Imagerie TEP FDG, bases en radiobiologie et en radiothérapie

Imagerie TEP FDG, bases en radiobiologie et en radiothérapie

Travailler sur la modélisation de l’évolution tumorale nécessite de faire des choix et parfois des compromis concernant les aspects biologiques que l’on va étudier : métabolismes, fonctions, contraintes mécaniques et interactions chimiques sont autant de phénomènes que l’on ne peut intégralement modéliser. Dans ce contexte, nous commencerons par présenter les quelques aspects nécessaires à la compréhension des processus modélisés par la suite. Par ailleurs, les modèles proposés étant évalués sur des données réelles de type images médicales il est important de savoir comment ces données ont été générées pour pouvoir leur appliquer des analyses qualitatives. Dans ce chapitre nous présenterons donc les notions de base relatives à la Tomographie par Émission de Positons (TEP) et au FluoroDésoxyGlucose (FDG), le principal radiotraceur utilisé en oncologie. Enfin nous évoquerons quelques aspects de radiothérapie et de radiobiologie .

Obtention des données : images TEP FDG

Caractérisation des cellules tumorales

Une tumeur est une masse de cellules qui prolifèrent de façon incontrôlée au sein d’un organisme. En effet, la résultante d’altérations des gènes provoque un dérèglement des systèmes de contrôle, et est à la base de la transformation des cellules normales en des cellules tumorales. Les cellules saines dans l’organisme sont essentiellement en quiescence à l’exception de certains tissus en renouvellement permanent. Ces dernières ont une façon très organisée et précise de se renouveler en effectuant le cycle de la division cellulaire. Il arrive d’une manière naturelle que certaines cellules perdent ce rythme, en se lançant dans une prolifération anormale, si les cellules continue de se diviser anarchiquement, elles peuvent conduire à l’apparition localisée d’un tissu anormal qui se développera sous la forme macroscopique d’une tumeur. Selon [Hanahan et Weinberg, 2011]. Une tumeur développerait durant son évolution les dix caractéristiques suivantes :

1. non-respect des signaux pour la prolifération ;
2. insensibilité aux signaux antiprolifération ;
3. développement d’un potentiel illimité de réplication ;
4. échappement au système immunitaire ;
5. résistance à la mort cellulaire ;
6. capacité à créer de nouveaux vaisseaux sanguins (donc de nouveaux activateurs et inhibiteurs : VEGF, FGF, PDGF…) : c’est le phénomène d’angiogenèse ;
7. migration des cellules tumorales : apparition de métastase ;
8. instabilité du génome et mutations ;
9. création d’inflammations ;
10. reprogrammation du métabolisme énergétique.

Métabolisme du glucose par les cellules tumorales

Il y a un siècle, Otto Warburg [Warburg et al., 1927] a montré qu’une des principales caractéristiques métaboliques des cellules tumorales serait leur importante consommation de glucose, ce qui aujourd’hui reste le point clef pour le repérage des cellules cancéreuses en imagerie fonctionnelle. Les cellules tumorales obtiennent l’essentiel de leur énergie dans la dégradation du glucose, ceci grâce à un déficit de la fonction mitochondriale qui choisit de réaliser un métabolisme glycolytique plutôt qu’oxydatif [Malthièry et Savagner, 2006]. En effet, les cellules tumorales, bien que servies en oxygène à partir des vaisseaux sanguins, ont un métabolisme énergétique qui diffère de celui des cellules normales.

La très importante consommation du glucose par les cellules tumorales est à la base de l’imagerie TEP au FDG, un radiotraceur dont nous allons parler dans la sous section suivante. Actuellement le modèle le plus descriptif de la fixation du glucose est celui à trois compartiments (figure 1.3). Ce modèle définit une relation entre la concentration en FDG dans les tissus, dans les artères et la concentration en FDG métabolisée qui reste piégée dans les cellules [Sokoloff et al., 1977].

Généralités sur l’imagerie nucléaire

L’imagerie nucléaire est un axe de la médecine qui utilise des éléments radiopharmaceutiques pour analyser la structure et le fonctionnement d’un tissu organique. Elle est basée sur l’utilisation d’isotopes radioactifs à des fins diagnostiques et thérapeutiques. Elle a été rendue possible grâce à des avancées de la physique atomique et nucléaire. Parmi les découvertes décisives, celle des radioéléments artificiels par Irène et Frédéric Joliot en 1934 est très importante. C’est à cette époque que le premier isotope radioactif de courte durée de vie a été créé. Les isotopes, qu’ils soient naturels ou synthétiques, possèdent les mêmes propriétés chimiques que leurs homologues non radioactifs, à la différence qu’ils sont instables et cette instabilité provoque une désintégration qui sera utilisée pour construire les images médicales. La désintégration de l’élément radioactif se traduit par l’émission de rayonnements. En effet, en médecine nucléaire, la source radioactive est interne au patient. On administre un radionucléide au patient par injection ou inhalation. Ce radionucléide (la source) est lié à une molécule vectrice qui sera métabolisée par le tissu pathologique à examiner (la cible). Le radionucléide, instable, émet constamment des rayons gamma (rayons γ). La concentration du radionucléide dans la zone cible entraîne une intensification du rayonnement. Un détecteur externe mesure alors ce rayonnement qui sert à produire les images cliniques.

La description précédente se base sur la scintigraphie, une technique qui consiste à administrer un radio-traceur à un patient et à imager la fixation de l’élément radioactif (du radio-traceur) sur l’organe d’étude du patient (exemple : le poumon, le rectum, le cerveau, etc.). La Tomographie par Émission MonoPhotonique (TEMP) (ou en anglais : Single Photon Emission Compute Tomography (SPECT)) et la Tomographie par Émission de Positon (TEP, ou en anglais Positron Emission Tomography) sont deux techniques utilisées dans ce cadre. Les données utilisées dans cette étude étant basées sur la TEP, nous allons apporter un peu plus de détails sur cette technique. La TEP-CT est une technique de médecine nucléaire qui combine dans un seul appareil un scanner de Tomographie par Émission de Positons et un scanner de tomographie par rayons X (CT : Computed Tomography), afin d’acquérir des images séquentielles des deux modalités qui sont acquises l’une après l’autre lors d’une même session d’examen. Le patient ne bouge pas, les deux images sont donc superposables. Ainsi, l’imagerie fonctionnelle obtenue par TEP qui représente la répartition spatiale de l’activité métabolique ou biochimique dans le corps peut être plus précisément alignée ou corrélée avec l’imagerie anatomique obtenue par tomodensitométrie. On parle alors de fusion d’images, avec une présentation à l’écran des deux types d’images superposées l’une sur l’autre selon différents types de visualisation interactive (mosaïque, transparence etc.) .

Bases et objectifs de la TEP

La TEP est une technique d’imagerie fonctionnelle et métabolique qui permet d’obtenir des images volumiques après reconstruction tomographique. Elle se distingue de la TEMP par la nature des éléments radioactifs utilisés : émetteurs de positons pour la TEP, émetteurs de photon simple pour la TEMP. Ses objectifs portent essentiellement sur des aspects diagnostiques. Dans le cadre de l’oncologie, la TEP permet d’aider à :

• détecter des zones du corps humain anormalement consommatrices de glucose et potentiellement tumorales ;
• suivre l’évolution de la tumeur au cours d’un traitement (réponse totale ou partielle, non réponse), détecter une récidive ;
• quantifier le volume fonctionnel de la tumeur et détecter des envahissements à distance (ganglions, métastases…) ;
• qualifier l’hétérogénéité de la tumeur et la quantifier par des analyse de textures au caractère possiblement prédictif de réponse à des traitements [Tixier et al., 2012].

Un examen TEP se déroule en deux étapes : dans un premier temps, le patient est installé sur un lit. L’infirmier(ère) ou le (la) manipulateur(trice) spécialisé(e)injecte à ce dernier une dose du radiopharmaceutique diluée dans une solution salée. Le patient doit éviter l’activité physique pour que la consommation de glucose par les muscles ne viennent pas trop perturber le signal intéressant. Il reste au repos pendant une heure au moins, le temps de permettre au radio-élément de bien se répartir dans l’organisme et d’être bien métabolisé par les tissus d’intérêt. Ensuite, après avoir tout contrôlé, on installe le patient sur la table d’examen, puis commencent l’acquisition et l’enregistrement. Nous donnons ci-après plus de détails sur les aspects techniques pour l’obtention d’une image TEP. Dans toute la suite, le fluorodéoxyglucose (18F − F DG) sera considéré comme l’élément radio-traceur, puisque c’est celui-ci qui est généralement utilisé dans la TEP pour le diagnostic des cancers.

Principes généraux de la TEP

Production du radiopharmaceutique 

Avant injection de l’élément radiopharmaceutique au patient se situe une étape très importante, la production de l’élément radioactif, dans notre cas le fluor 18 (18F) qui va être utilisé pour former le radiopharmaceutique : le 18Ffluorodéoxyglucose (18F −F DG). Les radio-éléments sont produits sur des sites industriels, à coût élevé par des cyclotrons (production par bombardement d’une cible par des particules chargées) ou à coût faible et en grande quantité par des réacteurs nucléaires (production par bombardement d’une cible par des neutrons). Le fluor 18 est produit au moyen d’un cyclotron (voir figure 1.5). On utilise de l’eau enrichie avec de l’oxygène 18. L’oxygène est un élément voisin du fluor dans la classification périodique.

Les produits radio-pharmaceutiques sont préparés dans une pièce spéciale du service de médecine nucléaire, soumise à la stricte réglementation en matière de radioprotection. Les doses du traceur injecté au patient sont mesurées à l’aide d’une chambre d’ionisation étalonnée et sont confinées dans des seringues munies de caches plombés, afin de limiter au maximum l’irradiation du personnel. Pour que le produit injecté se fixe sur l’organe à étudier, un certain temps est nécessaire. Pour la TEP en général, le patient reste au repos pendant 60 à 90 minutes sans bouger. Après la fixation, la libération de positon, l’annihilation du positon avec un électron, l’émission de deux rayons γ, suivra tout une série de protocoles jusqu’à l’obtention de l’image TEP FDG.

Table des matières

Introduction générale
1 Imagerie TEP FDG, bases en radiobiologie et en radiothérapie
1.1 Introduction
1.2 Obtention des données : images TEP FDG
1.2.1 Caractérisation des cellules tumorales
1.2.2 Métabolisme du glucose par les cellules tumorales
1.2.3 Généralités sur l’imagerie nucléaire
1.2.4 Bases et objectifs de la TEP
1.3 Bases en radiobiologie pour la modélisation
1.3.1 Action des radiations ionisantes à l’échelle moléculaire
1.3.2 Action des radiations à l’échelle cellulaire
1.3.3 Quantification de cellules tumorales survivantes après irradiation
1.3.4 Effets secondaires en imagerie TEP
1.4 Bases en radiothérapie pour la modélisation
1.4.1 Technique de la radiothérapie externe
1.4.2 Effet différentiel
1.4.3 Le phénomène de repopulation en radiothérapie
1.5 De l’hypoxie à la réoxygénation des cellules cancéreuses
1.5.1 L’hypoxie
1.5.2 La réoxygénation des cellules tumorales
1.6 Conclusion
2 État de l’art sur la modélisation mathématique de la croissance tumorale
2.1 Introduction
2.2 Échelles de modélisation des systèmes
2.2.1 Modèles microscopiques ou particulaires
2.2.2 Modèles cinétiques ou mésoscopiques
2.2.3 Modèles macroscopiques
2.2.4 Domaine d’étude et conditions aux bords
2.3 Quelques exemples de modèles empiriques traditionnellement utilisés dans la modélisation mathématique de la croissance tumorale
2.3.1 Modèles à une seule population
2.3.2 Modèles à plusieurs populations en interaction
2.4 Modèles mathématiques de l’évolution d’une tumeur basés sur l’imagerie médicale
2.4.1 Modèle d’évolution temporelle basée sur des données cliniques
2.4.2 Modèles spatio-temporels : application à des données cliniques
2.4.3 Petite revue de la modélisation mathématique de l’angiogenèse
2.5 Conclusion
3 Modélisation stochastique et multiéchelle de la réponse d’une tumeur pendant la radiothérapie
3.1 Introduction
3.2 Méthodologie et conception du modèle
3.2.1 Description et conception du modèle
3.2.2 Interaction entre les échelles
3.2.3 Modèle mésoscopique vs modèle microscopique
3.3 Simulation de l’évolution de la population de cellules tumorales
3.3.1 Traitement des données de simulation
3.3.2 Méthode d’évaluation du modèle
3.3.3 Quelques résultats de simulation
3.3.4 Discussions
3.4 Conclusion
4 Modélisation de l’évolution du volume tumoral au cours du traitement par radiothérapie
4.1 Introduction et objectifs
4.2 Modélisation mathématique de la zone tumorale
4.3 Simulation du modèle
4.3.1 Discrétisation et schémas numériques
4.3.2 Conditions aux bords
4.4 Résultats de simulation
4.5 Discussion
4.6 Conclusion
5 Modèle hybride : couplage des modèles discret et continu
5.1 Introduction et objectif
5.2 Le cancer du rectum
5.3 Méthodologie et résultats
5.3.1 Estimation de la distribution de pO2
5.3.2 Simulation de l’évolution du volume tumoral
5.4 Discussion
5.5 Conclusion
6 Conclusion générale

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