Immunofixation des protéines sériques et urinaires

Translocations

Les translocations chromosomiques impliquant le locus des IgH, localisé sur le chromosome 14 (14q32), ces anomalies se retrouvent chez 60% des patients, avec par conséquent la dérégulation de l’expression normale de gènes situés dans la région de cassure du chromosome partenaire [23].

Il existe une grande variabilité des chromosomes partenaires, ce qui témoigne en soi de l’hétérogénéité des MM. Cependant, deux translocations sont fréquemment rencontrées [24] :
– La t (11;14) (q13;q32) : retrouvée chez 20% des patients avec dysrégulation de l’expression de la cycline D1.
– La t (4;14) (p16;q32) : retrouvée chez 15% des patients avec surexpression du récepteur 3 pour le FGF.
– Plus rarement, la t (14;16) (q32;p23) : retrouvée chez environ 5% des patients, impliquant le locus c-maf et la t (6;14) (p21;q32) avec surexpression de la cycline D3.

Hyperdiploïdie

La seconde anomalie en termes de fréquence est l’hyperdiploïdie (50 à 60 % des patients). Sans être à proprement parler une anomalie chromosomique en soi, l’hyperdiploïdie est reconnue comme telle de par ses caractéristiques. En effet, la nature des chromosomes en excès n’est pas aléatoire, et touche tout particulièrement les chromosomes impairs (3, 5, 7, 9,11, 15, 19 et 21). L’hyperdiploïdie dans le MM représente très probablement une voie oncogénique distincte de celle liée aux t(14q32). En effet, les réarrangements récurrents simpliquant la région 14q32 sont pratiquement incompatibles avec une hyperdiploïdie. De plus, tout comme les t(14q32), l’hyperdiploïdie a été démontrée dans les MGUS, montrant ainsi le caractère précoce de survenue de ces anomalies [22].

Délétion du bras long du chromosome

La troisième anomalie est la perte de matériel chromosomique sur lechromosome13. Cette anomalie a été la première reconnue dans les études cytogénétiques. Initialement décrites comme des pertes centrées sur la région 13q14, il a été montré par la suite que la très grande majorité de ces anomalies correspondaient en fait à des monosomies 13 [22]. Il n’est d’ailleurs pas certain que les rares délétions partielles (<10% des anomalies du 13) aient la même traduction biologique que les pertes complètes.

Tout comme les anomalies précédentes, les délétions du chromosome 13 ont été décrites dans les MGUS, avec une incidence similaire à celle retrouvée dans le MM, soit de l’ordre de 40–50% [26,27].

Gains de copies du bras long du chromosome

La quatrième anomalie, par ordre de fréquence est représentée par les gains de copies supplémentaires du bras long du chromosome 1 (ou gains de 1q). Cette anomalie n’est pas spécifique au myélome. Récemment l’équipe de Little Rock a rapporté des données d’analyse de profils d’expression génique, montrant une très forte corrélation entre des gains de 1q et l’hyperexpression d’un gène dénommé CKS1B. Par analyse FISH ils ont montré que tous les cas d’hyperexpression de ce gène étaient associés à la présence d’une à quatre copies supplémentaires de ce gène.

Délétion du bras court du chromosome

La dernière anomalie récurrente , sans doute importante au plan biologique dans le myélome, est la perte du bras court du chromosome 17. Les études se sont concentrées sur le gène de la p53, situé en 17p13. Par analyse FISH, la plupart des études montrent une perte de ce gène chez près de 10% des patients atteints de MM, mais exceptionnellement dans les cas de MGUS. La cible principale de ces délétions n’est pas connue à ce jour. En effet, toutes les études se sont focalisées de manière arbitraire sur le gène TP53, sans aucun rationnel scientifique.
En effet, ce gène est très rarement muté au diagnostic dans le myélome et même en phase terminale, le taux de mutation est faible. De même, la perte d’un allèle de ce gène nécessiterait une mutation du second allèle pour avoir une implication biologique. Tout cela plaide plutôt pour une cible autre que la p53, qui reste toutefois à découvrir.

Rôle du microenvironnement médullaire dans le MM

En effet, plusieurs aspects soulignent l’importance du micro-environnement médullaire pour la croissance et la survie des clones tumoraux. Les cytokines ont un rôle indispensable pour la mise en place d’une réponse immunitaire efficace puisqu’elles sont responsables des communications cellulaires. Ces médiateurs solubles, notamment l’IL-6 sécrété par les cellules stromales environnantes, représentent un facteur majeur de survie et de prolifération pour les cellules myélomateuses, ces dernières contribuent à la mise en place de ce micro-environnement qui leur est favorable en augmentant la transcription et la sécrétion d’IL-6 par les cellules stromales [31].

D’autres études ont montré que les adhésions entre les cellules myélomateuses et les cellules stromales ou d’autres structures de la moelle osseuse peuvent mener à l’activation d’autres signaux de survie [32].
Les interactions entre les cellules myélomateuses et l’environnement médullaire font intervenir le contact cellulaire, en particulier la fibronectine des cellules stromales et une intégrine (VLA-4) exprimée à la surface des cellules myélomateuses, et des cytokines [32].

L’IGF-1 constitue un autre facteur majeur de prolifération des cellules myélomateuses et les protège de l’apoptose induite par la Dexaméthasone [33].
Les cellules stromales médullaires sont capables d’induire, in vitro, la maturation des précurseurs tumoraux, et les cellules malignes peuvent stimuler la production d’IL-6 par les cellules stromales [31].
Le VEGF est aussi sécrété par les cellules tumorales et stromales. Il participe à l’accroissement de l’angiogenèse au sein de la MO, et à la croissance des cellules myélomateuses.

La survie et la prolifération des cellules de MM induites par les différents facteurs de croissance et cytokines passent par 4 voies de signalisation : la voie JAK/STAT, la voie PI-3K/Akt, la voie des MAPK et la voie NF-Kb [34]. Chacune de ces voies est une cible thérapeutique potentielle.

Conséquences physiopathologie du myélome multiple

Remodelage osseux

Une grande partie de la morbidité du myélome est imputable à des douleurs osseuses et des fractures pathologiques, en raison d’un déséquilibre de formation et de résorption de la trame osseuse. Elles résultent d’une augmentation de l’activité ostéoclastique au contact des plasmocytes. En effet, ces derniers stimulent la sécrétion de cytokines activatrices des ostéoclastes, telles que les interleukines (IL) : IL-6, l’IL-1, le Tumor Necrosis Factor TNF-β, ou encore les Macrophage Protein Inflamatoire (MIP-1a, MIP-1b) aboutissant à une augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. De plus, il existe une dérégulation du système RANK-RANKL ostéoprotégérine (système essentiel dans l’activation et la différenciation des ostéoclastes).

Le récepteur RANK est présent à la surface des ostéoclastes et appartient à la famille des récepteurs au TNF. L’agoniste de ce récepteur RANK est le RANK-L (RANK-ligand), exprimée et libérée par les ostéoblastes et par les lymphocytes T. L’activation du récepteur RANK induit la maturation et l’activation des ostéoclastes et provoque une résorption osseuse contribuant à l’apparition de l’ostéoporose. L’ostéoprotégérine, appelée OPG, également sécrétée par les ostéoblastes, est une protéine soluble qui joue le rôle de récepteur-piège pour le RANK-L (c’est-à-dire que RANK-L se fixe à OPG et est ainsi neutralisé). Anémie s’explique par la surexpression sur les cellules myélomateuses de 2 facteurs, le Fas-L et le TRAIL, qui sont responsables de l’apoptose des érythroblastes. Cette surexpression du Fas-L et du TRAIL induit un clivage de GATA-1, facteur de croissance essentiel des précurseurs érythrocytaires, d’où leur apoptose. [37, 38]

Atteinte rénale

Environ 50 % des patients atteints de myélome présentent une atteinte rénale ; celle-ci est due à une production excessive de chaines légères d’Ig monoclonales.

La néphropathie à cylindre myélomateux ou tubulopathie myélomatose est de loin la plus fréquente des complications rénales du myélome et représente 80 % des insuffisances rénales aigues. Elle est liée à la précipitation intra tubulaire de cylindres composés de l’agrégation de chaines légères néphrotoxiques et de la protéine de Tamm et Horsfall synthétisée par les cellules de la branche ascendante de l’anse de Henlé. Cette obstruction tubulaire conduit à la rupture de la membrane basale [39,40].
La néphropathie par dépôts (glomérulaires et/ou tubulo-interstitiels) peut aussi être observée. D’une part on peut retrouver des dépôts de fibrilles d’amylose de type AL qui se caractérisent par le dépôt extracellulaire de chaînes légères monoclonales (le plus souvent lambda) et d’autres protéines (composant amyloïde P), organisé en feuillets formant ainsi des fibrilles [41]. Cette atteinte rénale peut être déclenchée ou aggravée par une déshydratation, une infection, une hypercalcémie, hyperuricémie, administration de médicament néphrotoxique [42].

Diagnostic

Le myélome multiple est une maladie très polymorphe, toutes les disciplines médicales peuvent être confrontées aux manifestations d’un myélome non connu. Mais en effet, elle touche en priorité le squelette et se manifeste classiquement par des douleurs osseuses.

Poser le diagnostic positif de MM est le plus souvent aisé en confrontant les critères cliniques, radiologiques, biochimiques et cytologiques. En effet, deux moyens simples vont permettre de souligner l’existence d’une prolifération plasmocytaire :
– Un moyen direct, en mettant en évidence des cellules tumorales au sein de la moelle : myélogramme.
– Un moyen indirect qui a mis en évidence d’un marquer tumoral plasmocytaire (Ig monoclonal) dans le sang ou les urines.

Le diagnostic du MM est établi à partir des critères élaborés par le South West oncology group (SWOG) en 1977, incluant des critères majeurs et des critères mineurs. Le diagnostic est confirmé, si sont associés au moins un critère majeur + 1 critère mineur ou 3 critères mineurs ( Annexes III) [43].

Signes cliniques

Atteinte osseuse

L’atteinte osseuse est caractéristique, elle se traduit par des douleurs osseuses, parfois pseudo-rhumatismales, quasi-constantes (90%) et très souvent inaugurales. Ce sont des douleurs profondes permanentes, à recrudescence nocturne, non soulagées par le repos qui siègent préférentiellement au niveau du rachis, du bassin et du thorax, voire diffuses, entraînant une impotence fonctionnelle douloureuse [44].

L’atteinte vertébrale se traduit surtout par une déminéralisation avec tassement, expliquant la réduction progressive de la taille des malades, et éventuellement une déformation en cyphose dorsale.

Les fractures osseuses spontanées ou provoquées par des traumatismes minimes peuvent survenir, au niveau des vertèbres, du sternum et des os long [45].

Les tuméfactions osseuses sont plus rares et s’observent généralement au stade terminal de la maladie. Elles siègent surtout au niveau de la voûte crânienne et parfois au sternum.

Table des matières

INTRODUCTION 
PATIENTS & METHODES 
I. Patients
II. Méthodes
1. Critères d’inclusion
2. Critères d’exclusion
3. Recueil des données
4. Analyse des données
III. Cadre d’étude
1. Hémogramme
2. Myélogramme
RÉSULTATS 
I. Aspects épidémiologiques
1. Age
2. Sexe
3. Distribution en fonction du sexe et des tranches d’âge
4. Répartition selon le service
II. Circonstances de découverte
1. Cliniques
2. Radiologiques
3. Biologiques
III. Diagnostic hématologique
1. Vitesse de sédimentation
2. Hémogramme
3. Myélogramme
IV. Données biochimiques
1. Protidémie
2. Electrophorèse des protéines sériques
3. Immunofixation des protéines sériques et urinaires
4. Calcémie
5. Albuminémie
6. Beta-2 microglobuline
7. Protéinurie
8. Fonction rénale
DISCUSSION 
I. Rappels
1. Historique
2. Epidémiologie
3. Etiophatogenie
4. Physiopathologie
5. Diagnostic
6. Traitement
7. Pronostic
8. Surveillance
II. Discussion des résultats
1. Aspects épidémiologiques
2. Circonstances de découverte
3. Diagnostic hématologique
4. Apport de la biochimie
CONCLUSION 
ANNEXES 
RÉSUMÉS 
BIBLIOGRAPHIE

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