Impact de la profondeur de séquençage des données miRNA-seq sur la prédiction

Cancer, recherche, et prédiction de la survie

Le cancer en chiffres

L’Institut National du Cancer (INCa) estime à 382 000 le nombre de nouveaux cas de cancer en France métropolitaine en 2018 (204 600 chez l’homme et 177 400 chez la femme), et à 157 400 le nombre de décès (89 600 chez l’homme et 67 800 chez la femme). Ces chiffres placent le cancer comme première cause de décès prématurés (décès avant 65 ans) en France depuis 2004. Les cancers les plus répandus sont ceux du sein chez la femme et de la prostate chez l’homme. Le cancer le plus meurtrier est celui du poumon, avec 33 000 décès en 2018 (10 000 chez la femme et 23 000 chez l’homme). Sur la période 2010-2018 en France, le nombre de nouveaux cas (taux d’incidence standardisée selon l’âge) tend à se stabiliser chez la femme (+0,7% par an) et à diminuer chez l’homme (-1,4% par an). En revanche, le nombre de décès (taux de mortalité standardisé selon l’âge) est en baisse à la fois chez la femme et chez l’homme (-0,7% chez la femme et -2% chez l’Homme entre 2010 et 2018). Toujours selon l’INCa, le tabac constituerait le facteur de risque qui engendre le plus de cancer (19,8% des nouveaux cas), suivi par l’alcool, l’alimentation désiquilibrée et le surpoids (respectivement 8%, 5,4% et 5,4% des nouveaux cas). Ainsi, il est estimé que 41% des cancers pourraient être évités en changeant son mode de vie. En 2018 dans le monde, le nombre de nouveau cas est estimé à 18,1 millions, et le nombre de décès à 9,6 millions [BRAY et collab., 2018]. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) prévoit que si les tendances actuelles se poursuivent, le monde enregistrera une augmentation de 60% des cas de cancers au cours des deux prochaines décennies [WHO, 2020].

Cancer et recherche

En 1971, le président des États-Unis Richard Nixon prononce un discours aux connotations martiales devant le congrès et les caméras de télévision en déclarant « la guerre contre le cancer ». La National Cancer Act est alors signé, et le budget de la recherche alloué au cancer est multiplié par 10 (1,5 milliards de dollars). Après la conquête spatiale et l’avènement du nucléaire, le niveau de confiance dans le progrès scientifique est à son paroxysme. Bien que les objectifs du président (vaincre le cancer à l’horizon 1981) ne seront pas atteints [LAG et collab., 2008], ce plan historique a permis d’insuffler une dynamique de recherche et de coordination. En France, les deux premiers instituts de lutte contre le cancer sont créés dans les années 1920. L’Institut Curie se concentre sur la radiothérapie, et l’Institut du cancer de Villejuif (devenu l’Institut Gustave Roussy) se focalise sur l’intégration des soins, de la recherche, et de l’enseignement. À l’échelle gouvernementale, des initiatives telles que les « plans cancer » ont été mise en place. Cette dernière, initiée en 2003 par Jacques Chirac, a pour but d’établir des politiques publiques de lutte contre le cancer. Ainsi, des mesures telles que l’augmentation du prix du tabac, des campagnes de dépistage du cancer du sein, la préservation de la qualité de vie, ou encore le financement de la prévention et de la recherche. Selon L’INCa, 180 millions d’euros ont été attribués à la recherche en 2017 en France, dont 115,95 millions d’euros par les organismes institutionnels, 36,45 millions d’euros par la Ligue contre le cancer, et 28,4 millions d’euros par la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer.

Le « principe d’unicité du cancer »

Cette thèse porte sur les méthodes mathématiques pour le pronostic. Ainsi, les notions de biologie sont importantes pour une bonne compréhension du sujet et des enjeux, mais ne font pas partie intégrante du cœur de l’étude. A ce titre, les explications biologiques essentielles seront explicitées le long du manuscrit, mais resteront superficielles. Pour plus de détails, nous référons le lecteur au livre de PEZZELLA et collab. [2019] qui s’intéresse de manière détaillée à la biologie du cancer. L’INCa définit le cancer comme une « maladie provoquée par la transformation de cellules qui deviennent anormales et prolifèrent de façon excessive. Ces cellules déréglées finissent par former une masse qu’on appelle tumeur maligne » (https://www.e-cancer. fr/Dictionnaire/C/cancer). Une tumeur peut aussi être bénigne (e.g. polypes, verrues) et n’est alors pas considérée comme un cancer : elle se développe lentement, ne récidive pas si elle est enlevée, et ne peut pas produire de métastases. Le mot « cancer » tire son origine du mot latin homonyme qui signifie crabe. C’est Hippocrate (460-377 avant J-C) qui le premier compare la forme des tumeurs du sein à ce crustacé [PAPAVRAMIDOU et collab., 2010]. Ces tumeurs ont effectivement des excroissances qui ressemblant aux pattes d’un crabe. Chaque être humain possède des caractéristiques génétiques, épigénétiques, transcriptomiques, protéomiques, métabolomiques et microbiotiques uniques. De plus, le «microenvironnement tumoral », défini comme l’environnement (cellules, vaisseaux sanguins, molécules) autour de la tumeur, joue un rôle primordial dans le développement et l’agressivité des cancers [JUNTTILA et DE SAUVAGE, 2013], et diffère d’un patient à un autre. Ensuite, les tumeurs d’un même organe possèdent des caractéristiques génétiques et phénotypiques différentes entre les patients (« hétérogénéité inter-tumorale ») [SUN et YU, 2015] et au sein d’une tumeur (« hétérogénéité intra-tumorale ») [BERGER et collab., 2018; GERLINGER et collab., 2012]. Enfin, le mode de vie joue un rôle important dans la survenue et le développement des cancers [LOOMANS-KROPP et UMAR, 2019]. L’ensemble de ces facteurs contribuent à l’unicité de chaque cancer, et appuie la nécessité d’une prise en charge individualisée des patients [OGINO et collab., 2012].

Médecine stratifiée et prédiction de la survie 

Les deux principaux évènements étudiés dans les modèles de survie et que l’on cherche à prédire sont :
— le décès du patient. Dans ce cas, le temps de survie est défini comme le temps entre le diagnostic et le décès, et l’on parle alors de survie globale. Cependant, le décès peut être dû à une cause extérieur au cancer (e.g. accident de la route) et ainsi biaiser l’analyse et les résultats.
— la survie sans progression, définie comme le temps entre le diagnostic et l’apparition d’un nouvel évènement associé au cancer. Dans notre étude, un nouvel évènement correspond à la progression de la maladie, une récidive loco-régionale, l’apparition de métastases, l’apparition d’une nouvelle tumeur primaire ou le décès du patient avec présence de la tumeur [LIU et collab., 2018a]. L’évènement étudié est donc directement associé au cancer,et les temps observés sont classiquement plus courts que pour la survie globale.

Dans un rapport publié en février 2014, la Haute Autorité de Santé définit la médecine stratifiée (ou médecine de précision) comme « une approche thérapeutique où l’objectif est de sélectionner les patients auxquels administrer un traitement en fonction d’un marqueur prédictif, afin de ne traiter que la sous population susceptible de recevoir un bénéfice du traitement ».

HOOD et FRIEND [2011] place la prévention, la stratification, la participation et la prédiction (« P4 ») comme piliers d’un nouveau modèle de prise en charge des patients atteints de cancer. En particulier, la prédiction de la survie globale ou de la récidive apparaît essentielle pour un meilleur suivi et une meilleure prise en charge des patients [HAGERTY et collab., 2005; RABIN et collab., 2013].

Table des matières

1 Introduction
1.1 Cancer, recherche, et prédiction de la survie
1.2 Les molécules d’ARN
1.3 Le séquençage : mesure du niveau d’expression des gènes
1.4 Normalisation des données de comptage RNA-seq
1.5 La base de données TCGA
1.6 Modélisation des données de survie
1.7 Métriques d’évaluation de la qualité de prédiction
1.8 La « malédiction de la grande dimension »
1.9 Conclusions
1.10 Références
2 Comparaison et évaluation des méthodes de pénalisation du modèle de Cox avec les données mRNA-seq
2.1 État de l’art et objectifs du chapitre
2.2 Comparaison des capacités de prédiction des méthodes de pénalisation du modèle de Cox sur données réelles
2.3 Combinaison des données cliniques et mRNA-seq pour prédire la survie
2.4 Procédure de simulation des données de survie et d’évaluation des pénalisations
2.5 Capacités de prédiction sur données simulées
2.6 Capacités de sélection des méthodes de pénalisation du modèle de Cox
2.7 Influence des performances de sélection sur la prédiction
2.8 Conclusions
2.9 Références
3 Pré-filtrage univarié des données d’expression génétiques et prédiction avec le modèle de Cox multivarié
3.1 Pré-filtrage univarié des données d’expression génétique
3.2 Impact du pré-filtrage sur les capacités de prédiction du modèle de Cox pénalisé
3.3 Comparaison des méthodes de pénalisation du modèle de Cox après préfiltrage
3.4 Comparaison du pré-filtrage bi-dimensionnel à l’algorithme Iterative Sure Independance Screening
3.5 Conclusions et perspectives
3.6 Références
4 Impact de la profondeur de séquençage des données miRNA-seq sur la prédiction
4.1 Contexte de l’étude
4.2 Choix des cancers étudiés
4.3 Comparaison des prédictions obtenues avec les ARNm et les miARN
4.4 Prédiction de la survie avec les variables cliniques et les données miRNA-seq
4.5 Dégradation des données de séquençage
4.6 Impact de la taille des banques et du nombre de patients sur la prédiction
4.7 Cause de la dégradation de la qualité de prédiction
4.8 Conclusions
4.9 Références
5 Conclusions 
5.1 Conclusions générales
5.2 Résultats préliminaires et perspectives
5.3 Conclusions pratiques
5.4 Références
A Figures et Tableaux Annexes I
A.1 Chapitre 2
A.2 Chapitre 3
A.3 Chapitre 4
B Liste des acronymes XVII
C Glossaire XIX
Résumé

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