Impact des paramètres socio-économiques sur la perception des génériques 

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Le biosimilaire

Nous allons nous attarder ici sur la définition, les conditions de mise sur le marché ainsi que les règles de prescription et de substitution de ces médicaments, afin de bien montrer la différence de notion entre un biosimilaire et un générique.
La définition de l’ Article L.5121-1, 14° du code de la Santé publique : « Un médicament biologique similaire (« biosimilaire ») est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence, mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication. » (4)
Ces différences entre biosimilaire et générique imposent, pour l’obtention de l’AMM d’un biosimilaire, des données précliniques et cliniques supplémentaires par rapport à celles qui sont nécessaires pour l’obtention de l’AMM d’un médicament générique. L’AMM est délivrée sur la base de la démonstration d’une équivalence de résultats thérapeutiques, et non pas uniquement sur la base de la bioéquivalence comme pour les génériques.
Concernant la délivrance et le droit de substitution par le pharmacien, il y a là aussi une grande différence par rapport aux génériques. En effet, la substitution n’est autorisée qu’en initiation du traitement ou afin de permettre la continuité d’un traitement dont le biosimilaire est manquant. Lorsque le pharmacien délivre par substitution au médicament prescrit un médicament biologique similaire, il inscrit le nom du médicament qu’il a délivré sur l’ordonnance et informe le prescripteur de cette substitution (ce qui n’est pas le cas pour la substitution par le générique, qui se fait automatiquement sans demande préalable au médecin).
Enfin la substitution des biosimilaires par un autre médicament du même groupe ne doit pas entrainer de dépenses supérieures pour l’assurance maladie. (5)

Le générique

« Un médicament générique est conçu à partir d’un médicament déjà autorisé (princeps) dont le brevet est désormais tombé dans le domaine public. Est considéré comme générique, tout médicament possédant la même composition qualitative et quantitative en principe actif qu’un médicament princeps ; et ayant la même forme pharmaceutique ainsi qu’une bioéquivalence démontrée (par des études de biodisponibilité appropriées) avec ce dernier. » (6)
La spécialité de référence (ou spécialité princeps) est une spécialité ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) grâce à un dossier pharmaceutique, pharmacologique, toxicologique et clinique complet.
Les génériques étant conçus à partir de ces spécialités de références, ils bénéficient du recul de ces dernières.
Le cycle de vie du médicament princeps comporte une phase d’expérimentation de 10 ans pour obtenir l’AMM d’une autorité compétente, puis une phase d’utilisation de 10 ans après sa commercialisation. Durant la période d’utilisation, la pharmacovigilance permet de prendre la mesure des effets indésirables connus, d’en répertorier de nouveaux et améliorer ainsi la sécurité des patients.
Ce recul du générique vis-à-vis de son princeps lui permet de faire des économies en terme de recherche, car il arrive sur le marché avec plus de certitudes quant à son efficacité et sa sécurité par rapport à ce dernier. Ces travaux de recherche en moins vont directement impacter sur le prix largement inférieur du générique. En effet, la recherche est un coût qui influence fortement le prix d’un médicament. Il est aisé de comprendre qu’un produit ayant généré de gros frais de recherche sera revendu plus cher à l’achat pour compenser les dépenses liées à la recherche, d’où un prix plus élevé du princeps par rapport au générique.

Le brevet

Le dépôt du brevet pour un médicament princeps se fait au moment de la découverte de la molécule. S’en suit alors une dizaine d’années de recherche avant l’obtention d’une AMM, durant lesquelles le produit ne peut donc être exploité. Le brevet concernant les médicaments tombant dans le domaine du public au bout de vingt ans, le princeps ne peut donc avoir une exclusivité sur le marché que durant dix ans.
Pour pallier à ce déficit d’exclusivité et donc de rentabilité du princeps, la loi sur les brevets a été révisé le 1er septembre 1995 : grâce au « certificat de protection complémentaire », la durée de la protection conférée par le brevet aux nouveaux médicaments peut être prolongée de cinq ans et a donc été portée à une durée de protection effective de 15 ans au maximum.
C’est donc à partir de 15 ans après sa mise sur le marché qu’un médicament perd son exclusivité et peut se voir attribuer un générique.

Le principe actif

Définition : « La substance active, ou le principe actif d’un médicament désigne chacun des composants de ce médicament qui possède un effet thérapeutique. Cette substance est souvent en très faible proportion dans le médicament par rapport aux excipients. Cela peut être une substance pure chimiquement définie (plus ou moins abusivement qualifiée de « molécule ») ou un mélange de plusieurs substances chimiquement proches (isomères, par exemple) ou encore une substance définie par son mode d’obtention. » (8)
Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés de principes actifs sont considérés comme un même principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de l’efficacité et de la sécurité.
Exemple : le périndopril tosilate et le périndopril arginine ont un sel différent mais les principes actifs sont considérés comme identiques (apportant la même efficacité et sécurité). Ils sont donc génériques du même princeps, le Coversyl.

Les excipients

Définition : « Un excipient désigne toute substance autre que le principe actif dans un médicament, un cosmétique ou un aliment. Son addition est destinée à conférer une consistance donnée, ou d’autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final, tout en évitant toute interaction, particulièrement chimique, avec le principe actif.
Un excipient n’est donc pas défini par une composition chimique particulière mais par son utilisation, qui découle de ses propriétés physico-chimiques qui le rendent aptes à remplir son rôle d’excipient. » (9)
Le générique peut contenir des excipients identiques ou parfois différents de ceux du princeps et ainsi présenter un aspect, une couleur ou un goût différent.
Ces différences sont le plus souvent voulues et recherchées par le laboratoire « génériqueur ». Un médicament générique peut ainsi être intéressant car il peut ne pas contenir d’excipients à effets notoires contenus dans le princeps.
Ceci permet à la fois la suppression d’effet indésirables probables, connus du princeps et permet en plus d’apporter une amélioration vis-à-vis de l’observance du traitement en jouant notamment sur la taille, la forme, la couleur ou le goût de la forme galénique.

Les effets indésirables

Les règles concernant la déclaration des effets indésirables sont identiques pour les princeps et les génériques. La pharmacovigilance repose sur le signalement par les patients, associations de patients ou les professionnels de santé, des effets indésirables susceptibles d’être dus à un médicament, auprès du centre régional de pharmacovigilance.
Les effets indésirables sont plus fréquemment rapportés dans les premières années de commercialisation d’un médicament. En effet, les professionnels de santé et les patients sont plus attentifs aux éventuels effets indésirables avec les médicaments nouveaux que ceux qu’ils connaissent depuis longtemps.
Lorsqu’un générique arrive sur le marché, soit entre 10 et 15 ans après le princeps, un certains nombres de signalements ont déjà été enregistrés et ont potentiellement entrainé une modification du résumé des caractéristiques du produit. Les professionnels de santé peuvent donc être moins attentifs quant à la déclaration d’effets indésirables potentiels.
A contrario, l’effet nocebo que peut entrainer l’utilisation d’un générique, conduit à une interprétation plus complexe des résultats concernant le taux de notifications observées avec les médicaments d’origine par rapport aux génériques.
L’entreprise ou l’organisme exploitant un médicament doit enregistrer et déclarer à la base de données européenne « Eudravigilance » tous les effets indésirables suspectés d’être dus à un médicament et dont il a connaissance : que ces effets aient été signalés de façon spontanée ou sollicitée par des professionnels de santé ou des patients, ou observés lors d’une étude post-autorisation. (10)

Le répertoire des génériques

Le répertoire est publié chaque année par l’ANSM et référence l’ensemble des groupes de génériques. C’est l’outil de référence sur lequel se base les pharmaciens d’officine lorsque ces derniers délivrent ou substituent par des génériques.
Les différentes spécialités sont classées en groupe ; chaque groupe étant constitué d’une spécialité de référence associée à l’ensemble de ses génériques. Il n’y a qu’au sein d’un même groupe du répertoire que le pharmacien est autorisé à substituer.
Les groupes sont listés par :
– ordre alphabétique de la dénomination commune internationale.
– voie d’administration.
– forme pharmaceutique.
Dans chaque groupe est précisé le nom de la spécialité, le dosage en principe actif, la voie d’administration et les excipients à effet notoire qu’elle contient.
L’annexe 1 du répertoire liste les génériques associés à leurs médicaments d’origine. L’annexe 2 répertorie les groupes de génériques de médicaments à base de plantes sans spécialités de référence.
Le répertoire s’utilise conjointement avec la base de données publiques des médicaments qui donne accès à toute l’information pour les professionnels de santé et les utilisateurs concernant les produits commercialisés. (11)

Evaluation des génériques

Bien que les études précliniques et cliniques ne soient pas exigées car le principe actif à déjà fait l’objet de ces études lors de la demande d’AMM du médicament d’origine, la demande d’AMM d’un générique contient des données permettant d’évaluer et de garantir sa qualité, sa sécurité et son efficacité.
Attention cependant, l’absence d’études doit toujours être justifiée dans le dossier de demande d’AMM du générique.
Pour l’obtention d’une AMM, le générique doit donc constituer un dossier contenant des données pharmaceutiques et biopharmaceutiques.

Evaluation de la qualité

Les médicaments génériques ne sont pas des médicaments à part, leur dossier pharmaceutique est soumis au même degré d’exigence et de qualité que tout autre médicament.
Leur dossier pharmaceutique est composé de tous les éléments permettant de justifier de :
– La qualité du médicament (origine et qualité des matières premières des excipients, méthodes de fabrication et de contrôle du produit fini)
– La reproductibilité de cette qualité d’un lot à un autre.
– Le maintien de cette qualité (études de stabilité).
– La similitude du médicament générique par rapport au médicament d’origine (12).

Evaluation de l’efficacité et de la sécurité

Etant donné que l’efficacité et la sécurité du principe actif contenu dans le générique ont déjà été prouvé lors des études cliniques et précliniques réalisées sur le princeps, le générique peut se dédouaner de ces études cliniques là.
En revanche les preuves de l’efficacité et de la sécurité des génériques sont apportées dans le dossier biopharmaceutique par des données de biodisponibilité.
Ces données de biodisponibilité sont-elles mêmes apportées par des études de bioéquivalence. Ce sont ces études de bioéquivalence qui prouvent l’efficacité et la sécurité d’un générique. En effet, le principe actif ayant déjà fait ses preuves au sein du médicament d’origine il ne reste plus qu’à prouver la bioéquivalence entre le princeps et le générique pour démontrer l’efficacité et la sécurité de ce dernier.

Les études de bioéquivalence

La biodisponibilité décrit le devenir d’un principe actif dans l’organisme et donc sa disponibilité au sein de celui-ci pour produire son action thérapeutique.
Elle est caractérisée par des données pharmacocinétiques. La pharmacocinétique est l’étude de l’évolution dans le temps des concentrations des médicaments (principe actif et métabolites) dans les liquides biologiques. Les études de bioéquivalence se divisent en 2 types d’études qui se complètent : – Etude du métabolisme (absorption, distribution, métabolisme, élimination)
– Etude des paramètres pharmacocinétiques au cours de ces 4 étapes (biodisponibilité, volume de distribution, demi-vie, clairance).
Lorsque la biodisponibilité du médicament générique est identique à celle du princeps on parle de bioéquivalence. L’exposition de l’organisme à la substance active sera alors la même quel que soit la spécialité. Si l’exposition à la même substance active ayant déjà fait ses preuves pour le princeps est identique pour le générique, alors il peut être considéré que le générique présente les mêmes garanties d’efficacité et de sécurité que son princeps.

Réalisation des essais de biodisponibilité/bioéquivalence

Pour réaliser ces essais de bioéquivalence, il faut recruter des volontaires sains. Le groupe de volontaires se doit d’être homogène (âge, sexe, tabac, alcool…) et être composé de 12 à 36 membres.
Chacun des membres du groupe va se voir administrer une dose unique de générique et de princeps, dans des conditions considérées comme standard (exemple : à jeûn).
Le princeps et son générique sont administrés dans un ordre aléatoire en respectant un temps de latence entre les 2 prises (phase de wash-out). Chaque patient est son propre témoin on parle de cross-over.
S’en suivent alors plusieurs prises de sang à une fréquence et une durée définie afin de déterminer la concentration en principe actif au cours du temps au sein de l’organisme.
A partir de ces résultats de dosages plasmatiques, des paramètres pharmacocinétiques sont déterminés pour comparer la biodisponibilité du médicament générique et du médicament de référence.
Les 2 paramètres analysés sont :
– La concentration maximale dans le plasma en principe actif atteinte après administration orale, au temps Tmax.
– L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en principe actif au cours du temps, qui reflète la dose totale qui a atteint la circulation générale.
On va donc obtenir une courbe qui représente la concentration de principe actif dans le sang au cours du temps. On constate que juste après l’administration du produit, la concentration de celui-ci est faible, puis elle va atteindre la concentration maximale au temps Tmax avant de diminuer jusqu’à disparition totale de l’organisme.
La suite consiste à superposer les 2 courbes obtenues par le générique et le princeps afin de les comparer. Les moyennes des aires sous la courbe des 2 spécialités sont calculées. Puis le ratio générique/référence de ces 2 moyennes avec un intervalle de confiance de 90% est déduit (à savoir qu’un intervalle de 90% signifie qu’il y a 9 chances sur 10 de retrouver la vraie valeur dans cet intervalle). Ces mêmes calculs sont réalisés pour la concentration maximale et le temps Tmax. La bioéquivalence est démontrée si l’intervalle de confiance à 90% du ratio générique/référence de ces valeurs se trouve entre 80% et 125%.
Cet intervalle est resserré pour les médicaments à marge thérapeutique étroite : entre 90% et 111,11%.
La bioéquivalence est aussi démontrée lorsque la variation en quantité de principe actif entre le médicament générique et le princeps n’excède pas 5%.
Cette variabilité due à l’imprécision des méthodes de dosage des échantillons et à la variabilité intra et interindividuelle n’est pas spécifique aux médicaments génériques mais se retrouve également au sein des médicaments de références. Il n’y a donc pas plus de différence entre les médicaments génériques et leur princeps qu’entre 2 princeps identiques mais d’un lot de fabrication différent.
Le dossier de bioéquivalence pour l’obtention d’une AMM doit contenir :
– Le protocole expérimental suivi pour l’étude.
– Les résultats des paramètres pharmacocinétiques calculés.
– Les résultats d’analyses statistiques effectuées.
– Conclusion sur la bioéquivalence.
Remarque : Il n’y a qu’un seul cas où les études de bioéquivalence ne sont pas toujours nécessaires. Il s’agit des médicaments administrés en intravasculaire. En effet, du moment que l’on apporte la preuve de la qualité du principe actif du générique par rapport à celui du médicament de référence, on sait directement que la bioéquivalence sera respectée. Le médicament étant directement injecté dans l’organisme il n’y aura pas de variabilité due à l’absorption ou à un autre facteur pouvant modifier sa biodisponibilité.

Les obligations en matière de fabrication

Les établissements ayant vocation à mettre sur le marché des médicaments princeps ou génériques sont soumis à inspection d’une autorité nationale compétente qui autorise ou pas cette pratique. Leurs activités, elles, respectent les règles de bonnes pratiques (procédé de fabrication, distribution …) élaborées au niveau européen. En somme les génériques sont soumis aux mêmes obligations en matière de fabrication que les princeps et ces obligations sont contrôlées par les mêmes organismes à l’échelle nationale et européenne.

Les obligations concernant la pharmacovigilance et la déclaration des effets indésirables

La pharmacovigilance consiste au recueil et à l’évaluation scientifique des effets indésirables dans le but de prévention et de réduction des risques et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées.
Chaque entreprise doit donc disposer d’une personne responsable de la pharmacovigilance résidant ou exerçant dans un état membre de l’union européenne et justifiant de ses qualités en terme de pharmacovigilance. L’entreprise doit également disposer d’une personne de référence rattachée à la personne responsable et celle-ci doit résider ou exercer en France. Leurs missions consistent à :
– Recueillir et rassembler les effets indésirables suspectés d’être dus à des médicaments.
– Mettre en place le système de gestion des risques.
– Préparer et soumettre les rapports relatifs aux effets indésirables.
– Assurer le suivi des études de sécurité post AMM ainsi que le suivi spécifique du risque, de ses complications et de sa prise en charge médico-sociale.
Les obligations de déclaration des effets indésirables sont identiques pour les médicaments de références et les génériques. Tous les professionnels de santé doivent déclarer sans délai les effets indésirables susceptibles d’être dus à un médicament au centre régional de pharmacovigilance.

Inspection des essais de bioéquivalence

C’est en 1994 que l’ANSM à mis en place un programme spécifique d’inspection des essais de bioéquivalence. Elle inspecte entre 10 et 20 sites d’essais de bioéquivalence par an. La plupart de ces sites d’essais inspectés sont à l’étranger et principalement en Europe centrale, en Afrique du sud, en Amérique du Nord et en Inde.
L’ANSM s’investit là aussi fortement dans l’harmonisation des pratiques d’inspections avec ses partenaires européens et internationaux et participe activement à la validation des méthodes bio analytiques utilisées dans les essais de bioéquivalence.

Inspection des activités de pharmacovigilance

Là aussi, c’est l’ANSM qui est en charge de l’inspection des pratiques des entreprises en termes de pharmacovigilance. Nous voyons apparaître un renforcement de cette surveillance depuis 2007 et chaque année l’ANSM réalise entre 10 et 15 inspections en France et en Europe. Ces inspections consistent à la vérification de la qualité des personnels responsables de cette activité.

La notion de substitution en pharmacie de ville

Un médicament générique peut être délivré dans de nombreuses circonstances :
– Le médecin prescrit directement le générique.
– Le médecin a rédigé son ordonnance en DCI laissant au pharmacien le choix du médicament qu’il délivrera au sein de cette dénomination commune.
– Le médecin a prescrit un médicament de référence sans la mention « non substituable » et le pharmacien lui substitue un médicament générique.
C’est en 1999 que le pharmacien s’est vu autoriser le droit à la substitution avec l’accord du patient. Cette substitution est depuis encouragée par les pouvoirs publics qui se sont rendus compte de l’économie que générait cette substitution par un médicament générique à faible coût par rapport à son princeps. Les médecins peuvent toutefois s’opposer à la substitution en portant la mention « non substituable » sur leur ordonnance. Cette mention doit être écrite par le médecin en toute lettre et devant toute spécialité qui selon lui, ne doit pas être substituée par le pharmacien pour des raisons qui lui incombent. En l’absence de cette mention, le pharmacien peut substituer un générique à un médicament d’origine prescrit, mais aussi deux génériques entre eux, voir délivrer le princeps à la place du générique. La seule règle est que le médicament délivré ne doit pas être plus cher que la spécialité générique la plus chère du groupe.
Chacun a le droit de refuser la délivrance d’un médicament générique et d’exiger celle du médicament de marque qui lui est prescrit, et ce malgré l’absence de mention « non substituable » du médecin. Mais depuis 2012, le patient doit dans ce cas faire l’avance des frais et ensuite envoyer à sa caisse d’assurance maladie la feuille de soins papier, joint de l’ordonnance pour se faire rembourser.
Remarque : Certaines substances à marge thérapeutique étroite (comme la levothyroxine par exemple) dont le remplacement doit être effectué avec prudence, ne sont pas concernées par cette règle d’avance du patient en cas de refus du générique. En effet, une petite liste de « molécule exclue » peut être délivrée malgré l’absence de mention « non substituable » selon le bon vouloir du patient. La règle pour ces molécules est dans la mesure du possible, de conserver pour le patient le médicament instauré à la genèse de son traitement et de ne jamais le changer.

La notion « tiers payant contre générique »

Le dispositif « tiers payant contre générique » consiste à réserver le tiers payant aux assurés qui acceptent la délivrance de médicaments génériques lorsqu’il en existe pour les médicaments qui leur sont prescrits.
Si un patient refuse la substitution par un générique de la part de son pharmacien au détriment du médicament de marque prescrit sur l’ordonnance, ce dernier ne bénéficie plus du tiers payant ni même de la transmission électronique de la feuille de soins.
Le patient devra alors faire l’avance des frais et le pharmacien lui fournira une feuille de soins papier avec inscrit dessus le nom des médicaments pour lesquels le patient a refusé la substitution. Ce dernier devra alors adresser la feuille de soins joint de l’ordonnance à la Caisse d’Assurance Maladie pour se faire rembourser. Le temps de remboursement sera alors plus long.
Les seuls cas ou les patients bénéficient du tiers payant malgré la non substitution par un générique sont :
– Mention « non substituable » écrit en toute lettre devant la spécialité par le médecin.
– Les médicaments possédant des molécules dites « exclues » c’est à dire pour lesquels la marge thérapeutique est si étroite que ces molécules bénéficient d’un droit exceptionnel de non substitution par le pharmacien.
– Le générique est en rupture de stock chez le fabriquant et la pharmacie n’est pas en mesure de se le procurer. Dans ce cas le pharmacien délivre le princeps en spécifiant que le générique est manquant pour cette molécule et délivre le princeps en appliquant le tiers payant.

La notion de tarif forfaitaire de responsabilité (TFR)

C’est en 2003, que le Ministre de la Santé Jean-François Mattéi, décide de mettre en place ce nouvel instrument sur le marché des médicaments génériques. Inspirés des modèles allemand et néerlandais, les TFR égalisent le tarif remboursé par l’assurance maladie et les assurances complémentaires sur le prix du médicament générique. Si le prix de la spécialité achetée dépasse le tarif, la différence du prix est à la charge du patient.
Ce TFR s’applique seulement à 29 molécules dont les taux de substitution étaient compris entre 10 et 45% et qui représentaient environ 9% des ventes du marché du médicament générique en valeur.
« C’est une mesure de bonne gestion de notre Assurance maladie, et c’est également une mesure de responsabilisation des patients : libre à chacun de choisir un médicament princeps ou l’un de ces génériques, mais l’Assurance maladie, donc le cotisant, ne paiera désormais
plus le surcoût attaché à la marque » (Jean-François Mattéi, ministre de la santé, « Déclaration sur l’état des lieux du système de protection sociale », Paris, 24 Septembre 2002). (18) Le Ministre a donc joué sur l’incitation par les prix, plutôt que sur les campagnes de publicité sur l’incitation à la prise de génériques qui avaient montré leurs limites au début des années 2000.
Le TFR possède un double avantage. Il permet à l’Assurance maladie de récupérer la totalité de l’écart de prix entre le médicament générique et le princeps, sans qu’il soit nécessaire que les médicaments génériques occupent la totalité du marché ou que les laboratoires de princeps baissent leurs prix au niveau de celui des médicaments génériques. L’autre avantage, est que le gouvernement s’affiche comme neutre et respectueux de l’égalité formelle entre les industriels concurrents et de la liberté des consommateurs.
Avant la mise en place du TFR, les taux de substitution moyens des groupes génériques soumis au TFR se situaient très largement en dessous du taux moyen de substitution de l’ensemble du répertoire. Ces médicaments étaient moins substitués car ils s’agissent pour la plupart de médicaments traitant des pathologies cardiovasculaires ou de médicaments psychotropes qui suscitaient des attachements pratiques et symboliques forts de la part des patients. Après la mise en place du TFR, ces groupes de génériques se sont retrouvés très rapidement dans la moyenne du reste du répertoire, passant de 20% de substitution à 82% en moins de 5 ans.
Pour ces molécules, le TFR a permis une augmentation considérable du taux de substitution. Malgré leur attachement pour ces princeps, quand il a été question de payer, les patients se sont résolus à accepter les génériques.
Après avoir envisagé la généralisation de TFR au reste du répertoire à la fin de l’année 2005, le gouvernement a finalement retiré cette mesure devant la mobilisation des pharmaciens mais a instauré une procédure automatique de déclenchement des TFR en deçà d’un plafond de substitution, fixé en Octobre 2006 à 55% pour les groupes génériques créés depuis un an, 60% pour les groupes génériques de plus de 18 mois et 65% pour les groupes de plus de 24 mois. (19)
Remarque : la Ministre de la santé actuelle, Agnès Buzyn, a parlé d’une généralisation probable du TFR pour le premier Janvier 2020, afin d’augmenter encore le taux de substitution en France. Tous les patients qui refuseront un générique se verront dans l’obligation de payer la différence de prix existant entre le médicament princeps et son générique le moins cher du répertoire. (20)

Les avantages des pharmaciens et médecins à promouvoir la substitution

Pour inciter les pharmaciens à la pratique de la substitution, la ministre de la santé de l’époque, Martine Aubry, a mis en place un système de marge officinale très favorable aux médicaments génériques. Bien que le médicament générique soit en moyenne 40% moins cher que le princeps, le pharmacien ne fait pas de marge supplémentaire sur la vente pure du produit. En revanche, le pharmacien se voit accorder des remises beaucoup plus importantes par les laboratoires sur les génériques que sur les princeps, ce qui va lui permettre d’avoir une marge arrière bien plus importante. Cette mesure incite le pharmacien à stocker d’importants volumes de médicaments génériques et, sous la pression de ces stocks, à substituer le plus possible.
Pour les médecins, trois dates ont favorisé leur implication dans la substitution par les génériques : – En juin 2002, le gouvernement et les syndicats des médecins sont tombés d’accord sur une revalorisation du tarif de la consultation de médecine générale à 20 euros en contrepartie d’un engagement collectif selon lequel 25% des lignes de prescription devaient être écrites en dénomination commune internationale.
– En 2004, l’Assurance maladie a incité les médecins à prescrire des génériques notamment pour les classes coûteuses (antibiotiques, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, antihypertenseurs…) en échange de primes individuelles (contrat d’amélioration des pratiques individuelles en 2009 et paiement à la performance en 2011).
– Enfin en 2015, les médecins ont l’obligation de prescrire en DCI (dénomination commune internationale), c’est-à-dire que toute prescription doit désigner le nom de la substance active que le médicament contient. (21)

La place du générique dans le marché mondial du médicament

Il est très difficile d’estimer et d’évaluer le marché mondial du générique pour une simple raison, à savoir la définition du générique varie en fonction des pays et cela, au sein même de l’union européenne. Pour exemple, en Allemagne les médicaments génériques correspondent à l’ensemble des médicaments dont le brevet a expiré, ce qui inclut les copies des princeps comme les princeps eux-mêmes, ce qui n’est pas du tout la définition du générique en France comme nous l’avons vu précédemment.
Cependant, les principaux marchés mondiaux que sont les Etats-Unis, le Canada, l’Allemagne, la Grande-Bretagne, la France, l’Italie, l’Espagne et le Japon représentent à eux huit, 84% des ventes mondiales.
Afin de comparer de façon équitable la consommation des génériques dans les différents pays, l’Institut Mondial de la Santé adopte une définition comparable à celle de l’Allemagne c’est-à-dire que seront considérés comme génériques, pour cette étude, tous les médicaments non protégés par un brevet.
Les chiffres présentés ci-dessous seront donc légèrement différents de ceux présentés pour la France à l’échelle nationale, mais ils vont permettre de donner un vision d’ensemble de la place de la France concernant le marché des génériques en Europe et dans le Monde.
Nous allons donc voir que pour des raisons à la fois historiques (dates d’instauration du droit à la substitution différentes dans chaque pays) et culturelles (liées aux mentalités de chaque population), la France est en retard par rapport aux autres grandes puissances mondiales et européennes concernant la consommation des génériques. Néanmoins ce retard tend à se combler avec le temps et les différentes réformes gouvernementales en faveur de cette consommation.

Les Etats-Unis champions du générique

Les américains constituent le premier marché mondial du générique en valeur et en volume avec notamment 86% des ventes en volumes. (Chiffre du « marché mondial de l’économie du médicament » en 2015). (22) La principale raison de ce leadership en matière de générique tient au fait que le marché s’est développé très tôt et dans un environnement très concurrentiel. Le droit à la substitution par les pharmaciens a été accordé en 1978, soit plus de 20 ans avant la France. Ces derniers bénéficient aussi d’une incitation financière à la substitution par des génériques.
Mais ce n’est pas tout : aux Etats-Unis les assureurs privés incitent les médecins à prescrire en DCI (Dénomination Commune Internationale) favorisant ainsi la délivrance de génériques.
Ainsi, aux Etats-Unis, plus de 80% des prescriptions comportent des génériques.
En 1984, les Etats-Unis ont adopté une loi nommée « Drug Price Competition and Patent Term Restauration Act of 1984 » qui définit les règles de concurrence entre princeps et génériques et favorise le développement de ces derniers. Cette loi autorise les laboratoires génériques à déposer une demande d’enregistrement avant la date d’expiration du brevet du princeps afin d’être présents sur le marché dès le jour de la perte de brevet. (23)
Le dernier levier sur lequel s’appuient les Etats-Unis pour promouvoir la vente des génériques est le prix de ces derniers, 80 à 85% moins chers que les médicaments de référence. (24)
Ce sont tous ces éléments qui font des Etats-Unis les leaders mondiaux de la vente de génériques sur leur territoire, avec un pourcentage en volume avoisinant les 80%. En revanche le très faible prix des génériques par rapport aux princeps dans ce pays fait que le pourcentage en valeur reste faible, soit environ 20%.
Remarque : Dans certains Etats, la substitution par les génériques n’est possible que sur autorisation du médecin. Ce dernier peut comme en France actuellement, apposer la mention Non substituable devant la spécialité dont il ne désire pas qu’elle soit substituée.

Une Europe à deux vitesses

Le marché du générique en Europe est un marché à deux vitesses, en effet nous observons une grande disparité entre les différents pays qui la composent. Nous pouvons même parler d’opposition nord/sud concernant le marché du générique en Europe. En effet, nous constatons que 60% de la part du marché en volume pour les médicaments génériques est centralisée par les pays du Nord, avec l’Allemagne et le Royaume-Uni comme leaders. La principale cause de ce chiffre résulte du fait de la mise en place de politiques favorisant la délivrance de génériques et parfois même sanctionnant leur non délivrance, et ce, depuis bien plus longtemps que la France. Les pays du Sud comme l’Espagne et l’Italie qui sont arrivés depuis moins de temps que leurs homologues nordistes ont accusé un retard conséquent en matière de vente de génériques.
La France elle, comme pour sa position géographique, est positionnée entre le nord et le sud, avec près de 30% de part de marché de génériques en volume. La France est arrivée plus tardivement que ses homologues anglais et allemands sur le marché du générique ce qui explique son retard. Retard, qui tend tout de même à décroitre avec le temps, notamment grâce à la mise en place de nombreuses réformes favorisant la délivrance des génériques depuis ces dernières années.
Le marché européen des génériques en 2016. (25)
Cette disparité est également due aux différentes politiques de prix mise en place au sein des différents pays de l’UE.
En France comme en Belgique ou en Autriche, les prix du générique sont 60% moins cher que le prix du princeps.
En Angleterre et au Pays-Bas, le prix du générique résulte de la mise en concurrence des industriels par les pharmaciens. Le pharmacien joue le rôle d’acheteur et les économies qu’il réalise sont partagées entre la pharmacie et l’assurance maladie.
De plus, en Allemagne et au Pays-Bas, les Caisses d’Assurance Maladie pratiquent des appels d’offres auprès des fabricants de génériques pour négocier des prix optimisés.
Nous allons maintenant essayer de comprendre, aux travers de l’analyse du modèle économique allemand, ce qui fait de ce pays le leader européen en matière de génériques. Nous tenterons également de faire le comparatif avec la politique française dans ce domaine, pour expliquer pourquoi un tel écart entre ces deux grandes puissances européennes.

Le modèle allemand

L’Allemagne est le premier marché en volume d’Europe et le troisième mondial derrière les Etats-Unis et le Chili. Plusieurs raisons expliquent le développement des génériques en Allemagne. L’Allemagne a commencé la promotion des génériques dans les années 80 et notamment à partir de 1989 avec l’arrivée d’une loi qui transformera la physionomie du marché pharmaceutique allemand, la réforme Blüm. Cette réforme a permis la mise en place d’un système de prix de référence. Ce système permet une liberté des prix, associée à un plafonnement des remboursements sous la forme de tarifs. Il y a trois niveaux différents de tarifs de références :
– Le premier concerne les médicaments ayant le même principe actif dès lors que celui-ci n’est plus protégé par un brevet.
– Le deuxième concerne les équivalents thérapeutiques qui sont chimiquement proches.
– Le troisième concerne les médicaments dont l’action est jugée comparable, même si les molécules sont différentes. (26)
Si le médecin prescrit un médicament dont le prix est supérieur au tarif de référence, c’est au patient qu’il revient de payer la différence. Le médecin se voit alors dans l’obligation d’en informer le patient. Ceci contribue bien entendu à la prescription des médicaments les moins chers. S’en suivent plusieurs types de dispositifs qui incitent à favoriser la prescription de médicaments génériques.
En 2006, les médecins se voient attribuer un système de « bonus-malus » en fonction de leurs prescriptions. Les médecins ont à disposition une table de référence qui précise les médicaments utilisables pour chaque pathologie. Dans cette table, le coût moyen par groupe de médicaments est indiqué. Le dépassement individuel de ce coût moyen est sanctionné financièrement par un malus et a contrario un bonus est prévu si les dépenses engendrées par la prescription du médecin restent inférieures au coût moyen des médicaments de la table.
De plus, depuis 2011, si le patient refuse la substitution par le générique le moins cher, celui-ci se voit dans l’obligation de payer la différence de prix entre le médicament qu’il a pris et le générique le moins cher du groupe. Au jour d’aujourd’hui en France, un patient qui refuse la substitution d’un générique ne bénéficie pas du tiers-payant et doit faire l’avance des frais pour son médicament. Mais celui-ci se voit rembourser son traitement par l’assurance maladie dans les jours qui suivent. En Allemagne si le patient refuse le générique, il paye la différence de prix entre les deux médicaments, laquelle n’est pas remboursée par la suite. Ceci favorise grandement l’acceptation des génériques par la population qui ne désire pas payer pour un produit alors que son équivalent est totalement remboursé.
Voyant les bénéfices de cette méthode sur l’augmentation de la substitution et l’acceptation des génériques en Allemagne, la France parle d’imiter le système allemand dans un futur proche, en faisant payer la différence de prix entre le générique et le princeps pour les patients refusant la substitution même en cas de mention « non substituable » par le médecin.
Toutes ces réformes de « sanctions par l’argent » ont favorisé le passage en force des génériques en Allemagne. Bien que ces méthodes soient un peu drastiques, les génériques ont une bonne réputation en Allemagne et ont permis de faire des économies à l’Assurance maladie.
Voilà l’ensemble des raisons pour lesquelles l’Allemagne est le leader européen en matière de ventes de génériques.

Table des matières

A. PARTIE 1:CE QU’IL FAUT SAVOIR SUR LES GÉNÉRIQUES
1. L’histoire des génériques
2. Les définitions importantes
a) Le médicament
b) Le biosimilaire
c) Le générique
d) Le brevet
e) Le principe actif
f) Les excipients
g) Les effets indésirables
h) Le répertoire des génériques
3. Evaluation des génériques
a) Evaluation de la qualité
b) Evaluation de l’efficacité et de la sécurité
(1) Les études de bioéquivalence
(2) Réalisation des essais de biodisponibilité/bioéquivalence
4. Les obligations
a) Les obligations en matière de fabrication
b) Les obligations concernant la pharmacovigilance et la déclaration des effets indésirables
5. Les inspections
a) Inspections au moment de la fabrication
b) Inspection des essais de bioéquivalence
c) Inspection des activités de pharmacovigilance
6. Le contrôle
a) Le contrôle des médicaments génériques
b) Contrôle de la publicité
7. La substitution
a) La notion de substitution en pharmacie de ville
b) La notion « tiers payant contre générique »
c) La notion de tarif forfaitaire de responsabilité (TFR)
d) Les avantages des pharmaciens et médecins à promouvoir la substitution
8. Le marché mondial du générique
a) La place du générique dans le marché mondial du médicament
b) Les Etats-Unis champions du générique
c) Une Europe à deux vitesses
d) Le modèle allemand
B. Partie 2 : La perception des génériques des habitants de la région Provence-Alpes- Côte-D’azur
1. INTRODUCTION PARTIE 2
2. Quelques données concernant la région Provence-Alpes-Côte-D’azur
a) Les données socio démographiques
b) Le taux de substitution en PACA
3. Matériels et méthodes
a) Schéma d’étude
b) Objectifs
c) Les facteurs étudiés
d) Elaboration du questionnaire
e) Modalités de recrutement des pharmacies et des patients
f) Analyse des résultats
4. Les résultats
a) Les paramètres socio-économiques de la population étudiée
(1) Les départements représentés
(2) L’âge de la population étudiée
(3) Le sexe de la population étudiée
(4) La profession de la population étudiée a-t-elle un rapport avec la santé ?
(5) Les patients interrogés ont-ils une pathologie chronique ?
b) Le rapport aux génériques
(1) Question 1
(2) Question 2
(3) Question 3
(4) Question 4
(5) Question 5
(6) Question 6 :
(7) Question 7
c) Impact des paramètres socio-économiques sur la perception des génériques
(1) L’âge
(2) Le lieu (départements)
(3) Le sexe
(4) La profession
(5) Pathologie chronique ou non
d) Synthèse des résultats
CONCLUSION
ANNEXES
Bibliographie

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