Soutenance mémoire
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Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer
La description clinique, en 1906, de la patiente Auguste par le Docteur Aloïs Alzheimer, s’accompagnait d’une description anatomopathologique mettant en évidence la présence de plaques amyloïdes extracellulaires et d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (NFTs). Suite à ce rapport, de nombreuses hypothèses furent émises afin de connaître la cause exacte de cette maladie. Bien que celle-ci soit toujours imprécise, quelques éléments de réponses ont tout de même émergés au fil des années. La piste de la cascade amyloïde est notamment celle ayant retenu le plus d’intérêt auprès de la communauté scientifique.
Hypothèse de la cascade amyloïde
La protéine transmembranaire « Amyloid Protein Precursor », ou APP, naturellement présente dans le cerveau est habituellement clivée par l’α-sécrétase donnant naissance au peptide soluble α-APP et au fragment résiduel C-83. Cependant, dans le cas de la maladie d’Alzheimer, l’APP est clivée par la β et la γ-sécrétase, conduisant à la formation d’un peptide amyloïde-β de 42 acides aminés (Aβ42). Ce peptide non soluble va s’agréger pour former des oligomères puis des plaques. On distingue ainsi, respectivement, la voie non-amyloïdogénique et la voie amyloïdogénique (Kumar et Singh, 2015). Le lien direct ou indirect entre les deux facteurs n’est pas encore élucidé mais il semblerait que l’accumulation de protéines Aβ42 va promouvoir l’hyperphosphorylation de la protéine Tau (voir Figure 1). Cette protéine microtubulaire va notamment jouer un rôle primordial dans la croissance axonale et le développement neuronal grâce à sa fonction stabilisatrice. En condition pathologique, l’augmentation de l’activité des kinases et la diminution de l’activité protéasique vont entraîner une hyperphosphorylation de cette protéine, conduisant à la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires. Ces derniers empêchent le neurone de fonctionner correctement en bloquant l’échange de substances nécessaires à sa survie. Une dégénérescence neuronale ainsi qu’un dysfonctionnement synaptique vont se mettre en place. Initialement intracellulaires, ces NFTs deviendront des structures extracellulaires à la mort du neurone puis seront éliminées par les astrocytes et les cellules microgliales (voir pour revue (Kumar et Singh, 2015; Kumar et al., 2018)).
La neuroinflammation : rôle protecteur ou délétère dans la maladie d’Alzheimer ?
Bien que le lien ne soit pas encore réellement établi entre l’amyloïdopathie, la tauopathie et la neuroinflammation, il semblerait que l’accumulation de protéines mal conformées et agrégées déclenche une réponse immunitaire innée, caractérisée par une activation microgliale et astrocytaire (Heneka et al., 2015). Les récepteurs présents au niveau de la surface cellulaire de la microglie vont lui permettre de se lier à la protéine Aβ soluble et fibrillaire. Cette liaison conduit à l’activation de ces cellules microgliales, pouvant adopter deux phénotypes différents : M1 ou M2 selon la conformation de la protéine Aβ ciblée (Tang et Le, 2016). À un stade débutant de la maladie, le stade M2 serait majoritairement représenté, permettant la production d’agents anti-inflammatoires ainsi que la mise en place d’un processus de phagocytose et conduisant en la clairance de la protéine Aβ soluble et fibrillaire (voir Figure 3, Tang et Le, 2016). Il semblerait toutefois que, dans la maladie d’Alzheimer, ce mécanisme de phagocytose manque d’efficacité, très certainement médié par une diminution de l’expression des récepteurs nécessaires à la phagocytose de l’Aβ à la suite d’une augmentation des cytokines pro-inflammatoires (Hickman et al., 2008; Mawuenyega et al., 2010). Ces oligomères Aβ, issus de la dissociation de ces fibrilles et plaques amyloïdes, ne seraient pas éliminés et seraient toxiques pour les synapses environnantes. Ces oligomères activeraient principalement la microglie de type M1, conduisant à une production plus importante d’agents pro-inflammatoires.
Présentation Clinique
Comme précédemment énoncé, le profil d’atteinte cognitive permettait jusqu’alors de définir si le profil clinique de l’individu correspondait à une forme typique ou atypique de la maladie d’Alzheimer. Présente dans 6 à 14% des cas, la forme atypique de la maladie d’Alzheimer se caractérise par une relative préservation des fonctions mnésiques, accompagnée toutefois d’une altération cognitive non mnésique (Dubois et al., 2014). Préférentiellement développées avant 65 ans, ces formes atypiques sont souvent plus agressives et présenteraient un profil neurobiologique différent de la forme typique (Lehmann et al., 2013; Ossenkoppele et al., 2016). Une atteinte des fonctions langagières serait alors le reflet d’une aphasie primaire progressive logopénique, alors qu’une atteinte préférentielle des fonctions exécutives et/ou comportementales définirait plutôt le variant frontal de la MA (Dubois et al., 2014). L’atrophie corticale postérieure, quant à elle, est définie par une atteinte des fonctions visuo-spatiales (Crutch et al., 2017). Ce variant sera notamment décrit en détail dans le Chapitre V de ce travail.
La forme typique de la maladie d’Alzheimer est, quant à elle, définie par une atteinte initiale et prédominante des fonctions mnésiques. À moindre échelle, une atteinte des fonctions exécutives, gnosiques, praxiques et langagières peut également être rapportée. Ces atteintes cognitives sont généralement accompagnées d’atteintes psycho-comportementales telles que l’apathie, l’anxiété, l’agitation ou encore la désinhibition (Cerejeira et al., 2012). Au fil du temps, la progression de cette maladie va également impacter l’autonomie du patient dans sa vie quotidienne.
La maladie d’Alzheimer typique est caractérisée dans un premier temps par l’apparition d’une altération des fonctions mnésiques et plus spécifiquement par une atteinte de la mémoire épisodique (souvenirs associés à un contexte spatio-temporel particulier). Contrairement à la mémoire antérograde verbale, la mémoire épisodique est une mémoire à long terme des événements personnellement vécus associés à leur contexte d’occurrence (« quoi ? », « où ? », « comment ? ») (Tulving, 1972). La récupération d’un souvenir épisodique, associé à un état de conscience dit « autonoétique », implique la subjectivité du sujet ayant vécu le souvenir (Pause et al., 2013; Piolino et al., 2009). L’origine de ces difficultés semble provenir d’une altération de l’ensemble des processus inhérents à la mémorisation d’une information, à savoir les étapes d’encodage, de stockage et de récupération. Il a été proposé que cette altération de la mémoire épisodique serait sous-tendue par un déficit de nature hippocampique pouvant être objectivé en pratique clinique à l’aide de l’épreuve du Rappel Libre/Rappel Indicé 16 items (RLRI, (Dubois et al., 2014; Van der Linden et al., 2004)). Peu écologique, cette épreuve possède un avantage non négligeable, à savoir la vérification de l’encodage de l’information, nécessaire pour attester par la suite d’un trouble spécifique du stockage ou de la récupération. À l’aide de cette épreuve, il a notamment pu être mis en évidence une altération des différentes étapes de mémorisation dans la maladie d’Alzheimer (Fernández-Matarrubia et al., 2017; Sarazin et al., 2010). Une altération des processus d’encodage et de stockage sous-tendue par une atteinte des structures hippocampiques a notamment été mise en évidence (Sarazin et al., 2010). Cette épreuve ne prenant toutefois pas en compte l’épisodicité du souvenir (« Où » et « Quand »), il est plus juste de parler d’une évaluation de la mémoire antérograde verbale plutôt que d’une évaluation de la mémoire épisodique. Le processus de récupération, ou encore processus de recollection lorsqu’il est fait référence à la mémoire épisodique, nécessite un rappel contextualisé de l’information, à savoir l’ensemble des éléments associés au contexte d’encodage. Ce processus, à l’image des processus d’encodage et de stockage de l’information, est fortement impacté dans la maladie d’Alzheimer (Hudon et al., 2009; Pitarque et al., 2016; Rauchs et al., 2007) et ce, dès le stade MCI (Hudon et al., 2009; Pitarque et al., 2016; Wolk et al., 2008). Les régions impliquées dans ce processus de recollection, à savoir les structures hippocampiques (Wolk et al., 2011) et à plus large échelle le cortex cingulaire postérieur, le cortex rétrosplénial, le cortex pariétal inférieur, les noyaux antérieurs du thalamus et des corps mamillaires (Johnson et al., 2013; Kim, 2010; Ranganath et Ritchey, 2012; Rauchs et al., 2007) sont fonctionnellement et structurellement altérées dès les premiers stades de la maladie (Jones et al., 2016; Weiler et al., 2017; Zhan et al., 2016).
Afin de compenser ces déficits de recollection, il a été suggéré que ces patients se baseraient davantage sur des processus de familiarité. À l’instar du processus de recollection, le processus de familiarité est défini comme un phénomène automatique et rapide conduisant à une récupération de l’information sans rappel du contexte d’encodage. Le cortex périrhinal, considéré comme la région clé de ce processus, interagirait également avec le pôle temporal ventral, le cortex préfrontal dorsolatéral et le sulcus intrapariétal (Johnson et al., 2013; Kim, 2010; Ranganath et Ritchey, 2012; Rauchs et al., 2007). La préservation de ce processus de familiarité fait tout de même débat, laissant certains auteurs suggérer que ce processus serait altéré dès les stades MCI (Besson et al., 2015; Pitarque et al., 2016; Wolk et al., 2008), alors que d’autres en revanche rapportent une préservation de ce processus au début de la maladie (Hudon et al., 2009; Rauchs et al., 2007; Serra et al., 2010).
Une altération de ces processus mnésiques conduit à un amenuisement graduel de la mémoire autobiographique composée à la fois de souvenirs personnels sémantiques et épisodiques. Les souvenirs les plus sémantisés, à savoir les plus anciens, résistent mieux à l’effet de la maladie. Les souvenirs autobiographiques épisodiques sont quant à eux les premiers à être touchés (El Haj et al., 2017; Piolino, 2006). Une diminution de ce stock autobiographique peut ainsi participer à une rupture du sentiment de continuité du soi établi au cours du temps.
Une atteinte plus globale de la sphère cognitive
Altération des fonctions exécutives
Les fonctions exécutives représentent un ensemble de fonctions cognitives permettant à un individu de s’adapter de manière appropriée aux nouvelles situations présentées. De nombreuses fonctions telles que l’inhibition, l’attention, les processus de mise à jour ou encore la flexibilité sont regroupées derrière ce terme. La maladie d’Alzheimer, dans sa forme typique, n’étant pas caractérisée par une atteinte exécutive initiale et prédominante, il n’en reste pas moins qu’une altération progressive de ces fonctions apparaîtrait dès les premiers stades de la maladie. C’est notamment l’équipe de Grady qui fut l’une des premières, en 1988, à reporter une atteinte de ces fonctions exécutives, et plus particulièrement des processus attentionnels à un stade débutant de la maladie (Grady et al., 1988). Dans une étude incluant 40 participants MCI visant à évaluer les 5 sous-domaines suivants : l’attention divisée, la mémoire de travail, l’inhibition, la fluence verbale et la planification, il a pu être mis en évidence que l’ensemble des participants présentait une altération des performances dans au moins un de ces cinq sous-domaines. Les capacités d’inhibition étaient reportées comme étant les plus impactées. En accord avec ces résultats, une récente méta-analyse suggère également que l’épreuve permettant de discriminer au mieux les participants MA des participants contrôles serait l’épreuve du Stroop1 (Guarino et al., 2019).
Le lobe frontal, et plus particulièrement le cortex préfrontal, a longtemps était considéré comme la région clé sous-tendant les processus exécutifs (Alvarez et Emory, 2006). Il a depuis été reporté une implication non négligeable des aires postérieures associatives et du cortex cingulaire antérieur dans le maintien de ces fonctions (Bettcher et al., 2016; Van der Linden et al., 2002; McCormick et al., 2006; Vasconcelos et al., 2014). Afin d’étayer ces résultats, de nombreux auteurs ont d’ores et déjà réussi à mettre en évidence, dès le stade MCI, des modifications de la connectivité fonctionnelle entre ces régions impliquées dans les processus exécutifs (Weiler et al., 2014; Zhu et al., 2016).
Altérations des fonctions visuelles et gestuelles
Contrairement à l’atrophie corticale postérieure, c’est à un stade plus avancé de la maladie que les patients présentant une MA typique développeront une atteinte des gnosies visuelles et des praxies (Galton et al., 2000). Ces déficits sous-tendus par une atteinte des régions occipito-temporales et occipito-pariétales sont ainsi le reflet d’un profil de dégénérescence neurofibrillaire touchant peu à peu les régions néocorticales postérieures (Johnson et al., 2016).
Imagerie cérébrale de la maladie d’Alzheimer
La compréhension des mécanismes moléculaires est indispensable pour tenter d’appréhender ce phénomène de maladie d’Alzheimer. Celle-ci peut maintenant se faire à l’aide d’une technique d’imagerie telle que la Tomographie par Émission de Position (TEP) permettant l’étude des modifications neurobiologiques. Couplée aux biomarqueurs d’intérêt la TEP permet d’obtenir une indication spatiale sur ces modifications. L’utilisation de l’imagerie multimodale, quant à elle, permet de proposer des hypothèses quant au décours temporel de la mise en place de ces événements caractérisant cette maladie d’Alzheimer.
Neurodégénérescence – IRM structurelle et TEP-FDG
Deux biomarqueurs utilisés en imagerie permettraient de mettre en évidence la présence de neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer d’après la classification NIA-AA de 2018 (Jack et al., 2018). L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) structurelle permet d’observer le profil d’atrophie, alors que la TEP, couplée au radiotraceur de fluorodésoxyglucose (TEP-FDG), permet d’observer le métabolisme glucidique, reflet de l’intégrité des fonctions synaptiques.
IRM structurelle
À travers l’utilisation de diverses méthodologies, l’IRM structurelle est la technique permettant d’expliquer au mieux le profil cognitif retrouvé chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer. Le profil d’atrophie, considéré comme la « signature typique » de la maladie d’Alzheimer, a notamment été caractérisé par une atteinte prédominante du cortex temporal et pariétal incluant le lobe temporal médian ainsi que le lobe pariétal médian (Dickerson et al., 2009; V. Singh et al., 2006). Un gradient temporel a également été reporté dans la mise en place de ce profil d’atrophie, à l’aide des études longitudinales débutant dès le stade MCI jusqu’à la conversion en maladie d’Alzheimer. L’étude longitudinale de Whitwell et al., avait notamment pu mettre en évidence la mise en place d’un profil d’atrophie devenant de plus en plus étendu lors du suivi de 33 participants aMCI (Whitwell et al., 2007). Une atteinte structurelle touchant principalement les régions temporales médianes incluant les amygdales, les hippocampes antérieurs et le cortex entorhinal, ainsi que le gyrus fusiforme, avait été retrouvée 3 ans avant le diagnostic de MA. Deux ans plus tard, soit un an avant le diagnostic, une altération du gyrus temporal moyen, des régions postérieures temporales ainsi que du cortex pariétal était reportée par les auteurs. Enfin, lors du diagnostic, une altération prédominante des régions temporales médianes et des aires temporo-pariétales était constatée, associant également une atrophie au sein du lobe frontal (Whitwell et al., 2007). Le rapprochement entre le profil observé et l’évolution du profil de la mise en place de la tauopathie avait également été suggéré par les auteurs. Ce gradient d’atrophie, initié dans les régions temporales médianes jusqu’aux régions latérales touchant par la suite les structures frontales et pariétales, a depuis largement été retrouvé dans la MA typique (Mutlu et al., 2018; Phillips et al., 2019; Yao et al., 2011).
Il semblerait toutefois que ce profil d’atrophie ne soit pas toujours vrai, suggérant une hétérogénéité neuro-pathologique et structurelle indépendante du profil clinique. De nombreuses études ont pu mettre en évidence ces dernières années des profils d’atrophie différents au sein d’un même groupe de patients diagnostiqués avec une maladie d’Alzheimer (biomarqueurs amyloïdes et tau positifs). Selon le type de classification utilisé, à savoir supervisée (utilisation d’échelles visuelles d’atrophie) ou non, différents sous-types de MA peuvent être caractérisés sur la base de la neuroimagerie. Les principaux sous-types sont : un profil d’atrophie typique de la MA, un profil d’atrophie prédominant au sein des structures limbiques et temporales médianes « Limbic predominant » et un profil touchant les régions pariétales et frontales, et épargnant les structures hippocampiques « Hippocampal sparing » (voir Figure 6). En 2018, l’équipe de Poulakis, utilisa une méthode non supervisée faisant référence à une analyse de clustering pour distinguer ces différents profils d’atrophie. En accord avec les critères de NINCDS/ADRDA, 299 patients présentant une MA associée à des troubles mnésiques avaient été inclus dans cette étude. Deux profils dit « typiques » représentant 72.2% des participants et 3 profils dit « atypiques » représentant 28.8% des participants furent caractérisés. Les profils dit typiques comprenaient une atrophie diffuse avec deux stades de sévérité. Les profils atypiques comprenaient quant à eux le profil « limbic-predominant » (4%), le profil « hippocampal-sparing » (5.7%) ainsi qu’un nouveau profil caractérisé par une atrophie minimale située au sein du cortex entorhinal gauche (18.1%). A l’aide de cette classification, les auteurs mirent en évidence que les participants issus des 2 profils typiques MA et du profil « hippocampal-sparing » présentaient une progression de la maladie plus sévère que les autres profils, avec une altération des performances mnésiques, exécutives et visuo-spatiales plus marquées à 1 an. Des résultats similaires avaient précédemment été retrouvés, attestant d’une progression plus rapide de la maladie lorsque les structures corticales étaient impliquées. Ce sont également les participants présentant un profil d’atrophie corticale (ou « hippocampal-sparing ») qui reportaient les performances exécutives les plus altérées (Byun et al., 2015; Dong et al., 2017).
Amyloïdopathie et tauopathie
Alors que la présence d’amyloïdopathie place le profil neurobiologique d’un individu dans le continuum Alzheimer, c’est la présence conjointe d’amyloïdopathie et de tauopathie qui va permettre d’émettre le diagnostic de maladie d’Alzheimer selon la classification de Jack et al. (2018). Certains auteurs émettent l’hypothèse que l’amyloïdopathie et la tauopathie se développeraient indépendamment mais que la présence d’amyloïde viendrait accélérer la tauopathie préexistante (Jack et al., 2013). Bien que le débat reste toujours ouvert sur cette question, l’apport de la neuroimagerie, et tout particulièrement la synthèse de nouveaux radiotraceurs couplés à la TEP, a notamment permis d’apporter quelques éléments de réponse.
TEP-Tau
Il est souvent suggéré, que ce soit dans les formes typiques ou atypiques de la maladie d’Alzheimer (atrophie corticale postérieure, aphasie primaire progressive…) que le profil de dépôt de la protéine Tau (NFTs) est étroitement lié au profil de neurodégénérescence. Dans un contexte de maladie d’Alzheimer, la présence de protéines tau a principalement été retrouvée au sein des régions temporales et pariétales incluant la jonction temporo-pariétales, et au sein du cortex cingulaire postérieur (Bischof et al., 2016; Day et al., 2017; Dronse et al., 2017; Ossenkoppele et al., 2016). En accord avec les descriptions anatomopathologiques réalisées post-mortem, le profil de dépôt de la protéine suivrait in vivo les stades décrits par Braak et Braak, à savoir une atteinte prioritaire du cortex entorhinal au stade MCI progressant jusqu’à l’ensemble du néocortex à des stades plus tardifs de la MA (voir Figure 7) (Cho et al., 2016; Johnson et al., 2016).
Certains auteurs ont rapporté que la protéine tau serait également présente chez des participants sains âgés, suggérant ainsi un processus physiologique évoluant avec l’âge (Johnson et al., 2016). Ce serait cependant un facteur additionnel tel que la présence de protéines amyloïdes qui permettrait la propagation de cette tauopathie vers d’autres régions cérébrales (Jack et al., 2013; Jack et al., 2018; Pontecorvo et al., 2017).
Maladie d’Alzheimer et modifications de la connectivité fonctionnelle
L’activité cérébrale reposant sur l’échange d’informations entre neurones, un apport conséquent de glucose et d’oxygène permettant ces échanges vont être le reflet d’une augmentation de l’activité neuronale. Le signal BOLD (blood oxygen level-dependent), défini par les propriétés magnétiques de l’hémoglobine désoxygénée, va permettre de rendre compte de cette activité neuronale. L’arrivée massive d’oxyhémoglobine lors de l’activation cérébrale va entraîner une baisse du rapport désoxyhémoglobine/oxyhémoglobine conduisant à une augmentation du signal BOLD. C’est sur cette fluctuation de contraste du signal BOLD, reflet indirect de l’activité neuronale, qu’est basée l’IRM fonctionnelle (IRMf). Au repos, ce sont les fluctuations spontanées à basses fréquences du signal BOLD (<0.1Hz) qui vont être considérées. L’analyse de réseaux fonctionnels au repos a notamment permis de mettre en évidence des régions cérébrales distantes mais fonctionnellement connectées présentant des fluctuations spontanées du signal BOLD corrélées entre elles. Différents réseaux au repos ont ainsi pu être décrits tels le réseau par défaut (DMN), le réseau exécutif, le réseau du langage, le réseau de la salience ou le réseau visuo-spatial. Une diminution de la connectivité entre le réseau exécutif et le réseau de la salience (Dai et al., 2015), ou au sein même du réseau du langage (Weiler et al., 2014), a notamment pu être reportée chez des patients à un stade MCI à MA, en lien avec une diminution des performances cognitives. En 2004, une étude clé menée par Greicius et al. a pu mettre en évidence qu’une altération du réseau par défaut pouvait être un biomarqueur spécifique de la maladie d’Alzheimer. Composé de trois sous-systèmes principaux, le réseau par défaut correspond à un ensemble de régions fortement connectées entre elles lorsque l’individu est désengagé de toute tâche cognitive dirigée vers un but (Andrews-Hanna et al., 2014). Il est ainsi composé du cortex cingulaire postérieur et du cortex préfrontal antéro-médian définissant le cœur de ce réseau, interagissant avec les deux sous-systèmes suivants : le système temporal médian et le système dorso-médian. Ce réseau par défaut, impliqué dans les processus d’introspection, de la projection vers le futur et la mise en place de scènes mentales, présente de fortes similitudes avec le réseau de la mémoire autobiographique, laissant suggérer une implication importante de ce réseau dans les processus mnésiques (Andrews-Hanna et al., 2014; Whitfield-Gabrieli et al., 2011). Depuis sa description, ce DMN a largement été étudié, mettant en évidence une diminution de la connectivité en son sein en lien avec les performances mnésiques (Dai et al., 2015; Weiler et al., 2014, 2017). C’est notamment la diminution de connectivité entre le cortex cingulaire postérieur et le cortex préfrontal médian, correspondant aux nœuds centraux de ce réseau, qui a été pointée du doigt (Dai et al., 2015; Weiler et al., 2014). Il a ainsi été proposé que ces régions les plus actives métaboliquement et fonctionnellement de par leur connectivité avec de nombreuses autres régions, seraient les plus vulnérables à la pathologie Alzheimer (Buckner et al., 2009). C’est notamment la similitude topographique entre ces principaux nœuds et le dépôt amyloïde qui a permis d’étayer cette hypothèse (Buckner et al., 2005). Une modification de la connectivité au sein du DMN associée à une diminution de la protéine Aβ1-42 dans le LCR vient également renforcer cette hypothèse d’une étroite interaction entre ces deux entités (Weiler et al., 2017).
Jones et al., ont émis en 2016 puis en 2017 l’hypothèse d’une « Cascade Network Failure » consistant en une défaillance fonctionnelle pouvant expliquer ces modifications physiopathologiques (Jones et al., 2017, 2016). Comme décrit précédemment, une accumulation de la protéine tau au sein du lobe temporal médian se mettrait en place au cours du vieillissement normal. De façon indépendante, le cortex cingulaire postérieur (PCC), métaboliquement et fonctionnellement très actif, deviendrait de plus en plus vulnérable au cours du vieillissement. La présence de l’apolipoprotéine E majorerait également cette vulnérabilité, entraînant ainsi une diminution de l’activité du PCC. Suite à cette diminution, une augmentation de la connectivité entre le PCC et les régions temporales mais également les régions frontales aurait été observée. Phénomène compensatoire ou non, il semblerait que cette augmentation de la connectivité entre ces régions conduirait à une exacerbation de la pathologie. Il a en effet été montré qu’une augmentation importante de l’activité synaptique favoriserait la mise en place d’un mauvais clivage de la protéine APP, conduisant ainsi à la formation d’Aβ (Cirrito et al., 2005). Schultz et al., ont également noté une augmentation de la connectivité au sein du DMN et du réseau de la salience, associée à la présence de protéines amyloïdes chez des participants sains sans troubles cognitifs et en absence de protéines tau dans le cortex temporal inférieur (Schultz et al., 2017). Ce résultat appuierait ainsi l’hypothèse selon laquelle cette hyperconnectivité pourrait conduire à une sécrétion et une agrégation majorée de la protéine amyloïde. Ces auteurs ont également pu montrer que cette hyperconnectivité était suivie d’une hypoconnectivité, cette fois-ci associée à une augmentation de la protéine tau dans le cortex temporal inférieur (Schultz et al., 2017). Le modèle de Jack et al., revu en 2017, apportait cet effet médiateur de l’accumulation de la protéine amyloïde entre les modifications fonctionnelles et une expansion de la tauopathie en dehors des structures temporales médianes. Une récente étude longitudinale, incluant 256 participants âgés sans troubles cognitifs, a également pu confirmer cette hypothèse (Jacobs et al., 2018). Un volume hippocampique diminué à l’inclusion était associé à une augmentation de la diffusivité moyenne au sein du faisceau reliant le cingulaire à l’hippocampe (i.e. hippocampal cingulum bundle, HCB). Cette diffusivité prédirait l’accumulation de la protéine tau au sein du cortex cingulaire postérieur chez les participants amyloïde positif mais pas chez les participants amyloïde négatif. Cette augmentation de diffusivité au sein du HCB prédirait également un déclin des fonctions mnésiques chez les participants amyloïde positif présentant une forte rétention de protéines tau au sein du cortex cingulaire postérieur.
Ainsi, la sécrétion et l’agrégation d’Aβ seraient associées avec une augmentation de la connectivité synaptique conduisant à une distribution précoce et généralisée des plaques Aβ au sein des régions les plus actives du cortex (i.e. les nœuds fonctionnels) (Mutlu et al., 2018; Ossenkoppele et al., 2019). La propagation de la tauopathie se ferait en revanche à partir d’épicentres sensibles, via des transmissions neuronales directes conduisant à l’échange de protéines mal conformées (Hoenig et al., 2018; Ossenkoppele et al., 2019). Le mécanisme par lequel l’amyloïdopathie exacerberait la tauopathie reste cependant méconnu.
Jusqu’en 2017, les thérapies anti-amyloïdes sont les plus investiguées, notamment par l’utilisation de l’immunothérapie (Cummings et Fox, 2017). Cependant, ces essais ne produisent pas de résultats concluants, conduisant même à l’arrêt de certaines études telles que celle de l’Aducanumab stoppée en phase 3 pour « futilité », bien que les essais de phase 1 et 2 aient donné des résultats prometteurs (Sevigny et al., 2016). À ce jour, de plus en plus de pistes thérapeutiques non anti-amyloïdes voient le jour, portant notamment sur les immunothérapies anti-tau (Cummings et al., 2018). Mais encore une fois, les résultats préliminaires de ces approches restent négatifs. L’échec de ces essais thérapeutiques laissent à penser que les processus ciblés ne sont peut-être pas les plus adaptés pour lutter contre la mise en place et l’exacerbation de cette maladie d’Alzheimer.
La mise en place d’un processus inflammatoire en étroite interaction avec les protéines amyloïdes et tau a donc permis une augmentation croissante des investigations dans cette direction, conduisant même certains auteurs à émettre l’hypothèse que la neuroinflammation serait la clé manquante entre l’amyloïdopathie et la tauopathie (Dani et al., 2018; Parbo et al., 2018).
CONCEPTIONS THEORIQUES DE LA CONSCIENCE DE SOI
Concepts du soi
De nombreux champs d’études tels que la sociologie, la psychologie ou encore l’anthropologie se sont intéressés au concept du soi. Depuis plusieurs décennies les neurosciences tentent elles aussi d’en comprendre ses fondements. Il n’existe cependant pas à ce jour de définition qui fasse consensus sur « Qu’est-ce que le soi ? ». Selon certains auteurs, il serait tout de même important de garder à l’esprit qu’il n’existe pas un soi unique mais qu’il s’agirait plutôt d’un ensemble de processus agissant à différents niveaux de complexité (Mograbi et al., 2009). Damasio distingue ainsi 3 types de soi, impliquant un niveau de complexité croissant (Damasio, 1999). Le « proto-soi » est défini comme une représentation non consciente de l’organisme correspondant à l’ensemble des modifications homéostatiques internes. Le « soi-central » réfère à un niveau minimal de conscience, limité dans le temps et dans l’espace, alors que le « soi-autobiographique », représentant le niveau le plus complexe, fait référence à un acte de conscience dirigé vers soi. Cette idée soutient ici, qu’en dépit du fait d’être conscient et de percevoir que quelque chose nous arrive, nous sommes capables de réfléchir sur cette perception et sur nos propres capacités, attitudes et comportements. Dans cette lignée, Clare et al. (2011), ont également défini 4 types de soi permettant de mettre en avant un processus de méta-représentation dans le niveau de soi le plus élevé.
Ne pouvant être dissocié de la mémoire autobiographique selon certains auteurs (Conway, 2005, 2009), le soi serait considéré comme un ensemble de représentations spécifiques à un individu, regroupant ses pensées, ses expériences vécues, ses buts (Piolino, 2008). La maintenance du soi au cours du temps permettrait ainsi de conserver un sentiment d’identité stable. Dans ses niveaux les plus complexes, le soi permettrait également de réfléchir et de prendre conscience de notre environnement, de nos capacités, et de pouvoir nous adapter au monde qui nous entoure. Cela nécessite la mise en place de processus métacognitifs.
Rôle de la métacognition
La métacognition, définie comme « la cognition sur la cognition », renvoie à l’ensemble des connaissances cognitives que nous avons vis-à-vis de nous-même. Pionnier dans son domaine, Flavell définissait, en 1976, la métacognition comme étant « La connaissance qu´on a de ses propres processus cognitifs, de leurs produits et de tout ce qui touche, par exemple, les propriétés pertinentes pour l´apprentissage d´informations et de données […] La métacognition se rapporte entre autres choses, à l´évaluation active, à la régulation et l´organisation de ces processus en fonction des objets cognitifs ou des données sur lesquelles ils portent, habituellement pour servir un but ou un objectif concret. »
Selon cet auteur, la métacognition serait l’union, d’une part des connaissances métacognitives représentées par l’ensemble des connaissances que l’individu a de ses propres processus cognitifs et, d’autre part, des expériences métacognitives représentant le contrôle actif, la régulation et l’orchestration de ces processus en vue de la réalisation d’une tâche (Flavell, 1979; Le Berre et al., 2009). Le concept de métacognition est un concept large englobant les processus faisant référence au domaine de la compréhension « métacompréhension », de l’attention « méta-attention » ou encore de la mémoire « métamémoire ».
Nelson et Narens reprennent en 1990 ces deux fondements de connaissances et expériences métacognitives afin de les appliquer au concept de métamémoire (voir Figure 11). Tout comme Flavell, ils définissent un niveau métacognitif (ou meta-level) faisant référence aux connaissances générales d’une fonction cognitive (ex. la mémoire), non dépendante de la tâche en cours de réalisation. Les expériences métacognitives seraient apparentées dans ce modèle à la notion de surveillance (monitoring). Cette étape permettrait d’enrichir et de réactualiser le stock de connaissances métamnésiques. La phase de régulation (control) permettrait quant à elle de guider les processus cognitifs mis en jeu et de s’adapter aux contraintes environnementales.
Substrats neuronaux du soi : mémoire et métacognition
Selon Northoff et al. (2004, 2006), les structures corticales médianes seraient le composant fondamental dans la constitution du soi et permettraient ainsi une représentation, une surveillance, une évaluation et une intégration des stimuli autoréférentiels. Basée sur 27 études en TEP et en IRMf impliquant une tâche de stimuli auto référencés, la méta-analyse de Northoff et al. (2006) permet de diviser ces structures corticales médianes (CMS) en 3 parties : ventrale, dorsale et postérieure (voir Figure 13).
Le MOPFC, PACC et le VMPFC représentent la partie ventrale des CMS, le SACC et le DMPF la partie dorsale et le PCC, le RSC et le MPFC la partie postérieure.
Abréviations : CMS = structures corticales médianes ; MOPFC = cortex préfrontal orbitomédian ; VMPFC = cortex préfrontal ventromédian ; DMPFC = cortex préfrontal dorsomédian ; PACC = cortex cingulaire antérieure pré – et subgénual ; SACC = cortex cingulaire antérieur supragénual ; PCC = cortex cingulaire postérieur ; RSC = cortex rétrosplénial ; MPC = cortex pariétal médian Le cortex préfrontal ventromédian, le cortex préfrontal orbitomédian et le cortex cingulaire antérieur prégénual sont apparentés à la partie ventrale des CMS et sont fortement impliqués dans la représentation de stimuli auto référencés (Kjaer et al., 2002). Le cortex préfrontal dorsomédian et le cortex cingulaire antérieur supragénual représentent quant à eux la partie dorsale et sont nécessaires à l’évaluation et à la comparaison de ces stimuli auto référencés avec les informations que l’individu à de lui-même : est-ce que oui ou non ce stimuli me représente (Carter et al., 1998 ; Zysset et al., 2002). Enfin les CMS dorsales, représentées par le cortex cingulaire postérieur, le cortex rétrosplénial et le cortex pariétal médian, participent à l’intégration des informations. Elles sont souvent apparentées, et plus particulièrement le cortex cingulaire postérieur, à la récupération de souvenirs autobiographiques et à l’intégration de nouvelles informations (Johnson et al., 2002). L’activation de ces CMS aurait également un rôle prépondérant lors de tâches autobiographiques, attestant à nouveau d’une étroite interaction entre la mémoire et le soi. Associées aux régions pariétales et temporales latérales et médianes, ces CMS seraient impliquées à la fois dans le rappel d’évènements épisodiques, d’évènements autobiographiques et de processus mentaux tels que la théorie de l’esprit (voir Figure 14).
Il semblerait que le d’un rappel d’un événement autobiographique nécessite à la fois (i) la récupération d’un souvenir épisodique spécifique associé à son contexte d’encodage mettant en place un processus d’imagerie mentale ; (ii) une mise en relation de cet élément avec des connaissances autobiographiques sémantiques issues du self tel que décrit précédemment dans le modèle de Conway ; (3) une réflexion métacognitive permettant de réfléchir sur l’événement que l’individu est en train de revivre (Andrews-Hanna et al., 2014).
Il est intéressant de noter que le profil d’activation mis en évidence lors de ces tâches de récupération de souvenirs épisodiques, autobiographiques ou de mentalisation, est similaire au profil de connectivité d’une personne au repos, désengagée de toute tâche cognitive dirigée vers un but (Andrews-Hanna et al., 2014; Whitfield-Gabrieli et al., 2011). Selon Andrews-Hanna et ses collaborateurs (2014), trois sous-systèmes se distingueraient et permettraient de caractériser ce réseau par défaut : le réseau « central », le système temporal médian et le système préfrontal ventromédian (voir Figure 15).
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Table des matières
I INTRODUCTION
II CADRE THEORIQUE
II.1 MALADIE D’ALZHEIMER
II.1.1 Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer
II.1.2 Critères de diagnostic
II.1.3 Présentation Clinique
II.1.4 Imagerie cérébrale de la maladie d’Alzheimer
II.2 CONCEPTIONS THEORIQUES DE LA CONSCIENCE DE SOI
II.2.1 Concepts du soi
II.2.2 Rôle de la métacognition
II.2.3 La mémoire et le soi : un sentiment de continuité dans le temps
II.2.4 Substrats neuronaux du soi : mémoire et métacognition
II.3 PHENOMENE D’ANOSOGNOSIE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER
II.3.1 Concepts théoriques de l’anosognosie
II.3.2 Méthodes d’évaluation
II.3.3 Notions épidémiologiques
II.3.4 Corrélats cliniques de l’anosognosie
II.3.5 Corrélats anatomo-fonctionnels de l’anosognosie
III PROBLEMATIQUE
IV PARTIE EXPERIMENTALE – CHAPITRE 1
IV.1 NORMALISATION DE L’ECHELLE DE DIFFICULTES COGNITIVES (CDS) – TRAVAIL PRELIMINAIRE
IV.1.1 Description du questionnaire
IV.1.2 Déroulement de la normalisation
IV.1.3 Résultats de la normalisation
IV.2 ÉTUDE 1 : IMAGERIE STRUCTURELLE ET METABOLIQUE DES SUBSTRATS NEURONAUX DE L’ANOSOGNOSIE
IV.2.1 Contexte scientifique de l’étude
IV.2.2 Résumé de l’étude
IV.2.3 Présentation de l’étude
IV.3 ÉTUDE 2 : IMAGERIE STRUCTURELLE ET FONCTIONNELLE DES SUBSTRATS NEURONAUX DE L’ANOSOGNOSIE
IV.3.1 Introduction
IV.3.2 Méthodes
IV.3.3 Résultats
IV.3.4 Discussion
IV.3.5 Conclusion
IV.4 ÉTUDE 3 : LE PHÉNOMENE D’ANOSOGNOSIE EST-IL PRESENT DÈS LES STADES PRODROMAUX DE LA MALADIE ?
IV.4.1 Introduction
IV.4.2 Méthodes
IV.4.3 Résultats
IV.4.4 Discussion
IV.4.5 Conclusion
IV.5 CHAPITRE 1 – DISCUSSION GENERALE
IV.5.1 Résultats principaux
IV.5.2 Synthèse intégrative des résultats
IV.5.3 Limites et perspectives
V PARTIE EXPERIMENTALE – CHAPITRE 2
V.1 ÉTUDE 4 : LA MECONNAISSANCES DES TROUBLES DANS L’ATROPHIE CORTICALE POSTERIEURE
V.1.1 Atrophie Corticale Postérieure : état de l’art
V.1.2 Contexte scientifique de l’étude
V.1.3 Résumé de l’étude
V.1.4 Présentation de l’étude
V.2 CHAPITRE 2 – DISCUSSION GENERALE
VI CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
VII REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VIII ANNEXES
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