Soutenance mémoire
ETAT DES CONNAISSANCES
Prise en charge des TVNIM à haut risque selon les recommandations du CCAFU 2016-2018
Les dernières recommandations du CCAFU 2016-2018 (1) précisent l’algorithme de prise en charge des TVNIM à haut risque : il repose, après un bilan clinique et d’imagerie comportant une échographie ou un uro-scanner (examen de référence pour le bilan d’extension du haut appareil), des cytologies urinaires et une cystoscopie diagnostique optionnelle en cas de tumeur visible à l’échographie, sur une RTUV à visée diagnostique et thérapeutique.
La RTUV précise la cartographie des lésions réséquées : nombre de tumeurs, localisation, taille, aspect. Elle doit être idéalement réalisée en mono bloc, complète et profonde contenant du muscle detrusor, l’absence de muscle sur les copeaux de résection étant significativement associée à un sur-risque de récidive précoce (6).
Il convient de réaliser une RTUV de réévaluation ou de « second look » dans un délai de 2 à 6 semaines en cas de TVNIM à haut risque. Une tumeur persistante est retrouvée dans 33 à 55% des cas après résection de tumeurs pT1 et 41,4% des cas après résection de tumeur pTa de haut grade (6). Cette réévaluation permet une stadification plus précise du type de tumeur, réduisant ainsi la fréquence des récidives et retardant la progression (niveau de preuve 2) (7).
Dans une enquête réalisée en 2015, le second look était réalisé par 76% des urologues français (64).
Il est par la suite proposé un traitement adjuvant selon le résultat histologique de la seconde RTUV : soit des instillations endo-vésicales de bacille de Calmette-Guérin (BCG) en cas de tumeur pTa sur les copeaux d’anatomopathologie, soit une cystectomie totale en cas detumeur pT1 résiduelle.
BCG : traitement de référence des TVNIM à haut risque
Historique
Le BCG est une souche atténuée de mycobacterium bovis développée et utilisée pour la première fois en 1921 en tant que vaccin anti tuberculeux par Calmette et Guérin (8).
La première publication concernant le BCG dans les TVNIM remonte à 1976 avec l’étude de Morales (9) : dans son étude préliminaire sur 9 patients ayant bénéficié d’instillations endovésicales de BCG pour TVNIM, il n’observe aucune récidive après 47 mois de suivi.
Puis c’est Lamm en 1980 qui confirmera l’efficacité du BCG en comparant la RTUV à la RTUV associée à une BCG thérapie chez 37 patients présentant une TVNIM. A un an de suivi, 42% des patients (8/19) ayant bénéficié du traitement chirurgical seul présentaient une récidive tumorale contre 17% (3/18) des patients du groupe chirurgie + BCG, confirmant une réduction significative de la récidive tumorale (10).
Depuis, les instillations endo-vésicales de BCG sont le traitement de référence des TVNIM à haut risque et risque intermédiaire.
Souches de BCG
Depuis 1921, les souches de BCG sont distribuées aux laboratoires et cultivées dans desmilieux de culture différents, conduisant à des pressions de sélection différentes et ainsi des adaptations génétiques différentes des bactéries dans chaque laboratoire.
On parle de « souches anciennes » parmi lesquelles la souche japonaise (BCG Tokyo), de « souches intermédiaires » et de « souches récentes » dont font partie Tice de Oncotice© (Merck, Kenilworth, Etats Unis) et Connaught de l’Immucyst© (Sanofi Pasteur, Lyon, France).
Le CCAFU a publié en 2016 une revue de la littérature comparant sur le plan moléculaire et clinique les différentes souches de BCG utilisées en France (11). Ils ont mis en évidence que l’activité cytotoxique in vitro du BCG Connaught était supérieure à celle du BCG Tice.
Sur le plan de l’efficacité clinique, il a été montré que les survies sans progression à 5 ans après traitement d’attaque de TVNIM par BCG Connaught et par Tice étaient comparables (94,1% vs 87,9% pour Connaught vs Tice). La survie sans récidive à 5 ans des patients traités par BCG Connaught était toutefois significativement supérieure à celle des patients traités par Tice (74% vs 48%) (12).
En revanche la revue de la littérature de Sylvester et al de 2002 avait conclu quant à elle à l’absence de différence d’efficacité clinique entre les différentes souches de BCG (13).
Sur le plan de la tolérance du traitement, les données de la littérature existantes ne permettent pas de conclure à une différence de tolérance entre les différentes souches de BCG.
Le CCAFU suggère enfin que des études de bonne qualité avec une puissance suffisante seraient nécessaires afin de statuer sur une éventuelle supériorité d’une souche par rapport à une autre.
Physiopathologie
Malgré un mécanisme pas encore totalement élucidé, on sait que la réponse locale au traitement est liée à l’interaction de trois facteurs : l’hôte, la tumeur et le BCG.
En effet l’immunothérapie n’est pas directement cytotoxique sur la cellule tumorale contrairement à la chimiothérapie, mais c’est l’immunité de l’hôte qui va être stimulée. Après instillation endo-vésicale de BCG, des réactions immunologiques en cascade vont se succéder selon plusieurs phases et vont aboutir à la présence d’infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires par les lymphocytes T et à l’activation de cellules cytotoxiques (8, 14).
La première phase correspond à l’adhésion du BCG à l’urothélium, qui sera ensuite phagocyté par des cellules présentatrices d’antigènes (phase d’initiation-internalisation), suivie de la libération précoce de cytokines inflammatoires (Interleukine ou IL1, IL 6, IL 8), participant aux phénomènes cytotoxiques.
La deuxième phase est la reconnaissance des antigènes bactériens par des lymphocytes auxiliaires CD4 (phase de présentation antigénique) libérant de l’IL 2 et de l’interféron gamma (réponse Th1), aboutissant enfin à la dernière phase correspondant à l’amplification de cellules cytotoxiques (CD 8, lymphocytes, macrophages…) capables de détruire les cellules tumorales (phase cytotoxique).
Ces cellules produisent également des cytokines participant à la régulation de la réponse immunitaire (8).
Modalités thérapeutiques : traitement d’induction et d’entretien
Traitement d’induction
Selon les recommandations du CCAFU, le traitement d’induction par BCG doit être réalisé à distance de la RTUV (2 à 4 semaines, au plus tard à 6 semaines et en l’absence de toute tumeur résiduelle) et comporte une instillation hebdomadaire d’Immucyst© 81mg pendant six semaines suivie d’une fenêtre thérapeutique de six semaines. A ce traitement peut être ajouté une instillation par semaine pendant une à trois semaines.
Ce traitement d’attaque est réalisé après information orale du patient sur les modalités de réalisation, les complications éventuelles avec remise d’un support écrit tel que la fiche information AFU.
Le traitement, administré par voie intra vésicale, doit être effectué dans un établissement de santé et dans les conditions requises pour la mise en œuvre des endoscopies des voies urinaires. La reconstitution du produit s’accompagne de précautions d’emploi : port de masque, lunettes, gants, opérateur non immunodéprimé (15). Chaque dose d’Immucyst© est diluée dans 50ml de soluté physiologique stérile.
Enfin il convient de s’assurer de la stérilité des urines par un ECBU réalisé avant l’instillation et de l’absence de symptômes ou signes contre indiquant temporairement une instillation (fièvre, prostatite…).
Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans de strictes conditions d’asepsie puis, après vidange vésicale, on procède à une instillation lente et atraumatique de la suspension d’Immucyst© avant de retirer la sonde. Le patient doit retenir cette instillation au minimum 2 heures, puis doit uriner en position assise à chaque miction dans les 6 heures suivantes afin d’éviter toute dispersion des urines.
Ce traitement d’induction doit être poursuivi par un traitement d’entretien pour être considéré comme optimal.
Efficacité du traitement par BCG
La BCG thérapie est actuellement le traitement de référence des TVNIM à haut risque après RTUV. L’objectif de ce traitement est la prévention de la récidive tumorale.
Plusieurs méta- analyses ont permis de démontrer l’efficacité de ce traitement. Dans leur revue de la littérature de 2001, Shelley et al ont comparé les résultats sur la récidive d’une RTUV seule versus associée à un traitement par BCG chez 585 patients, avec une meilleure prévention de la récidive en cas de BCG associé (18). Les résultats sont similaires dans la méta-analyse du sous-groupe Cancer Urologique de la Cochrane, retrouvant une diminution de 67% du taux de récidive à 12 mois dans le bras résection + BCG thérapie vs RTUV seule (77).
En 2003, Böhle et al ont mis en évidence la supériorité du BCG vs chimiothérapie par Mitomycine C sur la prévention de la récidive, en particulier dans le sous-groupe traité en entretien par BCG, avec toutefois une toxicité moindre pour la Mitomycine C (19).
Dans la méta-analyse de 2009, Malmström et al ont abouti à une conclusion identique quant au bénéfice du traitement d’entretien par BCG sur la récidive tumorale (20). En revanche, ils n’ont pas démontré de supériorité du BCG sur le risque de progression, comme l’avait souligné Sylvester et al dans leur méta-analyse de 2002 (13). En effet, 9.8% des patients traités par BCG après résection présentaient une progression vs 13.8% des patients du groupe contrôle, soit une réduction de 27% de risque de récidive dans le groupe BCG, ce bénéfice étant obtenu uniquement en cas de traitement d’entretien.
Pour ce qui est de la survie spécifique et de la survie globale, il n’a pas été démontré de supériorité du BCG par rapport à d’autres traitements.
Facteurs prédictifs de réponse thérapeutique
Facteurs cliniques et anatomopathologiques
Une étude multicentrique rétrospective portant sur 2451 patients présentant une TVNIM à haut risque et ayant reçu un traitement d’induction par BCG a permis de retrouver trois facteurs pronostiques : l’âge > 70 ans, la taille tumorale > 3 cm et la présence concomitante de CIS (21). En analyse multivariée, seule la taille tumorale avait un impact négatif sur la récidive précoce, la progression et la survie spécifique et globale.
La présence de CIS, retrouvé chez 24% des patients, était un facteur de risque indépendant de progression uniquement.
Enfin l’âge > 70 ans était quant à lui lié à un risque accru de progression et une survie globale et spécifique plus faible, orientant les auteurs à penser que le BCG serait moins efficace chez les sujets âgés.
Ils ont déterminé des groupes à risque de progression selon la présence d’un ou plusieurs facteurs de risques sus cités (âge, taille tumorale, CIS) : à 10 ans, le taux de progression variait de 17% si aucun facteur de risque n’était présent à 52% chez un patient porteur des trois facteurs.
Ils ont également établi un autre groupe afin d’évaluer la survie spécifique selon l’âge et la taille tumorale : à 10 ans, le taux de décès lié au cancer était de 31% chez les patients présentant les deux facteurs vs 12,9% sans aucun des facteurs.
L’envahissement lympho-vasculaire est associé de façon indépendante à un risque accru de progression chez les patients présentant une TVNIM à haut risque. Chez ces patients traités par BCG, il a récemment été prouvé que les emboles vasculaires sont également associées à un risque de récidive et de progression (22).
Lors du suivi après BCG thérapie, il est souvent retrouvé une inflammation de l’urothélium ou la présence de granulomes. La présence de granulomes a été étudiée dans un population de patients suivis pour TVNIM à haut risque et traités par BCG (23) : les auteurs ont montré que la présence de granulomes ou d’inflammation sont des marqueurs positifs de réponse au traitement, et que leur absence est significativement liée à un sur risque de récidive et de progression.
Facteurs immunitaires
La réponse immunitaire des lymphocytes Th1 a une valeur prédictive dans la réponse au traitement.
On sait que le niveau urinaire d’IL 2 est significativement lié au risque de récidive tumorale et de survie spécifique : en effet, ceci a été démontré dans une étude de 2003 (24) par Saint et al. Les patients ne produisant pas d’IL 2 pendant le traitement d’attaque présentaient une récidive plus précoce comparativement aux patients produisant de l’IL 2. Il n’a pas été retrouvé de présence d’IL 2 avant le traitement par BCG.
Une excrétion précoce d’IL 2 pourrait permettre d’identifier les patients éligibles à une nouvelle série d’instillations en traitement d’entretien.
A l’inverse l’excrétion d’IL 10 (réponse Th2) n’est pas corrélée avec le risque de récidive ou de progression (25).
Facteurs biologiques
Le ratio neutrophiles/lymphocytes et la CRP (protéine C réactive) sont également associés au risque de récidive et de progression (26) : une étude rétrospective multicentrique a démontré que dans un groupe de 300 patients suivis pour TVNIM et traités par BCG, en analyse multivariée et en sous-groupe, le ratio N/L élevé et le taux élevé de CRP étaient statistiquement associés à un risque de progression. Toutefois uniquement le radio N/L était prédictif de récidive.
Récidive d’une TVNIM à haut risque – Echec du BCG : définitions et options thérapeutiques
Définitions du CCAFU
Dans ses dernières recommandations, le CCAFU définit la récidive en fonction de deux critères : le délai d’apparition après la résection et le grade histologique (1).
Une récidive précoce est définie comme survenant dans les 12 mois suivant la RTUV. Une récidive précoce de bas grade n’est pas considérée comme un échec du BCG, ces tumeurs ayant d’autre part un faible risque de progression. Un traitement conservateur peut être envisagé (instillations endo-vésicales de BCG ou de chimiothérapie) (grade C). A contrario, une récidive précoce sous forme d’une tumeur de haut grade ne peut être traitée de façon conservatrice. Un traitement radical doit être envisagé et réalisé dans les 3 mois devant le risque élevé de progression (grade B).
On parle de récidive tardive quand elle survient à plus d’un an de la résection. En cas de récidive tardive de bas grade, un traitement conservateur est recommandé avec nouveau cycle de BCG ou de chimiothérapie (grade C). En cas de récidive tardive de haut grade, le traitement conservateur peut être réalisé uniquement en cas d’absence de tumeur de haut grade sur la résection de second look (grade C). Dans le cas contraire, une cystectomie doit être réalisée (grade B).
Après traitement d’attaque au BCG il existe un taux de récidive de 20 à 50%. Après une deuxième série de BCG, le taux de réponse varie de 25 à 45% (30).
Immunothérapie anti PD-1 et PD-L1 : physiopathologie et place dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux
Il est maintenant admis que le développement tumoral se fait notamment via une suppression immunitaire dans l’environnement péri tumoral. En effet, la cellule tumorale produit des antigènes reconnus par l’hôte comme étrangers, déclenchant une cascade d’évènements. Les cellules présentatrices d’antigènes de l’hôte, via le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), vont présenter l’antigène tumoral aux lymphocytes T.
La cellule tumorale arrive toutefois à maintenir une tolérance immunitaire en échappant à cette réponse immunitaire via différents mécanismes.
Voies de signalisation PD-1/PD-L1 en oncologie
PD-1 (Programmed death-1) est une protéine de la famille des immunoglobulines, présente à la surface des lymphocytes T activés, des lymphocytes B, des macrophages et autres cellules de l’immunité. Elle a un rôle de régulation négative de la réponse immunitaire. PD-1 possède deux ligands : PD-L1 (aussi appelé B7-H1 ou CD274) et PD-L2 (B7-DC ou CD273). PD-L1 est une protéine exprimée à la surface des cellules tumorales qui agit en se liant à ses récepteurs PD-1 et B7.1 sur les lymphocytes T. Il s’agit de la voie « induite » d’expression de PD-L1, via l’interféron gamma. L’interaction entre PD-1 et son ligand PD-L1 rend la cellule tumorale « invisible » au système immunitaire en désactivant le lymphocyte T, entrainant une diminution de la sécrétion cytotoxique et donc une diminution de la destruction des cellules tumorales. Il existe une autre voie d’expression appelée « innée » ou « constitutive », correspondant à une voie oncogénique avec amplification du gène PD-L1, que nous ne développerons pas ici.
On sait que PD-L1 est exprimé par les cellules tumorales mais également par les cellules inflammatoires présentes dans l’environnement péri tumoral, encore appelé stroma péri tumoral. Ce stroma est un tissu conjonctivo-vasculaire qui agit en tant que tissu nourricier et de soutien. Il est composé de fibroblastes, de vaisseaux et de cellules inflammatoires et immunocompétentes (lymphocytes, plasmocytes, cellules NK…).
L’hypothèse menant au développement d’anticorps anti PD-1 et PD-L1 est qu’en bloquant cet axe, on pourrait rétablir une réponse immunitaire adaptée.
Atezolizumab / Tecentriq
Une première étude de phase I (NCT01375842) dans le cadre de ces TVIM métastatiques a donné lieu à une publication en 2014 (39). Il s’agissait d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’Atezolizumab chez 67 patients inclus. Après 6 semaines de suivi, les patients présentant une expression élevée de PD-L1 (définie comme > 5%) par les cellules tumorales ou immunitaires péri tumorales (classée IHC 2/3) présentaient un taux de réponse de 43%. Les patients classés IHC 0/1, et présentant donc une expression faible de PD-L1, avaient un taux de réponse de 11%. Il existait une réponse tumorale totale chez 25% des patients. Le traitement était bien toléré avec 57% d’effets indésirables de tout grade (classification des effets indésirables selon la CTCAE v4.0).
L’Atezolizumab a par la suite été étudié dans l’essai IMvigor 210 (NCT02108652), étude multicentrique de phase II chez les patients présentant une progression tumorale après première ligne de chimiothérapie (40). Chez 310 patients, le taux de réponse était de 15% avec une médiane de survie globale de 7,9 mois. 16% des patients ont développé des effets indésirables de grade 3 ou 4 en lien avec le traitement et 5% ont développé des EI de grade 3 ou 4 liés à l’immunité.
Cet essai lui a permis d’être le premier anticorps anti PD-L1 à obtenir l’approbation de la FDA en mai 2016 dans le traitement des patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie par sels de platine ou s’est aggravée dans les 12 mois suivant une chimiothérapie à base de platine administrée en traitement néoadjuvant ou adjuvant. La posologie est de 1200mg IV toutes les trois semaines.
L’Atezolizumab a ensuite été étudié en première ligne chez les patients non éligibles à la chimiothérapie par Cisplatine (41). L’évaluation thérapeutique reposait sur la réponse tumorale selon les critères RECIST chez 119 patients. Le taux de réponse objective était de 23%, avec un taux de réponse complète à 9%, une médiane de survie de 15,9 mois et une survie sans progression de 2,7 mois.
Suite à ces résultats, la FDA a accordé son approbation en tant que traitement de première ligne en cas de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et inéligible à la chimiothérapie par Cisplatine.
Les résultats de l’étude de phase III IMvigor 130, comparant l’Atezolizumab en monothérapie en première ligne chez les patients localement avancés ou métastatiques, versus associé à la chimiothérapie, sont en attente.
Enfin les résultats préliminaires de l’étude de phase III IMvigor 211, comparant l’Atezolizumab versus chimiothérapie chez les patients en échec de chimiothérapie de première ligne par
Cisplatine, sont contradictoires avec les études précédentes. Les auteurs n’ont pas réussi à démontrer la supériorité de l’Atezolizumab contre chimiothérapie en terme de survie globale.
Les résultats définitifs sont eux aussi en attente.
Pembrolizumab / Keytruda©
Le Pembrolizumab est un anticorps anti PD-1 développé par le laboratoire Merck dont l’efficacité a été évaluée dans l’étude de phase III KEYNOTE-045 (44). Il s’agit d’une étude randomisée contrôlée comparant l’efficacité de cet anticorps versus Docetaxel, Paclitaxel ou Vinflunine en deuxième ligne de traitement après progression sous chimiothérapie par sels de platine. La médiane de survie globale dans le bras Pembrolizumab était significativement meilleure que dans le bras chimiothérapie : 10,3 mois vs 7,4 mois. De façon similaire, le taux de réponse était de 21,1% dans le groupe anticorps vs 11,4% dans le groupe chimiothérapie.
Il s’agit du premier anticorps ayant montré un avantage en terme de survie globale comparé à la chimiothérapie.
Enfin, dans cette étude, l’évaluation de la qualité de vie des patients traités par immunothérapie a montré un bénéfice par rapport à la chimiothérapie, avec néanmoins des effets indésirables auto immuns propres à ce traitement (colite, endocrinopathie, pneumopathie) nécessitant une connaissance et une prise en charge spécifiques.
Il a été approuvé en mai 2017 par la FDA en deuxième ligne pour les patients progressant après une première ligne de chimiothérapie mais également en première ligne chez les patients inéligibles à une chimiothérapie par sels de platine.
Durvalumab / Imfinzi
Dans une étude de phase I-II, le Durvalumab, anticorps anti PD-L1 développé par le laboratoire Astrazeneca, 61 patients présentant une tumeur de vessie localement avancée ou métastatique et ayant reçu ou non un traitement préalable, ont été évalués. Le taux de réponse était de 31%, 46.4% dans le sous-groupe PD-L1 positif vs 0% dans le sous-groupe PDL1 négatif. L’anticorps était bien toléré avec des effets indésirables de grade 3 chez moins de 5% des patients et aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 (45).
La FDA a donné son approbation en mai 2017 en tant que traitement de deuxième ligne.
Avelumab / Bavencio©
L’Avelumab est un anticorps monoclonal anti PD-L1 développé par le laboratoire Pfizer dont la sécurité et l’efficacité a été évaluée dans une étude de phase I dont les résultats ont été publié en juillet 2017. Chez 44 patients suivis pendant 16 mois, le taux de réponse était de 18.2% avec un traitement bien toléré (6.8% présentant des effets indésirables de grade 3 ou 4). 7 patients sur les 8 répondeurs avaient une tumeur PD-L1 positive (46).
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Table des matières
INTRODUCTION
I/ EPIDEMIOLOGIE DES TUMEURS DE VESSIE
FACTEURS DE RISQUE
II/ CLASSIFICATION DES TUMEURS DE VESSIE
III/ FACTEURS PRONOSTIQUES DES TUMEURS DE VESSIE
1. FACTEURS ANATOMO-CLINIQUES
2. FACTEURS MOLECULAIRES
ETAT DES CONNAISSANCES
I/ PRISE EN CHARGE DES TVNIM A HAUT RISQUE SELON LES RECOMMANDATIONS DU CCAFU 2016-2018
II/ BCG : TRAITEMENT DE REFERENCE DES TVNIM A HAUT RISQUE
1. HISTORIQUE
2. SOUCHES DE BCG
3. PHYSIOPATHOLOGIE
4. MODALITES THERAPEUTIQUES
4.1 TRAITEMENT D’INDUCTION
4.2 TRAITEMENT D’ENTRETIEN
5. EFFICACITÉ DU TRAITEMENT PAR BCG
6. FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE THERAPEUTIQUE
6.1 FACTEURS CLINIQUES ET ANATOMOPATHOLOGIQUES
6.2 FACTEURS IMMUNITAIRES
6.3 FACTEURS BIOLOGIQUES
7. RECIDIVE D’UNE TVNIM A HAUT RISQUE – ECHEC DU BCG : DEFINITIONS ET OPTIONS THERAPEUTIQUES
7.1 DEFINITIONS DU CCAFU
7.2 DEFINITIONS DE L’IBCG ET DE LA GU ASCO
7.3 OPTIONS THERAPEUTIQUES
III/ IMMUNOTHERAPIE ANTI PD-1 ET PD-L1 : PHYSIOPATHOLOGIE ET PLACE DANS LA PRISE EN CHARGE DES CARCINOMES UROTHÉLIAUX
1. VOIES DE SIGNALISATION PD-1/PD-L1 EN ONCOLOGIE
2. PLACE DANS LES CANCERS DE VESSIE METASTATIQUES
2.1 ATEZOLIZUMAB
2.2 NIVOLUMAB
2.3 PEMBROLIZUMAB
2.4 DURVALUMAB
2.5 AVELUMAB
2.6 ETUDES EN COURS
3. EXPRESSION DE PD-L1 ET REPONSE THERAPEUTIQUE
RATIONNEL SCIENTIFIQUE DE NOTRE ETUDE
NOTRE SERIE : SERIE RETROSPECTIVE BICENTRIQUE
I/ MATERIEL ET METHODES
1. SÉLECTION DES PATIENTS ET DES LAMES
2. IMMUNOHISTOCHIMIE ET SCORING
3. FLOW CHART
4. CRITERES DE JUGEMENT PRINCIPAL ET SECONDAIRES
5. ANALYSE STATISTIQUE
II/RESULTATS
1. CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET HISTOLOGIQUES
2. EXPRESSION DE PD-L1 SUR LA TUMEUR INITIALE
3. EXPRESSION DE PD-L1 EN FONCTION DU STADE HISTOLOGIQUE INITIAL
4. EXPRESSION DE PD-L1 ET INFILTRAT INFLAMMATOIRE SUR LA TUMEUR INITIALE
5. EXPRESSION DE PD-L1 SUR LA RECIDIVE TUMORALE
6. EXPRESSION DE PD-L1, RECIDIVE ET PROGRESSION
III/ DISCUSSION
1. EXPRESSION DE PD-L1
2. INFLUENCE DES CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET HISTOLOGIQUES SUR LA RECIDIVE TUMORALE APRES BCG
3. PROGRESSION
4. INFLUENCE DES PARAMETRES IMMUNOHISTOCHIMIQUES
5. AUTRES BIOMARQUEURS PRONOSTIQUES ET TECHNIQUES DE MESURE EN COURS
D’EVALUATION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
RESUME
