Impact de la modification des débits sanguins splanchniques et hépatiques

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Notions d’effets de premier passage intestinal et hépatique

Une fois résorbé, le principe actif arrive dans la circulation sanguine au niveau de la veine porte. Cette dernière va le conduire au foie. De là, il se retrouve dans la veine hépatique ce qui lui permettra, par la suite d’atteindre le reste de l’organisme.
Lors de ce passage au niveau hépatique, il se peut qu’une partie du médicament soit transformée en métabolite par les mêmes enzymes qui, plus tard, assurent l’étape de métabolisation. Ce phénomène présystémique, appelé effet de premier passage hépatique du médicament, entraine ainsi une diminution de l’absorption de la molécule mère.
La paroi intestinale contient, elle aussi, plusieurs enzymes identifiées comme jouant un rôle dans l’étape de métabolisation : un effet de premier passage intestinal est ainsi également décrit. Remarque : des médicaments absorbés au niveau sublingual ou rectal empruntent des réseaux sanguins veineux qui se jettent directement dans le cœur sans passer par le foie. Ils ne subissent donc pas les effets de premier passage hépatique et intestinal.

Paramètres pharmacocinétiques liés à l’absorption

L’absorption est caractérisée par trois paramètres pharmacocinétiques :
 la concentration plasmatique maximale de médicament (Cmax),
 le temps nécessaire pour atteindre cette concentration Cmax (Tmax),
 l’aire sous la courbe, ou « Area Under Curve » (AUC).
La Cmax et le Tmax reflètent le facteur vitesse d’absorption.
Quant à l’AUC, elle permet de déterminer la biodisponibilité du médicament, c’est-à-dire la fraction de la dose administrée qui arrive dans la circulation sanguine sous forme inchangée.
Les paramètres biodisponibilité du médicament et vitesse d’absorption caractérisent ainsi l’absorption.

RAPPELS DE PHARMACODYNAMIQUE

La pharmacodynamie est l’étude des réponses induites par une substance sur l’organisme. Elle s’intéresse aux effets du médicament, à son mécanisme d’action.
De manière générale, l’étape initiant l’effet d’un médicament est sa fixation sur une cible de l’organisme [62,97].
Remarque : Deux autres méthodes expliquent parfois l’effet d’un médicament. Ce dernier peut agir sur des organismes étrangers (cas des médicaments anti-infectieux). Sinon son action peut être physico-chimique (cas notamment des laxatifs osmotiques et de lest ainsi que des modificateurs du pH) ce qui ne nécessite pas qu’il se fixe à une cible.
Dès lors que la fixation sélective d’un principe actif sur une structure chimique modifie sa fonction et provoque un stimulus, ou une absence de stimulus, à l’origine d’un effet pharmacologique recherché, cette structure est appelée cible ou récepteur pharmacologique.
Cette cible peut être une protéine, une partie du génome ou un autre site comme par exemple les os ou les lipides membranaires. Au niveau de l’organisme, les récepteurs aux médiateurs (récepteurs membranaires canaux, couplés aux protéines G, couplés à une enzyme et récepteurs nucléaires), les enzymes, les canaux ioniques, les transporteurs et les protéines de structure étant tous des protéines, ce sont autant de cibles pharmacologiques potentielles pour les médicaments.
Comme évoqué plus haut, la liaison d’un médicament à sa cible est sélective. Par conséquent, lorsque l’on modifie la dose du principe actif, d’autres effets que ceux recherchés à l’origine peuvent apparaître. Ces effets sont alors qualifiés d’effets secondaires utiles ou indésirables, voire toxiques.
Cela implique aussi que plusieurs médicaments peuvent agir sur un même récepteur pharmacologique [62].
Lorsque cette fixation provoque un stimulus engendrant une réponse semblable à celle induite par un ligand naturel, on parle d’agoniste.
Si au contraire cette liaison n’entraine pas de stimulus, on qualifie le principe actif d’antagoniste. Toutefois, ce dernier n’engendre pas non plus une diminution de la réponse. Cela le distingue des agonistes partiels dont la fixation sur le récepteur pharmacologique réduit la réponse constitutive induite par un ligand naturel [62].
De plus, on peut y déterminer la constante d’affinité du médicament pour sa cible. Ce paramètre correspond à la concentration en principe actif nécessaire pour que 50% des récepteurs soient occupés. Lorsque deux médicaments entrent en compétition pour se fixer sur un récepteur, c’est leur affinité respective pour cette cible et leur concentration qui va déterminer lequel formera la liaison avec le récepteur,elle nous permet de connaître la concentration efficace 50 (CE50) qui correspond à la concentration en principe actif nécessaire pour induire 50% de l’effet. Cette CE50 permet de quantifier la puissance d’un médicament, autrement dit la force de la réponse pharmacologique [16].
Par ailleurs, l’activité intrinsèque () de la molécule peut être déterminée ; ce paramètre est utilisé pour classer les principes actifs dans une des trois catégories suivantes :
 Agoniste quand = 1,
 Antagoniste quand = 0,
 Agoniste partiel dans le cas 0 < < 1.
Ce paramètre nous informe ainsi sur le type de réponse pharmacologique engendré lors de la fixation du médicament à sa cible.

INTERACTIONS ALIMENTSMEDICAMENTS

L’une des manières de classer les interactions aliments-médicament IAM consiste en une distinction entre, d’une part, les interactions d’ordre pharmacocinétique et d’autre part, celles d’ordre pharmacodynamique. Une troisième catégorie répertoriant les interactions d’ordre physico-chimique, peut également être ajoutée aux deux précédentes afin d’affiner le classement [39,43].
Au sein des interactions pharmacocinétiques, on peut également distinguer les
IAM qui vont induire [14] :
– un retard de l’absorption du médicament,
– une diminution de l’absorption du médicament,
– une augmentation de l’absorption du médicament parfois accompagnée d’une accélération de son absorption,
– une absence d’effet sur l’absorption du médicament
De même, classer les IAM en fonction de leur impact clinique semble envisageable. En effet, l’alimentation peut influer sur [40,43], l’efficacité d’un médicament, avec soit :
– une augmentation de l’efficacité du traitement.
– une diminution de l’efficacité du traitement, pouvant aller jusqu’à un échec thérapeutique
– la survenue d’effets indésirables et l’intensité de ces derniers, en entrainant soit une augmentation de la toxicité du médicament et de ses effets indésirables, soit une atténuation de la toxicité du médicament et de ses
effets indésirables.
Une autre méthode de classement, que nous avons retrouvée dans plusieurs travaux, consiste à trier les IAM selon leur mécanisme et l’endroit où elles ont lieu. Trois catégories sont ainsi formées [27,43,82] :
 Type I : les interactions influençant l’absorption du médicament.
Sont classées ici les interactions qui vont avoir lieu dans la lumière gastro-intestinale ou au sein de sa muqueuse. Elles peuvent être causées par au moins l’un des mécanismes suivants : une modification du pH gastrique, du temps de transit gastro-intestinal, du flux biliaire, ou de la dissolution du médicament ; un phénomène de complexation ; l’induction ou l’inhibition des protéines de transport intestinal du médicament ou des enzymes responsables de son métabolisme intestinal.
Il s’agit des interactions qui vont avoir lieu au niveau du site de résorption et qui vont altérer le transport des médicaments à travers la muqueuse gastrointestinale et/ou l’activité des enzymes présentes dans cette muqueuse. Cela aura pour conséquence une modification de la biodisponibilité du médicament.
 Type II : les interactions affectant la distribution, le métabolisme ou la pharmacodynamie du médicament.
On retrouve ici les interactions aliments-médicaments qui se produisent après que le médicament a atteint la circulation systémique, à l’exception de celles modifiant son élimination. Elles peuvent notamment être dues à l’induction ou l’inhibition des enzymes du métabolisme hépatique des médicaments ou encore à l’effet agoniste ou antagoniste engendré par un aliment sur l’activité d’un médicament. Elles vont entrainer une modification de la distribution du médicament ou de sa demi- vie ou altérer l’effet du principe actif.
 Type III : les interactions impactant l’élimination du médicament.
Cela correspond aux IAM ayant lieu au niveau de l’élimination biliaire ou rénale du médicament et qui vont modifier sa clairance.

INTERACTIONS AVEC LE REPAS EN GENERAL

Les aliments que l’on ingère au cours d’un repas doivent être digérés avant de pouvoir être assimilables par l’organisme. A cette fin, ils subissent un certain nombre de processus mécaniques et chimiques durant leur trajet à travers le tube digestif : c’est la digestion.
Par ailleurs, le bol alimentaire lui-même, de par sa composition, entraine des changements physico- chimiques du milieu dans lequel il se trouve.
Ainsi, suite à l’ingestion d’un repas, de nombreuses modifications physiologiques et physico- chimiques ont lieu dans chaque segment du tube digestif par rapport à l’état de jeûne. Par exemple, on peut citer des variations dans les temps de transit gastro-intestinaux, dans les pH des différents milieux, ou encore dans les sécrétions digestives…
Comme nous allons le voir, tous ces changements sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique des médicaments.

Impact de la modification du temps de vidange gastrique

La présence d’aliments au niveau de l’estomac entraine un ralentissement de la vidange gastrique. Par conséquent, des médicaments, pris à proximité ou pendant un repas, auront un temps de séjour gastrique prolongé par rapport à une prise à jeun. Cela peut avoir des conséquences positives et/ou négatives sur leur pharmacocinétique.

Augmentation du délai d’action du médicament

La grande majorité des médicaments administrés per os sont absorbés au niveau intestinal [100]. Du fait du ralentissement de la vidange gastrique, ces médicaments vont mettre plus de temps pour atteindre leur site de résorption : leur délai d’action sera donc augmenté. C’est le cas des molécules appartenant à la classe I de la BCS: médicaments apolaires ionisables.
Rapidement dissous, ils traversent aisément les membranes intestinales et sont absorbés facilement. Il s’agit de certains acides et bases faibles. Le facteur limitant leur vitesse d’absorption est donc la rapidité avec laquelle elles atteignent leur site de résorption. Par conséquent, si la vidange gastrique ralentit, leur délai d’action augmente.
Par ailleurs, certaines molécules de la classe II de la BCS médicaments apolaires non ionisables, peu solubles, dont leur faible fraction solubilisée traverse aisément les membranes intestinales, telles que les AINS, sont aussi concernées par ce phénomène. En effet, cette classe comporte plusieurs molécules acides faibles qui voient leur solubilité s’améliorer lorsque le pH du milieu augmente. Dans ce cas, cette dernière n’est donc plus un facteur limitant leur absorption [17], ce qui les rapproche de la classe I de la BCS.
D’un point de vue clinique, cette interaction concerne principalement des médicaments impliqués dans un traitement de l’aiguë, telle que la prise en charge de la douleur aiguë. En effet, dans le cas d’un traitement chronique, on peut éventuellement envisager qu’il y ait une incidence lors de l’instauration du traitement. Mais dès que l’état d’équilibre sera atteint, l’augmentation du délai d’action du médicament ne devrait plus avoir de conséquence clinique [91].

Augmentation de la dégradation gastrique de certains médicaments

Lors de leur passage dans l’estomac, certaines molécules sont susceptibles d’être dégradées. Une augmentation du temps de séjour gastrique laissera d’avantage de temps à ce phénomène. Une plus petite quantité de principe actif atteindra alors les sites de résorption : la biodisponibilité du médicament sera donc diminuée. C’est une autre conséquence défavorable de l’augmentation du temps de vidange gastrique.
 Cas de l’interaction repas – érythromycine
L’érythromycine est instable en milieu acide. Plus le pH est bas, plus sa vitesse de dégradation est importante [3,65]. Au niveau gastrique, la présence d’aliments, par leur effet tampon, va donc ralentir cette dégradation. Mais dans le même temps, l’augmentation du temps de vidange gastrique expose plus longtemps l’érythromycine à ce phénomène. Etant dégradé précocement, l’absorption de ce principe actif diminue.
Si sa tolérance digestive le permet, sa prise en dehors des repas, souvent 1 h avant, est ainsi recommandée, afin de limiter son temps de résidence gastrique [90].
 Cas de l’interaction repas – chlorambucil
A l’intérieur du tractus gastro-intestinal, le chlorambucil est instable. En effet, cette molécule subit une hydrolyse en milieu aqueux. Un temps de séjour gastrique supplémentaire va donc aggraver la dégradation précoce de cet anticancéreux. Une augmentation de son Tmax et une diminution de sa Cmax et de son AUC sont ainsi rapportées lorsqu’il est pris au cours d’un repas par rapport à une prise à jeun [14,95].
On conseillera à nos patients une prise de chlorambucil à jeun [14,90,48]

Augmentation du temps de vidange gastrique

A l’inverse, un temps de résidence gastrique supplémentaire peut parfois être bénéfique pour certains médicaments peu hydrosolubles, absorbés au niveau intestinal. En effet, ils ont ainsi plus de temps pour se dissocier et se solubiliser : une quantité solubilisée plus importante de médicament va donc atteindre l’intestin. Etant donné que la fraction disponible pour la résorption sera augmentée, une augmentation de l’absorption pourra se produire.
Toutefois pour que cela soit possible, deux conditions doivent être remplies :
 Que le composé soit stable en milieu acide,
 Que la perméabilité du médicament ne soit pas non plus une étape « trop » limitante de la résorption.
Dans la BCS, les molécules peu hydrosolubles appartiennent aux groupes II et IV. Malgré une perméabilité limitée, certains médicaments du groupe IV bénéficient tout de même de ce ralentissement gastrique. Cela montre bien l’effet imprévisible de l’alimentation sur ce groupe.
 Cas de l’interaction repas – esters de céphalosporines Le cefpodoxime proxétil (CP) et le céfuroxime axetil (CA) sont deux esters de céphalosporines pris par voie orale. Ces prodrogues ont été conçues afin d’améliorer la perméabilité de leur principe actif respectif. Toutefois, en augmentant leur lipophilie, on a diminué leur solubilité en milieu aqueux : ils sont ainsi classés dans le groupe IV de la BCS.
Comme le montre le tableau suivant, la prise de CP pendant ou après un repas améliore sa biodisponibilité :
*repas isocaloriques dont la composition en lipides, glucides et protides variait.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS DE PHARMACOCINETIQUE ET DE PHARMACODYNAMIQUE
I. RAPPELS DE PHARMACOCINETIQUE
I.1. L’absorption
I.1.1. La mise à disposition du principe actif
I.1.2. La résorption du principe actif
I.1.2.1. Notions d’effets de premier passage intestinal et hépatique
I.1.2.2. Paramètres pharmacocinétiques liés à l’absorption
I.1.3. La distribution
I.1.3.1. Paramètres pharmacocinétiques liés à la distribution
I.2. La métabolisation
I.2.1. Les réactions de phase I
I.2.2. Les réactions de phase II
I.2.3. L’excrétion
I.2.4. Paramètres pharmacocinétiques liés à l’élimination
II. RAPPELS DE PHARMACODYNAMIQUE
DEUXIEME PARTIE : INTERACTIONS ALIMENTS-MEDICAMENTS 4
I. INTERACTIONS AVEC LE REPAS EN GENERAL
I.1. Impact de la modification du temps de vidange gastrique
I.1.1. Augmentation du délai d’action du médicament
I.1.2. Augmentation de la dégradation gastrique de certains médicaments ..
I.1.3. Augmentation du temps de vidange gastrique
I.2. Impact de la modification des débits sanguins splanchniques et hépatiques
I.3. Impact de la libération des sels biliaires
I.4. Impact de la modification du pH gastrique
II. INTERACTIONS AVEC DES ALIMENTS EN PARTICULIER
II.1. Les aliments riches en vitamine K
II.2. Les aliments riches en calcium
II.2.1. Les aliments riches en tyramine
II.2.2. Les aliments riches en acides aminés
II.2.3. Les aliments riches en fibres
III. CAS PARTICULIER DE QUELQUES BOISSONS
III.1. 1nteractions avec le café
III.2. Interactions liées à la caféine
III.3. Interactions avec les jus de fruits
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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