Soutenance mémoire
Critères d’inclusion et d’exclusion
Tous les patients opérés consécutivement d’une greffe rénale dans le service d’Urologie du CHU de Rouen entre le 1 er janvier 2011 et le 31 décembre 2015 ont été considérés pour inclusion dans notre étude. Les patients ayant un traitement anticoagulant au long cours ou pour lesquels les données periopératoires étaient manquantes ont été exclus.
Technique chirurgicale de la transplantation rénale
La technique chirurgicale de la transplantation rénale est bien codifiée et s’adapte à la plupart des receveurs, mais elle doit toujours tenir compte à la fois du patient, de ses particularités chirurgicales ainsi que du transplant et de ses variations anatomiques.
Le premier temps consiste à préparer le greffon rénal ex situ. Une grande partie de la graisse péri-rénale est retirée afin de vérifier visuellement d’une part l’absence de tumeur rénale qui aurait échappé à l’imagerie préopératoire ainsi que la bonne décoloration parenchymateuse du greffon. Le nombre d’artère(s), de veine(s) et d’uretère(s) est identifié. La présence d’athérome ou de plaques calcifiées sur les vaisseaux est notifiée. Une injection intraartérielle de liquide de conservation ramenant un liquide clair par la veine du transplant permet de vérifier la bonne perfusion de celui-ci. Dans le cas d’un rein droit, un allongement de la veine rénale habituellement courte est réalisé via un patch de veine cave inférieure. Cette reconstruction a pour but de faciliter l’anastomose et de réduire les risques de thrombose veineuse. Dans le cas d’un rein gauche, les veines afférentes de la veine rénale sont liées.
L’artère est disséquée sur quelques centimètres sans rentrer dans le hile pour permettre de gagner un peu de longueur facilitant l’anastomose. Le patch aortique, s’il est présent et de bonne qualité, est conservé. Les vaisseaux lymphatiques sont liés. On prendra garde à bien conserver la vascularisation urétérale.
Le patient est installé en décubitus dorsal. On pratique une incision iliaque arciforme droite ou gauche. Si l’opérateur décide de se positionner sur l’artère iliaque primitive, notamment en cas d’anastomose pyélo-urétérale, l’incision sera plus haute et plus médiane. Les aponévroses des muscles oblique externe et grand droit sont ouvertes. Le pédicule épigastrique est éventuellement lié. Le cordon est repéré et mis sur lac chez l’homme, chez la femme le ligament rond est sectionné. Les vaisseaux iliaques externes sont repérés et disséqués avec précaution afin de repérer les sites d’anastomoses artérielle et veineuse. Le péritoine est refoulé en haut et en dedans permettant la création de la future loge du greffon rénal. On procède ensuite au premier temps vasculaire, le greffon est positionné in situ ou secondairement placé dans sa loge avec une mobilisation initialement extra corporelle selon la préférence du chirurgien.
Pour les patients ayant reçu de l’héparine en peropératoire, celle-ci était administrée en intraveineuse juste avant le clampage des vaisseaux à la dose de 15 à 20mg/kg.
L’anastomose veineuse est réalisée en premier après clampage de la veine iliaque du receveur par un clamp type Satinsky ou deux clamps coudés. La phlébotomie est longitudinale, située sur la face antérieure. Sa longueur est adaptée en fonction du diamètre de la veine rénale du greffon afin de limiter les risques de thrombose veineuse. L’anastomose est réalisée en termino-latérale par un surjet de fil monobrin non résorbable type polypropylène. Une fois la suture terminée, un test d’étanchéité est pratiqué puis un clamp de type Bulldog est placé sur la veine du transplant. La veine iliaque est alors déclampée, le clamp proximal est enlevé en premier pour éviter l’hyperpression veineuse lors du retrait du clamp distal et du rétablissement du retour veineux.
L’anastomose artérielle est ensuite réalisée. Après clampage de l’artère du receveur, en prenant soin de se mettre à distance d’éventuelles plaques d’athérome si cela est possible, l’artériotomie est réalisée à l’aide d’un bistouri froid à lame pointue. Un perforateur artériel peut être utilisé pour faciliter l’anastomose et réduire le risque de sténose. L’anastomose est à nouveau termino-latérale, avec un surjet ou des points séparés (en cas d’artère de petit calibre) de fil monobrin non résorbable type polypropylène. Une fois l’anastomose terminée, un clamp de type Bulldog est positionné sur l’artère du transplant. Le clamp d’aval sur l’artère du receveur est enlevé, puis le déclampage est réalisé en amont. Après s’être assuré de la bonne étanchéité des sutures vasculaires, le greffon est déclampé et sa recoloration est contrôlée.
L’heure du déclampage est notée dans le compte rendu opératoire. La disposition des vaisseaux lorsque le greffon est placé dans sa loge définitive doit être harmonieuse.
Le dernier temps opératoire est celui de l’anastomose urinaire, réalisée le plus souvent dans notre centre selon la technique de Lich Grégoire.
Recueil de données
Pour chaque patient, les dossiers médicaux ont été étudiés rétrospectivement afin de colliger les données du compte-rendu opératoire et de la feuille d’anesthésie. Les informations démographiques des patients concernant l’âge au moment de la greffe, le sexe, l’IMC, la néphropathie causale, la prise d’un traitement antiagrégant, le score de Charlson, le type de dialyse avant greffe, les modalités du traitement immunosuppresseur et l’antécédent de greffe rénale ont été recueillies. Les données postopératoires ont été colligées rétrospectivement à partir du dossier informatique des patients. Un écho-doppler du greffon était systématiquement réalisé à J1 postopératoire. En cas de doute à l’écho-doppler ou bien de forte suspicion clinique de thrombose vasculaire, un complément d’imagerie par angioscanner ou IRM pouvait être réalisé. La présence ou nond’une thrombose vasculaire en postopératoire sur les différents examens d’imagerie a été recueillie pour chaque patient.
Analyses statistiques
L’ensemble des données a été colligé dans une base de données informatique standardisée. La population de l’étude a été divisée en deux groupes selon que les patients avaient reçu ou non de l’héparine en peropératoire. Les 2 groupes ont été comparés en utilisant les tests statistiques appropriés (Chi2, test de Fisher, test T de Student). La présence ou non d’une thrombose vasculaire en postopératoire, définie par la confirmation d’une thrombose sur l’un des examens d’imagerie, était comparée entre les deux groupes, tout comme la survenue d’une complication hémorragique sévère (Clavien ≥3) ou la nécessité d’une transfusion postopératoire. Les facteurs pouvant influencer la survenue d’une thrombose vasculaire en postopératoire ont également été étudiés. Une valeur de p inférieure à 0,05 était retenue comme seuil de significativité.
RÉSULTATS
Description démographique de la population étudiée
Au total, 376 transplantations rénales consécutives ont été réalisées dans notre service du 1 er janvier 2011 au 31 décembre 2015. 37 patients recevaient un traitement anticoagulant au long cours. Pour 78 patients, les données permettant de savoir si de l’héparine intraveineuse avait été administrée en peropératoire étaient manquantes. Au total, 261 patients ont finalement été inclus dans notre étude, dont 51 dans le groupe ayant reçu de l’héparine en peropératoire et 210 dans le groupe contrôle (Figure 1).
Les caractéristiques des patients inclus sont présentées dans le Tableau 1. Il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes pour l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC) et la prise antérieure d’un traitement antiagrégant. Le nombre de patients ayant un score de Charlson supérieur ou égal à 3 ou une néphropathie initiale considérée comme thrombogène était comparable. La plupart des patients étaient en hémodialyse (78%) et prenait un traitement immunosuppresseur comprenant du tacrolimus (91%). Il s’agissait pour la majorité d’entre eux (87%) de leur première greffe rénale.
Caractéristiques des greffons rénaux
Les caractéristiques des transplants sont répertoriées dans le Tableau 2. Le nombre de greffons issus de donneurs vivants était plus élevé dans le groupe avec héparine peropératoire: 47% versus 6% dans le groupe sans héparine qui possède un nombre de donneurs par mort encéphalique plus élevé (94%) (p<0,001).
Le nombre de greffons droits en fosse iliaque droite était plus élevé dans le groupe sans héparine peropératoire : 43% versus 18% dans le groupe avec héparine (p<0,001) tandis que le nombre de greffon gauche en fosse iliaque gauche était plus élevé dans le groupe avec héparine (p=0,002).
Le nombre d’artère(s) et de veines(s) des greffons des deux groupes n’était pas différent.
Les greffons issus de donneurs marginaux étaient autant représentés et l’utilisation d’une machine de perfusion pour les greffons ne différait pas entre les deux groupes.
Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur le risque de thrombose des vaisseaux du greffon
51 patients greffés ont reçu de l’héparine en peropératoire et 210 n’en ont pas reçu. Les résultats comparant les deux groupes sont répertoriés dans le Tableau 3. Dans le groupe avec héparine, 3 thromboses vasculaires ont été observées (soit 6%) dont 1 thrombose de l’artère du greffon et 2 cas de thrombose veineuse. Dans le groupe sans héparine, 13 cas de thromboses ont été identifiés : 5 cas de thrombose veineuse dont 2 associés à des thromboses artérielles et 8 cas de thrombose artérielle seule dont 5 cas de thrombose d’artère polaire.
Tous les cas sont survenus durant le premier mois postopératoire. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes sur le risque de survenue de thrombose (p=1).
Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur le risque hémorragique
Dans le groupe ayant reçu de l’héparine, 3 d’entre eux (6%) ont présenté un hématome ayant nécessité une reprise chirurgicale précoce versus 11 (5%) dans le groupe sans héparine (Tableau 3). Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes (p=1). Nous n’avons pas non plus mis en évidence de différence statistiquement significative sur la nécessité de transfusion postopératoire (p=0,55) ni sur la survenue d’accident des anticoagulants (p=0.35). Le taux d’hématurie macroscopique compliquée était similaire entre les deux groupes. De même, il n’y avait pas de différence significative sur la survenue d’une lymphocèle.
Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur la survie du greffon
Il n’a pas été observé de différence sur la reprise de fonction rénale en postopératoire entre les deux groupes (Tableau 3). 40% des patients dans le groupe avec héparine ont présenté une reprise retardée de la fonction rénale versus 31% dans le groupe sans héparine (p=0,24).
Aucune différence n’a également été retrouvée entre les deux groupes sur le nombre de transplantectomies réalisées dans le 1 er mois post-greffe et la nécessité d’avoir de nouveau recours à la dialyse dans la 1 ère année post-greffe.
Facteurs de risque de thrombose vasculaire
Dans notre étude, aucun facteur de risque de thrombose vasculaire n’a été identifié (Tableau 4). Le groupe avec thrombose vasculaire et le groupe sans thrombose présentaient les mêmes caractéristiques démographiques. Le nombre de patients traités avant la greffe par dialyse péritonéale était faible dans les deux groupes (6% dans le groupe thrombose et 15% dans l’autre groupe). Les traitements immunosuppresseurs ne différaient pas entre les deux groupes, une majorité de patients recevait un traitement comprenant du tacrolimus plutôt que de la ciclosporine. La plupart des greffons étaient issus de donneurs en état de mort encéphalique. Le type de rein et sa position ainsi que le nombre de vaisseaux ne semblait pas différer entre les deux groupes. Les temps d’ischémie froide et tiède étaient également similaires.
Concernant la fonction du greffon (Tableau 5), la reprise retardée de fonction rénale et le nombre de transplantectomies était comme attendu plus important pour les patients ayant présenté une thrombose vasculaire que pour ceux sans thrombose (respectivement p=0,001 et p<0,001).
DISCUSSION
A notre connaissance, nous rapportons ici les résultats de la plus importante cohorte parmi les études disponibles dans la littérature sur ce sujet. Nous n’avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative pour la survenue d’une thrombose vasculaire entre les patients ayant reçu de l’héparine en peropératoire de leur greffe rénale et ceux n’en ayant pasreçu. La principale étude publiée à ce jour sur ce sujet est celle de P. Mohan et al.2 qui avaient comparé 2 groupes de 100 patients. Le premier groupe avait reçu 5000 unités d’héparine en peropératoire juste avant le clampage des vaisseaux et le deuxième n’en avait pas reçu. Les groupes étaient comparables en termes d’âge, de sexe, du nombre de transplantations rénales, du nombre de vaisseaux du transplant, de reprise retardée de fonction du greffon, de durée d’ischémie et d’âge du donneur. Tous les patients avaient une immunosuppression à base de ciclosporine. Aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence entre les 2 groupes sur la prévalence de la thrombose des vaisseaux du greffon (6% dans le premier groupe, 4% dans le deuxième groupe). Ces chiffres concernant l’incidence des thromboses rejoignent ceux que nous rapportons dans notre étude, ainsi que ceux de Robertson et al. dans la littérature.
Les patients pédiatriques n’étaient pas inclus dans notre étude, cette pratique n’étant pas réalisée dans notre service. La thrombose vasculaire dans cette population semble plus importante durant la première année post-greffe . Cependant ces résultats n’ont pas pu être confirmés dans notre étude et l’intérêt de l’héparine en peropératoire de la population pédiatrique n’a pas pu être évalué.
Concernant les caractéristiques des greffons rénaux, un nombre plus important de transplants issus d’un donneur vivant était observé dans le groupe ayant reçu de l’héparine. Cela s’explique par l’utilisation quasiment constante dans notre service d’une dose d’héparine intraveineuse peropératoire lors des greffes issues de donneurs vivants pendant cette période.
Cette particularité permettait aussi d’expliquer la différence entre les transplants droits et gauches entre les deux groupes, les greffons étant issus de donneurs vivants étant le plus souvent des reins gauches.
A propos du risque hémorragique et notamment ici d’hématome nécessitant une reprise chirurgicale, il n’a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Il n’y avait pas non plus de différence concernant le nombre de transfusionsréalisées suggérant que l’héparinothérapie n’était pas associée à un risque majoré de complication hémorragique. Ces résultats différaient de ceux de la littérature qui retrouvaient un nombre de transfusions plus élevé dans le groupe avec héparine peropératoire et également pour l’héparine administrée précocement en postopératoire avec des résultats cependant plus équivoques pour les greffes rein-pancréas . A noter que dans notre étude, les patients ayant un traitement anticoagulant préopératoire étaient exclus contrairement aux autres études. Cela peut expliquer l’absence de différence concernant le risque de saignemententre les deux groupes de cette population.
Très peu de données sont disponibles dans la littérature concernant l’administration d’héparine et la survie du greffon. Nous savons cependant que la durée de vie du greffon est considérablement impactée en cas de thrombose vasculaire avec un risque important de perte précoce de fonction du greffon et de transplantectomie . La reprise retardée ou lente de fonction du greffon ne semble ici pas modifiée par l’administration d’héparine. A propos de la survie du greffon à 1 an, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes concernant le nombre de transplantectomies et de patients nécessitant un retour en dialyse. Comme attendu, chez les patients présentant une thrombose vasculaire, la reprise retardée de la fonction rénale était plus courante avec un nombre de transplantectomies plus élevé, la thrombose étant elle même l’un des principaux facteurs de risque de dysfonction précoce ou de perte du greffon.
Nous avons pu observer que les principales causes de retour en dialyse à 1 an en dehors des transplantectomies, étaient néphrologiques (notamment par toxicité des immunosuppresseurs, rejet chronique ou récidive de la néphropathie initiale sur le greffon).
Par ailleurs, nous n’avons pas retrouvé de facteurs périopératoires associés à un risque accru de thrombose vasculaire. Dans une revue de la littérature, Keller et al. identifiait comme principaux facteurs de risque les donneurs de plus de 60 ans (donneurs marginaux) et de moins de 6 ans, les receveurs pédiatriques de moins de 6 ans, l’instabilité hémodynamique per et postopératoire, la dialyse péritonéale , la néphropathie diabétique, l’antécédent de thrombose et une durée d’ischémie froide supérieure à 24 heures. Un greffon correspondant à un rein droit et la présence d’artères multiples du transplant, précédemment considérés comme des facteurs de risque majeurs de thrombose n’ont pas été retrouvés dans des études plus récentes . Cependant, la plupart des études étaient rétrospectives avec de faibles effectifs, augmentant le nombre de données manquantes et le risque de biais.
A cela il faut ajouter les causes de thrombose peropératoires liées au geste chirurgical en luimême et à sa complexité : une malposition du greffon et de ses vaisseaux, une anastomose vasculaire sténosante, des lésions peropératoires des vaisseaux ou une compression vasculaire extrinsèque. Nous n’avons donc pas confirmé ces facteurs de risque au sein de notre population. Cependant, le caractère rétrospectif de notre étude, les données non disponibles pour certaines variables, et l’effectif faible de patients ayant présenté une thrombose vasculaire limitent fortement l’interprétation de ces résultats.
Il est à noter que l’effet prothrombotique de la ciclosporine a été décrit dans plusieurs études anciennes . Son mécanisme repose sur une toxicité endothéliale par altération de la fibrinolyse, activation des mécanismes procoagulants et altération de la régulation plaquettaire. Seulement un faible pourcentage des patients recevaient ce traitement immunosuppresseur dans notre étude ce qui peut expliquer qu’aucune différence n’a été mise en évidence concernant le taux de thromboses selon le type d’immunosuppresseur. Le tacrolimus était principalement utilisé et les autres types d’immunosuppresseurs étaient le plus souvent administrés dans le cadre de protocoles d’études. Le tacrolimus montre un avantage par rapport à la ciclosporine au niveau de la survie du rein transplanté, de l’incidence des complications chirurgicales et de l’incidence des thromboses du rein transplanté comme rapporté par Graff et al. (2% versus 9%, p=0,03).
La recherche de thrombophilie n’était pas systématique chez nos patients greffés sans antécédent particulier. Nous ne disposions donc pas de toutes données quant à leur risque thrombotique dû à la présence d’éventuels anticorps ou mutations à risque. A ce jour, les données de la littérature ne sont pas assez solides pour conclure à la nécessité de réaliser un bilan de thrombophilie de manière systématique chez tous les patients en attente de greffe rénale.
CONCLUSION
Notre étude n’a pas mis en évidence de différence significative sur l’incidence des thromboses vasculaires du greffon entre les patients ayant reçu ou non de l’héparine en peropératoire d’une greffe rénale. Il n’a par ailleurs pas été mis en évidence de risque accru de complications, notamment hémorragiques dans le groupe ayant reçu de l’héparine. Cette étude vient confirmer les rares résultats disponibles sur ce sujet.
Ainsi, ces résultats suggèrent qu’il ne serait pas nécessaire d’envisager une héparinothérapie systématique en peropératoire d’une greffe rénale. Néanmoins, selon les constatations peropératoires, si une injection intraveineuse d’héparine est envisagée, elle semble raisonnable car non associée à un risque accru de complications hémorragiques.
Cependant, ces données méritent d’être validées dans le cadre d’une étude prospective afin de statuer définitivement sur la conduite à tenir et pouvoir établir des recommandations.
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Table des matières
RÉSUMÉ
I) INTRODUCTION
II) MATÉRIEL ET MÉTHODE
II.1) Type d’étude
II.2) Critères d’inclusion et d’exclusion
II.3) Technique chirurgicale de la transplantation rénale
II.4) Recueil des données
II.5) Analyse des données
III) RÉSULTATS
III.1) Description démographique de la population étudiée
III.2) Caractéristiques des greffons rénaux
III.3) Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur le risque de thrombose des vaisseaux du greffon
III.4) Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur le risque hémorragique
III.5) Impact de l’héparinothérapie peropératoire sur la survie du greffon
III.6) Facteurs de risque de thrombose vasculaire
IV) DISCUSSION
V) CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
LEXIQUE
