardiaque augmente de 15 %
– le volume d’éjection systolique augmente de 30 %

Adaptation du système immunitaire

L’inflammation nécessaire à l’implantation

Dans les premières heures suivant la fécondation, l’utérus est le siège d’une réaction inflammatoire importante nécessaire à l’adhésion de l’embryon et à l’invasion trophoblastique.
La présence de liquide séminal et de spermatozoïdes apoptotiques dans l’utérus induit le recrutement massif de cellules Natural Killer (NK) utérines. Ces cellules sont indispensables dans l’implantation trophoblastique mais également dans le remodelage des artères spiralées utérines en sécrétant du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), de l’angiopoïétine et du facteur de croissance placentaire (PLGF).

Médiation de l’équilibre immunitaire

Afin de permettre la coexistence entre la mère et son fœtus/placenta qui est une hémi-greffe, il  existe une adaptation de l’immunité maternelle. En effet, il y a une diminution de l’immunité médiée par les lymphocytes T helper (Th-1) et une augmentation de l’immunité médiée par Th-2. L’immunité médiée par Th-1 conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires dont l’interleukine-2 (IL-2), l’interféron- γ et facteur de nécrose de tumeur.
A l’inverse l’immunité médiée par Th-2 conduit à la production de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4, l’IL-10 et l’IL-13.
Au final, il y a un changement dans l’équilibre immunitaire en faveur des cytokines anti-inflammatoires et donc une diminution de l’immunité maternelle humorale [1].
De plus un phénomène similaire se produit avec les populations de cellules Th-17 et T régulatrices (Treg). Il existe une diminution des cellules Th-17, produisant des cytokines pro-inflammatoires comme IL-17A, avec une augmentation des cellules Treg permettant l’augmentation des cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4 et le facteur de croissance TGF-β (transforming growth factor béta).
Cette adaptation de l’immunité permet la tolérance de la mère envers son fœtus mais elle la rend aussi plus susceptible aux infections virales.

Modification de l’hémostase

L’hémostase est modifiée dès le début de la grossesse et jusqu’en post partum afin de préparer l’accouchement et de diminuer le risque d’hémorragie lors de celui-ci. La plupart des facteurs de coagulation augmentent alors que les inhibiteurs et la capacité fibrinolytique diminuent.
Concernant les facteurs pro-coagulants, le taux de fibrinogène (x2) et les facteurs VIII ( x2), VII, X (x 1,2 à 1,8) et Von Willebrand Factor (x 3) augmentent progressivement au cours de la grossesse. Les inhibiteurs de la coagulation sont eux aussi modifiés ; il existe une baisse de 15% de l’antithrombine dans les dernières semaines de grossesse, une variation de la protéine C lors des deux derniers trimestres et du post partum mais également une diminution importante (50%) de la protéine S. De plus, la capacité fibrinolytique diminue progressivement au cours de la grossesse pour être minimale au cours du 3ème trimestre.
Cet ensemble permet la prévention des hémorragies du post partum mais a pour contrepartie une augmentation du risque de thrombose lors de la grossesse et surtout en post partum immédiat.

Placenta normal et pathologique

Développement placentaire

Après la fécondation, les cellules du zygote vont se diviser pour atteindre lors du 3ème jour le stade de morula à 16 cellules (ou blastomères). Pendant cette période, le zygote est entouré par la membrane pellucide (cf. Figure 3). La couche cellulaire périphérique va constituer le trophoblaste alors que les cellules centrales vont former le bourgeon embryonnaire [2].
Du liquide va traverser la membrane pellucide et pénétrer dans les espaces intercellulaires. Le liquide va ensuite confluer pour donner une cavité unique (blastocèle). A ce stade le zygote porte le nom de blastocyste, il est constitué de deux populations cellulaires distinctes : le bourgeon embryonnaire et le trophoblaste qui entoure le bourgeon. Le blastocyste va perdre sa membrane pellucide pour permettre l’implantation de l’œuf. La pénétration dans l’endomètre se fait par le trophoblaste en regard du bourgeon embryonnaire lors du 6ème jour comme illustrée dans la Figure 4 [2]
Lors du 8ème jour le blastocyste est partiellement enchâssé dans la muqueuse utérine, le trophoblaste en regard du bourgeon embryonnaire va se différencier en 2 couches, le cytotrophoblaste et le syncytiotrophoblaste (cf. Figure 5).
Au 9ème jour, le blastocyste est complètement enchâssé dans l’endomètre avec à son point d’entrée un caillot fibrineux. Le trophoblaste prolifère et apparait des vacuoles qui vont confluer pour donner les espaces lacunaires (cf. Figure 6) [2].

Les atteintes placentaires et leur potentiel impact sur la grossesse

Afin d’uniformiser les pratiques d’analyse des placentas, un workshop réunissant des anatomopathologistes spécialisés dans le placenta a été réalisé, cela a permis la rédaction du consensus international d’Amsterdam en 2016 [3]. Il en découle des recommandations sur la réalisation de l’examen placentaire, des prélèvements des échantillons et les critères diagnostics des lésions placentaires

Malperfusion placentaire maternelle

Les lésions de malperfusion maternelle sont les conséquences d’un remodelage inadéquat des artères spiralées. Il en résulte une diminution des apports sanguins de la mère au fœtus avec pour conséquences obstétricales de gravité variable allant du simple retard de croissance in utero (RCIU) à la prééclampsie sévère.
Au niveau macroscopique, on retrouve une hypotrophie placentaire, des infarctus (cf Figures 18 et 19) et des hématomes rétro placentaires (cf. Figures 17 et 18).

COVID

Rappels sur les virus

Les virus sont des éléments infectieux de petite taille ayant pour particularité d’être dépendant du métabolisme cellulaire. En effet, sans cellule, il peut survivre mais ne peut pas se répliquer.
Un virus est constitué de deux éléments constants, le génome pouvant être à ARN (acide ribonucléique) ou à ADN (Acide désoxyribonucléique) et d’une structure protéique protégeant le génome, la capside. Le tout forme la nucléocapside. Chez certains virus, une troisième structure entourant la capside est présente, l’enveloppe. Celle-ci provient de la cellule hôte (membrane nucléaire, membrane du réticulum endoplasmique, membrane cytoplasmique).
A sa surface, soit sur la nucléocapside en l’absence d’enveloppe, soit sur l’enveloppe, il est retrouvé les antigènes externes et les glycoprotéines nécessaires à l’attachement du virus à la cellule hôte (cf. Figure 35)

Qu’est-ce que le SRAS-CoV-2 ?

En décembre 2019, des cas de pneumonies d’étiologie inconnue sont mis en évidence dans le Wuhan en Chine. Il fut rapidement identifié comme un nouveau Coronavirus.
Les Coronavirus sont des virus enveloppés à ARN simple brin positif. Celui-ci fait partie du sous-groupe des béta-coronavirus comme le SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus ) et MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome CoronaVirus ) dont il partage respectivement 79% et 50% de son génome.
Afin d’infecter l’hôte, le virus a besoin d’entrer dans la cellule pour l’infecter et se multiplier. Pour cela, il a besoin de la protéine membranaire S. Celle-ci est composée de deux sous-unités : S1 et S2, ces deux sous-unités sont séparées par une zone de clivage S1-S2.
La sous-unité S1 permet la liaison avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule à infecter. Après la liaison à l’ACE2, la protéine S est clivée par la sérine protéase transmembranaire sérine de type 2 (TMPRSS2) au niveau de la zone de clivage S1-S2, cela permet l’activation de la sous-unité de S2 qui a pour rôle la fusion membranaire entre le virus avec la cellule, libérant l’ARN viral dans le cytoplasme de la cellule [4] comme illustrée sur la Figure 36. Une fois entré dans la cellule, l’ARN génomique (ARNg) recrute les ribosomes de la cellule hôte et va servir d’ARN messager (ARNm) pour la traduction des trois quarts de son génome permettant la production de protéines non structurelles. L’une d’entre elle va inhiber la traduction des ARNm de la cellule hôte, tandis que d’autres vont former des complexes protéiques engagés dans la synthèse de nouveaux ARN viraux, ils sont appelés les complexes de réplication-transcription (RTC).
Les RTC vont avoir des rôles différents, certains un rôle de synthèse d’ARN viral, d’autres ont un rôle de soutien aux RTC qui catalysent la synthèse d’ARN en modulant la réponse immunitaire de la cellule hôte mais aussi en remodelant les membranes cellulaires pour créer des structures à double membranes appelées « organites de réplication ».
Dans les organites de réplication, la synthèse d’ARNg commence par la production d’un complément génomique complet, l’anti génome, mais également d’un ensemble d’ARN sous génomique à brin négatif correspondant au quart de génome non traduit initialement dans le cytoplasme. L’anti génome sert de matrice pour la production de nouveaux ARNg, alors que les ARN sous génomique (ARNsg) permettent la production d’ARNm sous génomique (ARNm-sg). La traduction de ces ARNm-sg permet la production de protéines structurelles du coronavirus nécessaire à l’assemblage et à la sortie du virion. Les nouveaux virions vont quitter la cellule grâce au transport lysosomal afin d’infecter de nouvelles cellules (cf. Figure 37) [5].
A la date du 13 mars 2020 le Haut Comité de Santé Publique considère que les personnes à risque de développer une forme grave d’infection à SARS-CoV-2 sont :
– les personnes âgées de 70 ans et plus ;
– les patients aux antécédents cardiovasculaires : hypertension artérielle compliquée, antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de coronaropathie, chirurgie cardiaque, insuffisance cardiaque stade NYHA III ou IV ;
– les diabétiques insulinodépendants non équilibrés ou présentant des complications secondaires à leur pathologie ;
– les personnes présentant une pathologie chronique respiratoire susceptible de décompenser lors d’une infection virale ;
– les patients présentant une insuffisance rénale chronique dialysée ;
– les malades atteints de cancer sous traitement ;
– les personnes avec une immunodépression congénitale ou acquise :
o médicamenteuse : chimiothérapie anti cancéreuse, immunosuppresseur, biothérapie
et/ou une corticothérapie à dose immunosuppressive,
o infection à VIH non contrôlé ou avec des CD4 <200/mm3,
o consécutive à une greffe d’organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques,
o liée à une hémopathie maligne en cours de traitement,
– les malades atteints de cirrhose au stade B ou C de la classification de Child-Pugh ;
– les personnes présentant une obésité morbide (indice de masse corporelle > 40 kg/m2) ;
– les femmes enceintes à partir du troisième trimestre de la grossesse

Les différents variants

Les virus comme le SRAS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) évoluent grâce à des mutations génétiques ou des recombinaisons virales se produisant lors de la réplication du génome. Cela leur permet de s’adapter en modifiant leurs propriétés comme leur virulence ou leur contagiosité.
Les variants et sous variants du SRAS-CoV-2 sont nombreux avec pour chacun de nombreuses mutations possibles comme nous pouvons le constater sur l’arbre présenté sur la Figure 38.

Impact du COVID chez la femme enceinte et sur la grossesse

En raison des changements physiologiques liés à la grossesse, les femmes enceintes représentent une population à haut risque. Lors des précédentes épidémies liées à des coronavirus (SARS et MERS-CoV) les femmes enceintes et leurs fœtus étaient plus durement touchés que les femmes non enceintes avec un taux de mortalité maternelle de 25% pour SARS-CoV et 28% pour MERS-CoV [1]. Heureusement, de façon globale, ce nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) semble avoir une morbi-mortalité inférieure à ses prédécesseurs.

Les femmes enceintes à risque

Comme dans la population générale, certaines femmes enceintes sont plus à risque que d’autres de développer une forme sévère de COVID, ces facteurs de risques se rajoutant au risque déjà augmenté en lien avec leur grossesse.
L’âge maternel avancé, l’IMC élevé, les comorbidités maternelles pré-existantes, l’hypertension chronique, la pré-éclampsie, le diabète gestationnel ou le diabète préexistant et l’origine ethnique sont des facteurs de risque maternel d’admission en unité de soins intensifs.
Les facteurs de risque de décès maternel et de recours à une ventilation invasive sont l’IMC élevé et l’origine ethnique [6].

Impact du confinement

L’épidémie de COVID a forcé à adapter la prise en charge des patientes mais a également modifié les comportements de celles-ci, surtout lors du premier confinement.

Impact sur les Grossesses Extra-Utérines (GEU)

Comme vu précédemment, la peur de l’infection et la peur de déranger le personnel médical lors de cette période de crise sanitaire a entrainé une diminution des consultations. Durant le premier confinement la chute du nombre de consultations aux urgences gynécologiques est spectaculaire avec une diminution de 40% aux hôpitaux de Paris avec un ratio d’hospitalisation passant de 3,9% à 5,4% [7]. Cette diminution des consultations a eu pour conséquence un retard de prise en charge. Pendant le confinement, les grossesses extra-utérines sont diagnostiquées tardivement avec un taux de βHCG plus élevé entrainant une augmentation des ruptures tubaires et du volume de l’hémopéritoine [8].

Impact sur les interruptions volontaires de grossesse (IVG)

Dans certains pays, notamment au Népal, le confinement et la difficulté d’accès au service (fermeture des transports en communs par exemple) permettant la réalisation d’IVG de façon médicalisée a conduit à une augmentation du délai de consultation au planning familial avec des termes plus avancés de deux semaines mais également une diminution de leur fréquentation laissant penser à une augmentation des IVG non médicalisées [9] .
En France, l’arrêté du 14 avril 2020 complétant l’arrêté du 23 mars 2020 a permis une adaptation des prises en charge avec l’autorisation de téléconsultations avec prescription à domicile des traitements pour les petits termes (< 9 SA), la délivrance et la prise des traitements ne se faisant plus obligatoirement en présence du médecin ou de la sage-femme. Etonnamment, en interrogeant les patientes ayant réalisé une IVG suite à une téléconsultation, la raison pour laquelle elles ont opté pour ce mode de consultation n’est pas l’épidémie de COVID mais la facilité de cacher cet acte à leur famille, de le garder privé et le confort d’être chez soi [10].

Impact sur le suivi de grossesse

Le suivi des grossesses a été adapté de plusieurs manières: privilégier le suivi en ville pour les grossesses non à risque, diminuer ou regrouper les consultations physiques et surtout favoriser les téléconsultations.
La dynamique familiale est elle aussi entachée avec des pères ne pouvant pas accompagner leur conjointe aux consultations de suivi ou lors des échographies. La présence du père était autorisée en salle de naissance mais pas en suites de couches. La sortie de la maternité était anticipée.
De façon générale, on peut associer aux restrictions du premier confinement une augmentation du stress et de l’anxiété [11] mais également une augmentation des scores de dépression.
D’un point de vue somatique, la sédentarité imposée par le confinement entraine une augmentation du taux d’hospitalisation pour des thromboses veineuses chez la femme enceinte indépendamment d’une infection par la COVID-19 [12]. Le diabète gestationnel était plus souvent déséquilibré avec un recours à une insulinothérapie plus fréquente [13].
Le confinement n’a pas eu que des points négatifs sur la grossesse. Lors de cette période on observe une diminution des très faibles poids de naissances (<1500g) et extrême (< 1000g) [14]. De plus, le changement d’habitudes a permis la diminution de la prématurité entre 32 et 37 SA [15].

Premier trimestre

Pour le premier trimestre, il est difficile de connaitre l’impact de l’infection par la COVID sur les fausses couches, les études étant peu nombreuses et manquant de puissance.
Au début de l’épidémie, les risques de fausses couches ont été évalués en se sont basant sur les statistiques et les mécanismes de virus similaires et mieux connus, comme le SARS-CoV et le MERS-CoV. En effet ces virus sont très proches du nouveau coronavirus avec un génome ayant 80% de similarité avec SARS-Cov et 50% pour MERS-Cov, et surtout un récepteur-cible identique [16]. Ces deux virus entrainent une forte augmentation du risque de FCS allant jusqu’à 57% [17]. Comme vu précédemment, pour entrer dans les cellules, le SARS-CoV-2 nécessite de se lier avec l’ACE2 grâce à la Protéine S. Après s’être fixée à l’ACE2, la protéine transmembranaire sérine protéase 2 (TMPRSS2), située sur la membrane de la cellule hôte, favorise l’entrée du virus dans la cellule en activant la protéine S.
Des recherches ont démontré la présence de l’ACE2 et de TMPRSS2 dans d’autres organes que les poumons. En effet nous pouvons les retrouver dans l’endomètre [18], l’embryon [19] et divers types de cellules placentaires humaines [20]. De plus, un déséquilibre du système rénine angiotensine dont fait partie l’ACE a été décrit lors des FCS à répétitions [21]. Pour ces raisons, résumées dans la Figure 43, la COVID-19 pourrait augmenter le risque de fausse couche en période péri conceptionnelle.

Table des matières

I. Introduction
II. Grossesse
a. Epidémiologie
b. Adaptations physiologiques de la grossesse
i. Modifications cardio-vasculaires
ii. Adaptation du système respiratoire
iii. Adaptation du système immunitaire
iv. Modification de l’hémostase
c. Placenta normal et pathologique
i. Développement placentaire
ii. Structure placentaire à terme
iii. Histologie placentaire normale
iv. Les atteintes placentaires et leur potentiel impact sur la grossesse
III. COVID
a. Rappels sur les virus
b. Qu’est-ce que le SRAS-CoV-2 ?
c. Les personnes à risques
d. Les différents variants
e. Epidémiologie
IV. Impact du COVID chez la femme enceinte et sur la grossesse
a. Les femmes enceintes à risque
b. Impact du confinement
i. Impact sur les Grossesses Extra-Utérines (GEU)
ii. Impact sur les interruptions volontaires de grossesse (IVG)
iii. Impact sur le suivi de grossesse
c. Premier trimestre
d. Deuxième et troisième trimestres
e. Vaccination
f. Atteintes placentaires
V. Expérience en Haute Normandie
a. Epidémiologie
i. Grossesse
ii. La COVID en Seine Maritime
iii. Nombre de cas communiqués par les maternités
b. Recrutement des placentas et des données
c. Analyses réalisées
d. Résultats
i. Issus obstétricales
ii. Lésions placentaires
iii. Placentas avec immunomarquage anti-SRAS-CoV-2 positif
iv. Répartitions des variants
v. PCR SRAS-CoV-2 sur placenta
vi. Manque de données
e. Exemples de cas de la région
i. Cas n°1
ii. Cas n°2
i. Cas n° 3
VI. Discussion
VII. Conclusion
Bibliographie

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